朱 玲，童榮生*，龍恩武

0 引言

腹腔內(nèi)感染是由多種細菌感染引起，常導(dǎo)致腹膜炎、闌尾炎等疾病，涉及組織、器官較多。因感染部位、病原菌不同，腹腔內(nèi)感染的病死率變化較大。復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染多需要手術(shù)、引流和抗菌藥物結(jié)合治療。根據(jù)《美國外科感染協(xié)會和傳染病協(xié)會指南：成人及兒童復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的診斷與治療》[1]推薦，在復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染時，可單獨使用碳青霉烯類抗菌藥物或者第三代頭孢菌素與甲硝唑聯(lián)合。筆者比較常用碳青霉烯類抗菌藥物亞胺培南/西司他丁與美羅培南、孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合治療腹腔內(nèi)感染的成本—效果，為患者在臨床選擇經(jīng)濟的用藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以Intra-abdominal Infections、腹腔內(nèi)感染、美羅培南為主題詞，檢索Embase、MEDLINE、Cochrane圖書館、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)和中華醫(yī)學(xué)會數(shù)字化期刊(Wanfang)，檢索時間為建庫至2013年9月，納入美羅培南、亞胺培南/西司他丁、頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合治療腹腔內(nèi)感染的隨機對照試驗(RCT)文獻。

1.2 文獻選擇 納入腹腔內(nèi)感染患者，根據(jù)病史、體格檢查和實驗室檢查對疑似腹腔內(nèi)感染患者進行診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲，有腹腔內(nèi)感染癥狀且需要手術(shù)患者；對試驗藥物敏感且試驗前未使用其他抗菌藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦、哺乳者；對試驗藥物過敏者；對碳青霉烯類有交叉過敏者。

1.3 效果確定 納入RCT研究的臨床有效率和病死率。根據(jù)已制定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究，并對研究中的臨床有效率和病死率進行提取。臨床有效率包括臨床治療率和臨床好轉(zhuǎn)率，病死率是指不論何種原因引起的死亡發(fā)生率。

藥物經(jīng)濟學(xué)評價主要通過對不同治療方案的成本與效果差異進行比較，成本的確定是藥物經(jīng)濟學(xué)評價中最重要的因素之一。評價時，成本一般包括直接成本、間接成本和隱形成本，而在成本統(tǒng)計時，部分間接成本以及幾乎全部隱形成本都無法直接明確得到。本研究忽略間接成本和隱形成本，只納入治療藥物的成本進行計算。

1.4 建立決策樹模型 藥物經(jīng)濟學(xué)的分析方法有很多，比如成本分析法(CA)、成本—效果分析法(CEA)、成本—效用分析法(CUA)、成本—效益分析法(CBA)和最小成本分析法(CMA)。本研究的產(chǎn)出為臨床有效率和病死率，可采用成本—效果分析法進行分析比較；并且腹腔內(nèi)感染為感染性疾病，使用抗菌藥物治療后，見效快，且療程一般較短，適合決策樹模型。

1.5 假設(shè) 由于現(xiàn)有資料有限，在決策樹模型分析中的參數(shù)無法得到權(quán)威數(shù)據(jù)，可對不確定因素進行假設(shè)。假設(shè)內(nèi)容主要為成本的假設(shè)和模型的假設(shè)。本研究成本假設(shè)有三個方面：第一，藥物價格取值假設(shè)為政府最高零售限價，而實際零售價格無法得到，此假設(shè)可能會高估藥物價格；第二，出現(xiàn)耐藥時的治療方案多種多樣，每種治療方案的成本差異較大，通過進行專家咨詢將可行治療方案的成本進行統(tǒng)計，但同樣會高估或低估了實際成本；第三，不同療程內(nèi)的成本存在差異。對模型的假設(shè)，比較發(fā)生不良反應(yīng)對治療效果的影響，但由于沒有不良反應(yīng)與療程的交叉數(shù)據(jù)，因此忽略不良反應(yīng)對藥物、劑量和療程的影響。

2 結(jié)果

2.1 參數(shù)結(jié)果及效果賦值 根據(jù)已制定的標(biāo)準(zhǔn)，納入RCT文獻7個[2-8]，干預(yù)措施分別為美羅培南1 g/8 h，亞胺培南/西司他丁1 g/8 h以及頭孢噻肟2 g/8 h聯(lián)合甲硝唑0.5 g/8 h。將納入文獻報道的臨床有效率和病死率進行統(tǒng)計分析，結(jié)果如表1。三種方案藥物出現(xiàn)耐藥性的比率通過查詢文獻，從Mohnrin2011[9-12]細菌耐藥監(jiān)測的數(shù)據(jù)，得到美羅培南、亞胺培南/西司他丁、頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合的耐藥率分別為0.019、0.010和0.694。療效指標(biāo)選用病死率和臨床有效率，對臨床有效的療效賦值為1，致死的療效賦值為0。

表1 三種治療方案治療腹腔內(nèi)感染的臨床有效率及病死率[13]

2.2 成本—效果分析結(jié)果

2.2.1 成本的確定 將藥物的成本納入計算，但由于不同地區(qū)的藥物零售價格有差異，且不同生產(chǎn)廠家的藥物零售價格不同，為使成本結(jié)果均衡，本研究采用北京、福建、陜西和四川(遍布全國東南西北)的價格網(wǎng)進行查詢，選取國內(nèi)常用廠家的藥物，作為藥物的價格，計算平均值作為藥物的單價。最終得到美羅培南(生產(chǎn)廠家：日本住友制藥)的單價為192.50元，規(guī)格為0.5 g/瓶；亞胺培南/西司他丁(生產(chǎn)廠家：默沙東)的單價為181.75元，規(guī)格為1 g/瓶；頭孢噻肟的單價為18.1元，規(guī)格為2 g/瓶；甲硝唑的單價為3.2元，規(guī)格為0.5 g/瓶(頭孢噻肟與甲硝唑的生產(chǎn)廠家較多，以我院所進生產(chǎn)廠家的藥物為該藥物的成本)。三種治療方案的療程為納入RCT文獻報道的平均值，分別為美羅培南7.67 d，亞胺培南/西司他丁7.60 d，頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合6.45 d。最終得到三種治療方案的成本，分別為美羅培南8 858.85元，亞胺培南/西司他丁4 143.90元，頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合412.16元。當(dāng)抗菌藥物治療腹腔內(nèi)感染出現(xiàn)耐藥時，即該致病菌對藥物產(chǎn)生耐藥，需要替換其他藥物進行治療。若出現(xiàn)耐藥，可替換藥物有很多，通過咨詢專家，把可行的替換方案進行成本統(tǒng)計，并取均值。最終把出現(xiàn)耐藥時的治療成本假定為5 000元。

2.2.2 成本—效果分析 對三種治療方案治療腹腔內(nèi)感染的決策樹模型(見圖1)進行回乘分析(Roll back)，比較三種方案的成本—效果比(CER)和增量成本—效果比(ICER)。分析結(jié)果顯示：美羅培南治療腹腔內(nèi)感染的CER為8 942.37元，ICER為-387 066.92元；亞胺培南/西司他丁的CER為4 227.77元，ICER為-109 511.09元；頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合治療腹腔內(nèi)感染的CER為2 929.74元，ICER為0元(見表2)。頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合治療腹腔內(nèi)感染的CER遠遠小于另兩種方案，為優(yōu)選方案。

圖1 三種方案治療腹腔內(nèi)感染的決策樹模型

表2三種治療方案的成本—效果分析結(jié)果

藥品成本效果指標(biāo)值(治愈率)CERnICERn美羅培南8 723.060.9758 942.37-387 066.92亞胺培南/西司他丁4 139.880.9794 227.77-109 511.09頭孢噻肟+甲硝唑2 901.960.9912 929.740

2.3 敏感性分析 本研究的參數(shù)數(shù)據(jù)來源于隨機對照試驗文獻結(jié)果和文獻資料，若這些數(shù)據(jù)出現(xiàn)變化可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響，因此,將這些不確定因素的假設(shè)進行一維敏感性分析，比較在僅改變某一變量時，對上述分析結(jié)果是否有影響。

根據(jù)前面的假設(shè)內(nèi)容，本研究主要從三方面進行敏感性分析(表3)。藥品實際的零售價格不可獲得，采用均值進行分析可能會高估去零售價格，可將查詢到的藥品最低價為低限進行敏感性分析，查詢到美羅培南的低限為191元，亞胺培南/西司他丁的低限為181元，頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合的低限為19.9元。敏感性分析結(jié)果顯示，無論何種藥品零售價格降為低限，結(jié)果均穩(wěn)定。假設(shè)內(nèi)容中的出現(xiàn)耐藥的治療成本為一個變量，增加或減少50%的治療成本替代原假設(shè)內(nèi)容，進行敏感性分析，最終顯示結(jié)果穩(wěn)定。不同療程的治療成本也為一個變量，改變用藥時長，療程均變?yōu)?～10 d，替代原有均值，最終結(jié)果均穩(wěn)定。

由敏感性分析結(jié)果顯示，無論藥品單價成本、出現(xiàn)耐藥時的治療成本和不同療程內(nèi)的治療成本在敏感性分析的范圍內(nèi)如何變化，均不會對成本—效果分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

表3 敏感性分析結(jié)果

3 討論

合理用藥主要從安全性、有效性和經(jīng)濟性三方面進行考慮，通過為患者提供更好的藥學(xué)服務(wù)，提高患者的臨床有效率，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，并且為患者節(jié)約醫(yī)藥費用開支。藥物經(jīng)濟學(xué)評價從經(jīng)濟學(xué)方面入手，比較不同治療方案的優(yōu)劣性，為臨床用藥決策者提供參考，為將有限的資源更合理地應(yīng)用于臨床。

對于感染性疾病，使用抗菌藥物后見效快、療程較短，可通過決策樹模型比較各治療方案的成本—效果。三種治療方案的臨床產(chǎn)出相同，為臨床有效率和病死率。而當(dāng)該治療方案治療腹腔內(nèi)感染出現(xiàn)死亡時，其效果值為0；臨床有效時，其效果值為1。比較各成本—效果比值，并通過比較增量成本—效果比，橫向比較三種治療方案的優(yōu)劣，分析結(jié)果顯示，美羅培南與亞胺培南/西司他丁的ICER值均為負值，即兩種治療方案較頭孢噻肟與甲硝唑聯(lián)合治療方案的成本高而效果更差，這兩種方案為“劣勢方案”。

美羅培南與亞胺培南/西司他丁屬于碳青霉烯類抗生素，抗菌譜廣，腸科桿菌對其耐藥率較低，但該類藥物的價格均較高。另外，厭氧菌感染時首選甲硝唑，且不會出現(xiàn)耐藥的情況，而厭氧菌是腹腔內(nèi)感染的常見致病菌。根據(jù)納入的RCT文獻結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，三種治療方案的臨床有效性差異不大，但三種治療方案的成本差異較大，通過本研究結(jié)果顯示，頭孢噻肟聯(lián)合甲硝唑治療腹腔內(nèi)感染較單用美羅培南或亞胺培南/西司他丁更具有經(jīng)濟性。當(dāng)然，由于腹腔內(nèi)感染的病原菌變化和出現(xiàn)耐藥時治療方案變化等，需要進一步的更新研究確定各治療方案治療腹腔內(nèi)感染的療效和安全性信息。

本研究選用的三種治療方案，從腹腔內(nèi)感染的常見致病菌入手，均能覆蓋革蘭陰性菌以及厭氧菌，但由于感染疾病特異性，不同病原菌對藥物的敏感性存在差異，本研究的結(jié)果在具體應(yīng)用中，還需進一步的研究；但在經(jīng)驗性用藥中，考慮疾病的常見病原菌，而無法得到該患者的具體致病菌以及藥敏結(jié)果時，本研究結(jié)果在一定程度上對藥物選擇的經(jīng)濟性具有意義。

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