王羿鷗，王品瑩，王 俊*

0 引言

舒芬太尼(Sufentanil)是一種人工合成的強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥物[1]，是芬太尼(Fentanyl)N-4位取代的衍生物，特異性激動(dòng)μ阿片受體，屬苯基哌啶類(lèi)藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用于1976年首次報(bào)道[2]。其鎮(zhèn)痛效價(jià)為芬太尼的5～10倍，具有鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、起效快、可控性好、持續(xù)輸注半衰期短、長(zhǎng)期輸注無(wú)蓄積、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小、組胺釋放作用較弱等特點(diǎn)[3-5]。舒芬太尼靜脈麻醉時(shí)患者循環(huán)功能更為穩(wěn)定，抑制應(yīng)激反應(yīng)的效果優(yōu)于芬太尼[6-7]。但在臨床使用中發(fā)現(xiàn)，靜脈推注阿片類(lèi)藥物會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生咳嗽反射。舒芬太尼作為芬太尼的衍生物，同樣會(huì)誘發(fā)與芬太尼相似的咳嗽反應(yīng)并發(fā)癥[1]?？人詣×铱蓪?dǎo)致顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓、胸內(nèi)壓及腹腔內(nèi)壓力升高，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)的劇烈波動(dòng)，這對(duì)一些特殊患者如伴有顱內(nèi)壓升高、開(kāi)放性眼外傷、動(dòng)脈瘤、氣胸及氣道高反應(yīng)性疾病等的患者十分不利。因此，預(yù)防舒芬太尼誘發(fā)咳嗽的發(fā)生尤為重要。減少舒芬太尼誘發(fā)的咳嗽反應(yīng)，對(duì)提高患者麻醉安全具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年11月至2014年1月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院擬全麻下?lián)衿谛型饪剖中g(shù)患者128例，其中男37例，女91例；年齡18～65歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，術(shù)前肝、腎功能正常，無(wú)家族遺傳病史，無(wú)循環(huán)、呼吸、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)疾患。記錄患者年齡、性別、體重、BMI等各項(xiàng)基礎(chǔ)指標(biāo)，入選患者在年齡、性別、BMI、ASA分級(jí)等方面均衡可比。排除標(biāo)準(zhǔn)：BMI>28 kg/m2；對(duì)全麻藥物過(guò)敏；對(duì)阿片類(lèi)藥物依賴(lài)；有長(zhǎng)期吸煙史；機(jī)體自身病變(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等)；心血管系統(tǒng)疾病，顱內(nèi)壓增高，肝、腎功能不全；近期服用過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、類(lèi)固醇激素類(lèi)藥物。

1.2 方法 經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選者簽署書(shū)面知情同意書(shū)。采用隨機(jī)分組方法，將入選患者分為6組，各組患者年齡、性別、BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，資料具有可比性。A組(22例，男8例、女14例)：利多卡因1 mg/kg靜注；B組(20例，男1例、女19例)：地塞米松10 mg靜注；C組(21例，男9例、女12例)：氟比洛芬酯1 mg/kg靜注；D組(21例，男4例、女17例)：右美托咪定1 μg/kg，10 min泵注；E組(22例，男6例、女16例)：舒芬太尼緩慢推注(0.4 μg/kg于30 s推注)；F組(22例，男9例、女13例)：舒芬太尼正常推注(干預(yù)措施為推注等劑量生理鹽水)。患者進(jìn)入手術(shù)室之后，取平臥位，開(kāi)放上肢靜脈通路，監(jiān)測(cè)心電圖、脈搏血氧飽和度、無(wú)創(chuàng)血壓，給予面罩吸氧2 L/min，記錄入室后收縮壓、舒張壓、心率、脈搏血氧飽和度等生命體征各項(xiàng)指標(biāo)。不予麻醉前用藥。按不同分組，分別給予：靜脈注射利多卡因1 mg/kg(A組)；靜脈注射地塞米松10 mg(B組)；靜脈注射氟比洛芬酯1 mg/kg(C組)；靜脈泵注10 min右美托咪定1 μg/kg(D組)；靜脈注射等劑量鹽水(F組)；不予任何干預(yù)措施(E組)。記錄生命體征各項(xiàng)指標(biāo)。A、B、C、D、F組分別于用藥后1、5、15 min及即刻給予舒芬太尼(0.4 μg/kg)推注，2 s內(nèi)推注完畢；E組給予舒芬太尼(0.4 μg/kg)緩慢推注，30 s內(nèi)推注完畢。記錄各組于靜注舒芬太尼后1 min內(nèi)生命體征各項(xiàng)指標(biāo)。觀察舒芬太尼推注1 min內(nèi)患者咳嗽例數(shù)以及咳嗽發(fā)生的嚴(yán)重程度[1，8]：無(wú)咳嗽(0次)，輕度咳嗽(1～2次)，中度咳嗽(3～4次)，重度咳嗽(≥5次)。繼續(xù)正常麻醉誘導(dǎo)，給予依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、羅庫(kù)溴銨1 mg/kg靜脈推注。面罩通氣3 min后行氣管插管，妥善固定，設(shè)置潮氣量8 mL/kg，呼吸頻率12次/min，吸呼比1∶2。記錄有無(wú)局麻藥毒性反應(yīng)、嚴(yán)重呼吸抑制、胸壁強(qiáng)直、惡心嘔吐、嗜睡等不良反應(yīng)情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，多組計(jì)量資料總的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗(yàn)(LSD法)；同一組內(nèi)入室與干預(yù)后指標(biāo)的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。多組等級(jí)資料差異檢驗(yàn)采用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

六組患者入室收縮壓、舒張壓差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但干預(yù)后六組收縮壓、舒張壓差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，D組(右美托咪定)干預(yù)后血壓較入室血壓顯著降低。六組入室心率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，干預(yù)后D組(右美托咪定)的心率顯著低于其他五組，且D組(右美托咪定)干預(yù)后心率顯著低于入室心率。這符合給予右美托咪定后降血壓心率的特點(diǎn)。見(jiàn)表1。

表1 各組入室與干預(yù)后血壓、心率比較

六組患者咳嗽發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 4.355，P=0.500)，但從趨勢(shì)上來(lái)看，E組(舒芬太尼緩慢推注)發(fā)生率9.1%，比其他各組(28.6%～31.8%)略低，這可能是因?yàn)闃颖玖刻?，無(wú)法得出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 各組咳嗽發(fā)生率比較(例)

六組咳嗽嚴(yán)重程度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，E組(舒芬太尼緩慢推注)的咳嗽嚴(yán)重程度與其他各組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。這說(shuō)明與其他給藥方法相比，舒芬太尼緩慢推注可抑制或減輕舒芬太尼咳嗽嚴(yán)重程度，使舒芬太尼引起的咳嗽反射嚴(yán)重程度最輕。

表3 各組咳嗽程度(例)

3 討論

有關(guān)舒芬太尼誘發(fā)咳嗽反射的機(jī)制尚未完全清楚，目前靜脈注射阿片類(lèi)藥物誘發(fā)咳嗽反應(yīng)主要存在以下幾種假說(shuō)[8-10]：①芬太尼抑制中樞交感神經(jīng)興奮的傳出，導(dǎo)致迷走神經(jīng)張力的增加，引起反射性支氣管收縮導(dǎo)致咳嗽；②芬太尼通過(guò)激活氣管、支氣管和肺泡壁上的阿片受體，觸發(fā)氣道平滑肌收縮，然后激活快速調(diào)節(jié)肺牽張感受器(Rapidly adapting receptors，RARS)，引起氣管和支氣管壁變形誘發(fā)咳嗽；③芬太尼激活接頭前μ受體，隨后激活突觸前感覺(jué)C纖維釋放神經(jīng)肽，可導(dǎo)致支氣管收縮誘發(fā)咳嗽,芬太尼也可能引起肌肉僵直，導(dǎo)致聲帶突然內(nèi)收誘發(fā)咳嗽發(fā)生；④肺組織的肥大細(xì)胞受到刺激后可釋放組胺，組胺通過(guò)直接刺激J感受器或間接引起支氣管收縮而引發(fā)咳嗽；⑤與腦內(nèi)和脊髓內(nèi)存在阿片受體有關(guān)，腦內(nèi)不同部位阿片受體可能與麻醉性鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)度和不良反應(yīng)的差異有關(guān)。

關(guān)于利多卡因抑制咳嗽反射的機(jī)制：靜脈注射利多卡因抑制咳嗽反應(yīng)的機(jī)制可能與其能夠抑制咳嗽反射、抑制延髓的咳嗽中樞及抑制腦干功能相關(guān)，也可能與其麻痹氣管內(nèi)和咽喉部的外周性咳嗽受體有關(guān)，但對(duì)咳嗽的嚴(yán)重程度并沒(méi)有明顯影響。Pandey等[9]在給予芬太尼前1 min預(yù)先靜脈注射利多卡因1.5 mg/kg，與對(duì)照組相比，咳嗽的發(fā)生率從34.22%降至13.14%，但對(duì)咳嗽強(qiáng)度無(wú)明顯影響。因復(fù)蘇安全的除顫推薦劑量為1.0 ～ 1.5 mg/kg[11]，靜脈給予利多卡因1 mg/kg時(shí)，中毒癥狀的發(fā)生率低，心率變化較平穩(wěn)，為臨床預(yù)防咳嗽反射的理想劑量。故本研究選擇應(yīng)用1 mg/kg的利多卡因。

關(guān)于地塞米松抑制咳嗽反射的發(fā)生機(jī)制：地塞米松是一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，可減少靜脈注射芬太尼后氣道的肥大細(xì)胞對(duì)組胺的釋放；同時(shí)，地塞米松亦可抑制激肽介導(dǎo)的氣道黏膜變形以及氣管、支氣管收縮，推測(cè)地塞米松可通過(guò)抑制速激酶介導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性，而不是通過(guò)乙酰膽堿直接介導(dǎo)的呼吸道支氣管收縮來(lái)抑制芬太尼誘發(fā)咳嗽[12]，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。Lin等[13]對(duì)80例ASAⅠ ～ Ⅱ級(jí)患者研究顯示，注射芬太尼(體重40 ～ 69 kg：100 μg；體重70 ～ 90 kg：150 μg)前5 min給予地塞米松10 mg，芬太尼誘發(fā)咳嗽的發(fā)生率由對(duì)照組的21.3%下降到6.3%。舒芬太尼注射前5 min靜脈注射地塞米松10 mg可減少咳嗽的發(fā)生率，是理想的麻醉誘導(dǎo)前用藥。

關(guān)于右美托咪定抑制咳嗽反射的機(jī)制：右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感、抑制應(yīng)激反應(yīng)、減少麻醉藥和阿片類(lèi)藥物用量及抗寒戰(zhàn)的作用，在麻醉誘導(dǎo)前使用，可抗焦慮、維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，并且無(wú)明顯的呼吸抑制作用[14]。右美托咪定臨床常用劑量為0.5 ～ 1.0 μg/kg，輸注時(shí)間不少于10 min[15]。由于右美托咪定抑制芬太尼的咳嗽反射呈劑量依賴(lài)性的方式，當(dāng)劑量增大至1 μg/kg時(shí)，咳嗽發(fā)生率和嚴(yán)重程度最低，所以本研究選用1 μg/kg劑量。但由于應(yīng)用此劑量的不良反應(yīng)發(fā)生率亦較高，故給藥時(shí)要隨時(shí)密切觀察患者生命體征，嚴(yán)格注意其低心率和低血壓的作用。

氟比洛芬酯抑制咳嗽反射的機(jī)制：陳鴻飛等[16]研究顯示，氟比洛芬酯可抑制全身麻醉誘導(dǎo)期間芬太尼誘發(fā)的咳嗽反應(yīng)。這表明氟比洛芬酯不僅鎮(zhèn)痛效果與芬太尼具有協(xié)同效應(yīng)，而且在全麻誘導(dǎo)前給予，能夠抑制咳嗽發(fā)射的發(fā)生。但氟比洛芬酯抑制芬太尼誘發(fā)引起的咳嗽反應(yīng)機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

舒芬太尼30 s緩慢推注抑制咳嗽反射的機(jī)制：Yu等[17]報(bào)道，通過(guò)緩慢靜脈注射芬太尼可明顯減少咳嗽發(fā)生率。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)，延長(zhǎng)芬太尼的注射時(shí)間，使血液中的枸櫞酸和芬太尼得到稀釋?zhuān)c快速注射比較，其血藥濃度的峰值較低，難以刺激肺化學(xué)感受器，不會(huì)引起組胺和激肽快速釋放，從而在根本上避免氣管和支氣管收縮或痙攣、變異而引起咳嗽，故咳嗽發(fā)生率較低。Lin等[18]研究亦證實(shí)，通過(guò)外周靜脈注射等量芬太尼，如果注射時(shí)間在2 s之內(nèi)，18%的患者會(huì)發(fā)生咳嗽反應(yīng)；如果注射時(shí)間在15 s之內(nèi)，8%的患者會(huì)發(fā)生咳嗽反應(yīng)；如果注射時(shí)間在30 s之內(nèi)，1.8%的患者會(huì)發(fā)生咳嗽反應(yīng)。據(jù)推算，芬太尼推注時(shí)間每增加1 s，嗆咳的危險(xiǎn)性約減少5.8%。麻醉誘導(dǎo)時(shí)，靜脈緩慢推注芬太尼，還能明顯減少芬太尼所致的咳嗽反射等不良反應(yīng)，即使加大芬太尼的注射劑量，也不能增加其發(fā)生率。此外，有研究顯示，芬太尼咳嗽反射的發(fā)生可能與用藥后其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間相關(guān)?？捎门R床上的臂-腦循環(huán)時(shí)間或心輸出量來(lái)表示。通過(guò)延長(zhǎng)給藥時(shí)間，基本上可以抑制芬太尼誘發(fā)的咳嗽反射。

本研究顯示，雖然6組患者咳嗽發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但E組(舒芬太尼緩慢推注)發(fā)生率(9.1%)略低于其他各組(28.6%～JP31.8%)。這可能是由于樣本量小，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算時(shí)未能得到差異性結(jié)果。E組(舒芬太尼緩慢推注)的咳嗽嚴(yán)重程度明顯輕于其他各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明在正常的生理狀態(tài)下，緩慢推注舒芬太尼可抑制其引起的咳嗽反射，可能降低咳嗽反射的發(fā)生率(P>0.05)，減輕咳嗽的嚴(yán)重程度(P<0.05)。

綜上所述，減慢舒芬太尼的推注時(shí)間，可能減輕舒芬太尼引起的咳嗽反應(yīng)發(fā)生率，使其引起咳嗽反射的嚴(yán)重程度明顯減輕，這種方法安全可行而有效，而且不增加成本，值得臨床推廣。

參考文獻(xiàn)：

[1] Agarwal A，Gautam S，Nath SS，et al.Comparison of the incidence and severity of cough induced by sufentanil and fentanyl：a prospective，randomized，double-blind study [J].Anaesthesia，2007，62：1230-1232.

[2] Niemegeers CJ，Schellekens KH，Van Becer WF，et al.Sufentanil，a very potent and extremely safe intravenous morphine-like compoundin mice，rats and dogs [J].Arzneimittelforschung，1976，26(8)：1551-1556.

[3] 徐雪,董秋月,賈建麗,等.不同血漿靶控濃度舒芬太尼清醒氣管插管對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和鎮(zhèn)靜深度的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(14):2312-2314.

[4] Bailey JM，Schwieger IM，Hug CC Jr.Evaluation of sufentanil analgesia obtained by a computer-controlled infusion for cardiac-surgery [J].Anesth Analg，1993，76(2)：247-252.

[5] 屠秀菊,楊建兵,熊衛(wèi)民.舒芬太尼在婦科手術(shù)中鎮(zhèn)靜的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)師雜志,2012,14(5):709-710.

[6] Zhang ZY，Zhang HL，Chen JH.Comparison of recovery phase of balanced anesthesia with sufentail and fentanyl [J].Western Medicine，2010，22：1262-1263.

[7] Thomson IR，Harding G，Hudson RJ.A comparison of fentanyl and sufentanil in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery [J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2000，14(6)：652-656.

[8] Agarwal A，Azim A，Ambesh S，et al.Salbutamol，beclomethasone or sodium chromoglycate suppress coughing induced by iv fentanyl [J].Can J Anaesrh，2003，50(3)：297-300.

[9] Pandey CK，Raza M，Ranjan R，et al.Intravenous lidocaine suppresses fentanyl-induced coughing：a double blind，prospective，randomized placebo controlled study [J].Anesth Analg，2004，99(6)：1696-1698.

[10]Karlsson JA，Lanner AS，Persson CG.Airway opioid receptors mediate inhibition of cough and reflex bronchoconstriction in guinea pigs [J].J Pharmacol Exp Ther，1990，252(2)：863-868.

[11]Lin CS，Sun WZ，Chan WH，et al.Intravenous lidocaine and ephedrine，but not propofol，suppress fentanyl-induced cough [J].Can J Anesth，2004，51(7)：654-659.

[12]Tournoy KG，De Swert KO，Leclere PG，et al.Modulatory role of tachykinin NK1 receptor in cholinergic contraction of mouse trachea [J].Eur Respir J，2003，21(1)：3-10.

[13]Lin JA，Chen FC，Lee MS，et al.Intravenous dexamethasone pretreatment reduces fentanyl-induced cough [J].J Formos Med Assoc，2007，106(8)：649-655.

[14]Scheinin B，Lindgren L，Randell T，et al.Dexmedetomidine attenuates sympathoadrenal responses to tracheal intuhation and reduces the need for thiopentone and preoperative fentanyl [J].Br J Anaesth，1992，68(2)：126-131.

[15]Ai Q，Hu Y，Wang Y，et al.Pentazocine pretreatment suppresses fentanyl-induced cough [J].Pharmacol Rep，2010，62(4)：747-750.

[16]陳宏飛，何龍，朱炎，等.靜注氟比洛芬酯對(duì)全身麻醉誘導(dǎo)中芬太尼誘發(fā)咳嗽的影響[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2013，22(1)：40-42.

[17]Yu H，Yang XY，Zhang X，et al.The effect of dilution and prolonged injection time on fentanyl-induced coughing [J].Anaesthesia，2007，62(9)：919-922.

[18]Lin JA，Yeh CC，Lee MS，et al.Prolonged injection time and light smoking decrease the incidence of fentanyl-induced cough [J].Anesth Analg，2005，101(3)：670-674.