黃 琳 李 彬 胡作為

武漢市第一醫(yī)院腫瘤科，武漢 430022

手足綜合征(hand-foot syndrome，HFS)又稱掌跖感覺喪失性紅斑，是使用5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物和阿霉素化療時(shí)所發(fā)生的一種不良反應(yīng)。其臨床表現(xiàn)主要為指(趾)熱、痛、紅斑性腫脹，嚴(yán)重者發(fā)展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活。目前對(duì)于HFS尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)防治措施。筆者所在科室利用中藥煎液熏洗防治希羅達(dá)相關(guān)性手足綜合征取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

50例患者均為診斷明確的惡性腫瘤患者，隨機(jī)分為兩組。治療組26例，其中男14例，女12例；中位年齡59歲；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌11例，轉(zhuǎn)移性乳腺癌9例，轉(zhuǎn)移性胃癌2例，胰腺癌1例，結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療3例。對(duì)照組24例，其中男11例，女13例；中位年齡61歲；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌12例，轉(zhuǎn)移性乳腺癌6例，轉(zhuǎn)移性胃癌3例，轉(zhuǎn)移性肝癌1例，結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療2例。兩組患者在性別、年齡、腫瘤類型、病情程度方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

50例患者選擇以希羅達(dá)為主的化療方案。希羅達(dá)單藥化療時(shí)用量為1 250 mg/m2，每日2次，d1～14，口服，21 d為1周期。聯(lián)合化療時(shí)用量為1 000 mg/m2，每日2次，d1～14，口服，21 d為1個(gè)周期。聯(lián)合化療方案：結(jié)直腸癌、胃癌聯(lián)合奧沙利鉑或伊利替康，乳腺癌聯(lián)合紫杉醇或吉西他濱。對(duì)照組常規(guī)化療，治療組在化療開始時(shí)給予加味黃芪桂枝湯。藥用：黃芪20 g，桂枝15 g，當(dāng)歸15 g，海風(fēng)藤15 g，紅花5 g，赤芍 10 g，白芍 10 g。煎液熏、泡洗雙手雙足，每日1次，每次30 min。中藥熏洗直到停用希羅達(dá)后7 d?；熐皺z查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等基本正常，KPS評(píng)分≥70分。

HFS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]：Ⅰ級(jí)表現(xiàn)為手足色素沉著，感覺異常、發(fā)紅，無疼痛感，不影響日常生活；Ⅱ級(jí)表現(xiàn)為手足皮膚腫脹、紅斑，伴疼痛，影響日常生活；Ⅲ級(jí)表現(xiàn)為手足皮膚脫屑、水皰、潰瘍伴疼痛，無法進(jìn)行日常生活。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件，兩組率的比較用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

50例患者均接受2～8個(gè)周期的希羅達(dá)化療。HFS出現(xiàn)的中位時(shí)間是第2周期。治療組HFS的發(fā)生率為11.5%，26例患者中，3例發(fā)生Ⅰ級(jí)HFS；其余23例中，21例只有輕微手掌發(fā)紅的現(xiàn)象，余無明顯不適，2例無任何手足變化。所有患者均足量的完成了希羅達(dá)的預(yù)期治療，沒有因出現(xiàn)嚴(yán)重HFS而減量或停藥的現(xiàn)象。對(duì)照組HFS的發(fā)生率為45.8%，其中Ⅲ級(jí)3例，主要表現(xiàn)為濕性脫屑、水泡、血泡、疼痛嚴(yán)重，其余為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。本組研究中HFS的發(fā)生與年齡、腫瘤類型、是否聯(lián)合化療、聯(lián)合化療方案無關(guān)。見表1。

表1 兩組化療后發(fā)生HFS情況比較(例，%)

3 討論

希羅達(dá)是一種新型口服型氟嘧啶氨基甲酸酯鹽，是5-Fu前體藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高度選擇性，在胃腸道以原藥形式快速吸收，在肝臟和腫瘤組織內(nèi)被代謝為有抗腫瘤活性的5-Fu。持續(xù)高濃度的5-Fu選擇性作用于高表達(dá)胸腺嘧啶磷酸化酶的腫瘤部位，避免了誤傷正常組織，保護(hù)了其他正常器官功能，可提高腫瘤治療的有效率，延長(zhǎng)中位生存期，同時(shí)明顯降低Ⅲ、Ⅳ度的血液學(xué)毒性，卻提高了黏膜損傷和HFS的發(fā)生率[2-3]，國(guó)外報(bào)道[4]其總發(fā)生率為44%～56%，國(guó)內(nèi)報(bào)道[5]為43%，為其劑量限制性毒性之一。它雖不會(huì)危及生命，但導(dǎo)致的疼痛和虛弱狀況等使患者被迫減量或停藥，影響療效。HFS多具有自限性，但再次給藥后會(huì)再次出現(xiàn)，因此預(yù)防、減輕HFS的發(fā)生及程度對(duì)于希羅達(dá)化療的完成尤為重要。

關(guān)于HFS發(fā)病的確切機(jī)制尚不明確，其可能機(jī)制有：①與環(huán)加氧酶(COX-2)過度表達(dá)有關(guān)；②與TP酶高表達(dá)或者DPD酶低表達(dá)或活性降低有關(guān)；③與希羅達(dá)的代謝產(chǎn)物有關(guān)；④與手和足部的血運(yùn)豐富及局部壓力、溫度較高有關(guān)[6]。由于對(duì)HFS的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，國(guó)內(nèi)外醫(yī)師均無標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防和治療手段。主要治療措施有：①減小藥物劑量或停藥；②COX-2抑制劑；③口服大劑量維生素B6；④保持皮膚濕潤(rùn)、避免摩擦，應(yīng)用二甲基亞礬、激素類外用藥物。但尚缺乏隨機(jī)、多中心、前瞻性的研究對(duì)此進(jìn)行支持。而且王濤等[7]研究發(fā)現(xiàn)，使用維生素B6并不能防治服用希羅達(dá)引起HFS的發(fā)生。

國(guó)內(nèi)曾有學(xué)者用口服中藥防治HFS，并取得了明顯的效果[8-11]?？紤]到化療時(shí)患者可能會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲下降、大便溏瀉、疲乏無力等不良反應(yīng)，加之中藥特殊的氣味，可能會(huì)加重患者的惡心、嘔吐等癥狀，故本研究采用中藥熏洗的方法。本研究初步顯示，HFS發(fā)生率為11.5%，明顯低于國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道。說明中藥熏洗可以提高患者對(duì)希羅達(dá)的耐受性，預(yù)防HFS的發(fā)生，改善生活質(zhì)量，保證化療的效果。

中醫(yī)藥在腫瘤的綜合治療中占有重要的位置，尤其在減輕放化療毒副作用，改善生活質(zhì)量等方面應(yīng)用廣泛。HFS主要表現(xiàn)為手足麻木、感覺遲鈍、色素沉著、皮膚紅腫或紅斑，嚴(yán)重者可有水泡、脫屑、脫皮或嚴(yán)重的疼痛?！端貑枴ぬ庩柮髡摗罚骸八闹苑A氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟也。”根據(jù)其臨床表現(xiàn)，辨證當(dāng)屬氣血虧虛，營(yíng)衛(wèi)失和，血行澀滯，筋脈失養(yǎng)所致?；熀笃⑽笓p傷，氣血生化乏源，陰血不足，脈道空虛，血不養(yǎng)榮則肌膚麻木、感覺遲鈍；腎中陽氣虛，機(jī)體失于溫煦，氣血推動(dòng)無力，瘀血內(nèi)停，毒瘀互結(jié)，衛(wèi)外不固，營(yíng)陰外泄則見腫脹、紅斑、水泡甚至血泡?；谝陨喜C(jī)，筆者應(yīng)用黃芪桂枝五物湯加味進(jìn)行防治。黃芪補(bǔ)氣升陽，善走肌表，鼓舞衛(wèi)氣以暢血行；桂枝溫經(jīng)通陽，振奮氣血，透達(dá)營(yíng)衛(wèi)，活血通經(jīng)；海風(fēng)藤祛風(fēng)通絡(luò)；白芍養(yǎng)血和營(yíng)，行血宣痹；赤芍、當(dāng)歸、紅花活血化瘀、通絡(luò)養(yǎng)血。諸藥相配益氣溫陽，調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，通脈利痹。

本組研究顯示，通過中藥熏洗使HFS的發(fā)生率降低，患者對(duì)希羅達(dá)的耐受性增加，臨床應(yīng)用更安全，但尚處于小樣本、非隨機(jī)、單中心的研究階段，因此值得進(jìn)一步探討和推廣。

[1] BLUM JL，JONES SE，BUZDAR AU，et al.Multicenter phaseⅡstudy of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，1999，17(2)：485-493.

[2] No authors listed.Efficacy of in travenous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced coleorectal cancer.Meta analysis group in cancer[J].J Clin Oncol，1998，16(1)：301-308.

[3] No authors listed.Toxicity of fluorouracil in patients with advanced coleorectal cancer：effect of administration schedule and prognostic factors.Meta analysis group in cancer[J].J Clin Oncol，1998，16(11)：3537-3541.

[4] ABUSHULLAIH S，SAAD ED，MUNSWLL M，et al.Incidence and severity of hand-foot syndrome in colorectal cancer patients treated with capecitabine：a single-institution experience [J].Cancer Invest，2002，20(1)：3-10.

[5] 劉冬耕，管忠震，宋三泰，等.希羅達(dá)對(duì)晚期乳腺癌患者二線化療臨床研究[J].癌癥，2001，20(12)：1405-1407.

[6] GRESSETT SM，STANFORD BL，HARDWICKE F.Management of hand-foot Syndrome induced by cepecitabine[J].Oncol Pharm Practice，2006，12(3)：131-136.

[7] 王濤，江澤飛，宋三泰，等.希羅達(dá)治療乳腺癌所致手足綜合征的發(fā)生規(guī)律及臨床處理[J].癌癥進(jìn)展雜志，2004，2(4)：258-260，287.

[8] 郭中寧，楊宇飛.中藥護(hù)胃愈膚湯治療希羅達(dá)相關(guān)性手足綜合征33例[J].中國(guó)腫瘤，2005，14(9)：625-627.

[9] 常忠蓮，萬冬桂.加味補(bǔ)陽還五湯防治希羅達(dá)所致手足綜合征45例[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2005，12(6)：63-64.

[10] 王玲，焦智民，李平.中藥內(nèi)服外洗治療希羅達(dá)所致中重度手足綜合征8例[J].中醫(yī)研究，2006，19(4)：41-43.

[11] 張若燕，李利亞，咼清臨.加味黃芪桂枝五物湯防治希羅達(dá)相關(guān)性手足綜合征的臨床觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志，2007，34(6)：783-784.