劉志洪，盧一平

(四川大學華西醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610041)

在很長一段時間里，在哺乳動物中雌激素被認為是一種雌/女性所特有的激素。然而，自從Zondek［1］在70年前發(fā)現(xiàn)在種馬的尿液中存在雌激素以來，在男性性腺中存在雌激素的相關記載越來越多［2～4］。雄激素/雌激素的平衡是哺乳動物正常性發(fā)育和繁殖必不可少的條件。在睪丸中，對這種平衡的維護是通過內(nèi)分泌和旁分泌因子的微調(diào)，但也涉及到芳香化酶的活性［5，6］。芳香化酶(Aromatase)可催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。由于雌激素與多種常見的女性疾病的病理過程有著密切的聯(lián)系，抑制體內(nèi)雌激素水平可在一定程度上抑制這些疾病的發(fā)展，因此，芳香化酶抑制劑(aromatase Inhibitors，AIs)已在女性患者，包括絕經(jīng)期后雌激素反應性乳腺癌/卵巢癌的輔助治療、子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、輔助生殖促排卵等方面廣泛使用［7～11］。但是，AIs在男科領域應用一直較少，近年來應用逐漸增加?，F(xiàn)結(jié)合相關文獻對AIs在男科領域的應用現(xiàn)狀綜述如下。

1 雌激素、芳香化酶在男性中的代謝

雌二醇(E2)是在體內(nèi)產(chǎn)生的最有效的雌激素，分別從睪酮(T)或雌酮經(jīng)芳香化酶或17β-羥基類固醇脫氫酶合成而來。在人類男性中，每天總E2的產(chǎn)率估計為 35 ～45 μg(0.130 ～0.165 μmol)，其中約20%是由睪丸［12］直接產(chǎn)生。大約60%的循環(huán)E2是直接由睪丸分泌或由睪丸雄激素轉(zhuǎn)換而來，其余部分則是在外周由腎上腺雄激素轉(zhuǎn)換而來［12］。男性血漿E2的平均濃度僅為血漿T平均濃度的大約1/200，與女性月經(jīng)周期中的卵泡期早期的E2水平相當。

芳香化酶，也稱為雌激素合成酶，是雌激素生物合成中的關鍵酶，由于其在雌激素生物合成中起最終的限速催化作用，因而又稱雌激素合成酶。該酶定位于雌激素生成細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，由CYP19 A1基因編碼。此基因是CYP基因家族的一個成員，編碼一類在內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的羥基化過程中發(fā)揮作用的酶類。CYP19 A1基因位于15號染色體上，包括9個外顯子;負責翻譯的起始密碼子位于外顯子2上。芳香化酶的活性不僅被證明存在睪丸、附睪、精囊、前列腺等男性性腺和附屬性腺，而且還存在于大腦［13］、脂肪組織［14］、肌肉［15］、毛發(fā)［16］、骨骼［17］和血管組織［18］。

2 AIs的種類

AIs可根據(jù)其結(jié)構(gòu)和作用模式分成兩種類型:①甾體(類固醇)類AIs，如睪內(nèi)酯(testolactone)、依西美坦(exemestane，阿羅馬辛/Aromasin?)、福美司坦(Formestane，商品名蘭他隆/Lentaron?、阿他美坦(Atamestane)等，約占 AIs總數(shù)的80%。此類 AIs有相關的甾體化合物結(jié)構(gòu)，與雄烯二酮和睪酮相似，作為假底物與天然底物競爭，作用于酶活性部位，以共價鍵形式與芳香化酶的細胞色素P450部分不可逆地結(jié)合，產(chǎn)生不可逆性的酶抑制，從而抑制雌激素的合成，且作用持久，又被稱為自殺性滅活劑［19］;②非甾體(非類固醇)類AIs，如阿那曲唑(anastrozole，商品名瑞寧得/arimideχ?)和來曲唑(letrozole，商品名弗隆/Femara?)。此類AIs結(jié)構(gòu)是咪唑基，含有雜原子(N雜環(huán))，通過與細胞色素亞鐵血紅素中的鐵原子結(jié)合，與內(nèi)源性底物競爭芳香化酶的活性位點，并在那里形成一個可逆的配價鍵，干擾甾體羥基化過程，可逆地抑制酶的活性［19］。

此外，AIs還可根據(jù)其抑制效應是否具有選擇性進行分類:①非選擇性AIs，如氨魯米特(aminoglutethimide，cytadren，氨基導眠能)和睪內(nèi)酯(testolactone);②選擇性AIs，如阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏氯唑(vorozole，rivizor)、福美司坦和法倔唑(fadrozole)等［20］。最后，AIs還可根據(jù)選擇性的水平分為三代:①第一代AIs，如氨魯米特、福美司坦，屬于非類固醇類;②第二代AIs，例如法曲唑、福美坦、普魯美司坦(plomestane);③第三代AIs，包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏氯唑。第一代AIs的抑制效果相對較弱且非特異性。此外，它們還可阻斷腎上腺皮質(zhì)類固醇必須的其他甾體源性的合成酶。第三代具有最高的選擇性和效力。與氨魯米特相比，第二代AIs的效力提高兩倍，而第三代AIs的效力更是提高至3～4倍，幾乎不會影響腎上腺皮質(zhì)激素的代謝;而且生物利用度好，在體內(nèi)藥效持久，接近理想化的程度［21］。

3 AIs在男科領域的應用

3.1 AIs在促性腺激素非依賴性性早熟中的應用因為LH受體基因活化突變導致的家族性男性性早熟(familial male-limited precocious puberty，F(xiàn)MPP)，也稱為睪丸中毒(Testotoxicosis)，對這類患兒采用AIs聯(lián)合抗雄激素治療來防止其對骨的影響是首選的治療方法。美國NIH發(fā)表了使用AIs治療FMPP的最大宗病例研究，他們對10例男孩使用了第一代AIs——睪內(nèi)酯以及一種弱的抗雄激素藥物——安體舒通，當有中樞性早熟證據(jù)時加用促性腺激素釋放 激 素 激 動 劑 (GnRHa)——洛 瑞 林(Deslorelin)［22］。經(jīng)過6年治療，患兒的成年身高預測值平均增加 12.9 cm。此后，Kreher等［23］對 2例FMPP男孩使用阿那曲唑聯(lián)合比卡魯胺(一種強效的抗雄激素藥物)分別治療16個月和44個月后發(fā)現(xiàn)，青春期進展、生長速率和骨齡進展均顯著減少，且無不良反應。近期一項針對2例FMPP伴干骺端軟骨發(fā)育不良的兄弟使用阿那曲唑和醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合治療4年的研究表明，降低了生長速率、延緩了骨齡進展，且耐受性良好［24］。Diaz-Thomas等使用來曲唑、比卡魯胺和GnRHa聯(lián)合治療1例FMPP男孩長達4.5年，結(jié)果顯示骨齡進展顯著放緩，大幅改善了成年身高預測值。一項阿那曲唑聯(lián)合不同劑量比卡魯胺治療FMPP的Ⅱ期臨床試驗正在進行中(NCT00094328)。總體而言，采用第三代AIs、抗雄藥物以及GnRHa聯(lián)合治療雖然費用高昂，但似乎在FMPP患兒中阻止男性化表現(xiàn)、增加成年身高方面非常有效。

3.2 AIs在特發(fā)性矮小癥中的應用 已有三項關于AIs對身材矮小男孩身高影響的對照研究［25～27］。第一項研究包括了23例體質(zhì)性生長和青春期延遲(Constitutional delay in growth and puberty，CDGP)的芬蘭男孩(平均年齡15.1歲)，隨機分為接受庚酸睪酮1 mg/kg IM每月一次共6個月加來曲唑2.5 mg Qd口服12個月或者庚酸睪酮1 mg/kg IM每月一次共6個月加安慰劑12個月［25］。治療18個月，來曲唑組比安慰劑組預測身高增幅為(5.1±3.7)cm，(P＜ 0.004)。對17例接近成年身高男孩的后續(xù)研究［28］表明，來曲唑組達到了父母身高的中值(175.8 cm vs 177.1 cm，P=0.38)，而安慰劑組卻沒有達到(169.1 cm vs 173.9 cm，P=0.007)。治療組比治療前身高獲得了1.4倍SD的增長，而安慰劑組僅獲得0.8倍 SD(P=0.03)。

Hero等［26］報道了30例特發(fā)性矮小癥(idiopathic short stature，ISS)的男孩(平均年齡11歲)，大多數(shù)處于青春期前(27/30)，他們口服來曲唑2.5 mg Qd或安慰劑治療2年。2年后，45%治療組、58%安慰劑組的兒童進入了青春期。來曲唑組預測身高增加了5.9 cm，安慰劑組沒有增高。對上述男孩中的23例在治療結(jié)束后4.2年進行隨訪研究表明，兩組的成年預測身高不再有顯著的差異(166.4 cm vs 162.4 cm)［29］。作者認為，治療只應在青春期的患者中進行，并一直持續(xù)到某個時間(該時間尚有待確定)使他們接近于成年身高。Mauras等［27］報道了50例生長激素(GH)生化缺乏，使用 GH(0.3 mg/kg·W)治療至少6個月的男性青少年，這些患者生殖器的發(fā)育至少Tanner 2期和骨齡 ＜15歲?；颊弑浑S機分配除了GH外接受阿那曲唑1 mg或安慰劑每日口服。在24個月時(n=41)，與安慰劑組相比，阿那曲唑治療組預測成年身高凈增(4.5±1.2)cm。在36個月(n=28)時，該差距擴大到(6.7±1.4)cm。成年身高的數(shù)據(jù)有望在不久的將來公布。AIs還在一些罕見疾病，如芳香化酶過剩綜合征、由于睪丸支持細胞瘤導致高雌激素以及黑斑息肉綜合征(peutz-Jeghers syndrome)［30］的患者中被證明可以成功降低E2水平，從而減緩骨骺的成熟。還需要進一步的研究來闡明AIs治療CDGP和ISS的適應證、應該何時開始治療以及最佳的療程。

3.3 AIs在青春期男性乳房發(fā)育癥中的應用 男性乳房發(fā)育主要是雄激素和雌激素作用失衡的結(jié)果，因此，對AIs在男性乳房發(fā)育癥中的作用進行了試驗。2004年plourde等［31］報道在青春期男性乳房發(fā)育癥(pubertal gynecomastia)的男孩中使用阿那曲唑1 mg與安慰劑的隨機、安慰劑對照的臨床試驗。治療半年后，乳房超聲檢查結(jié)果顯示，阿那曲唑組和安慰劑組分別有38%和31%的男孩乳腺組織減少，兩組差異不明顯。兩組乳房疼痛均減輕。治療組血清T/E2比值顯著增加(166%比39%)。作者推測，在乳房增生的早期使用阿那曲唑進行治療可能療效會更加明顯。Mauras等［32］給42例青春期乳房發(fā)育不到1年的男孩阿那曲唑每天1 mg口服共6月。結(jié)果顯示，治療6個月時超聲評估乳房體積比基線減少57%，血清T/E2比值、LH和FSH水平均增高。還需要進一步的對照試驗來評估AIs治療青春期男性乳房增生的有效性。阿那曲唑每日1 mg似乎對使用比卡魯胺抗雄治療的前列腺癌患者的男性乳房發(fā)育癥輕度有效，而他莫昔芬在預防這類人群乳房發(fā)育更為有效［33］。由于上述令人失望的結(jié)果，因此，不建議將AIs作為治療男性乳房發(fā)育癥的一線用藥。

3.4 AIs在遲發(fā)性性腺功能低下(LOH)、特發(fā)性低促性腺激素型性腺功能低下(IHH)患者中的應用 男性隨著年齡的增大，由于睪丸和下丘腦功能不足共同導致血清中總T和游離T水平均逐漸降低，并可引起全身多種癥狀和體征。這類情況被稱為LOH［34］。因此，主張對有雄激素缺乏癥狀和體征，并且有明確低血漿T水平的老年男性進行雄激素補充治療［34］。

實驗證據(jù)和臨床觀察已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，AIs可降低E2水平，升高LH、FSH以及T水平。因此，AIs被作為在低T水平的男性中升高T濃度的方法之一?；谄渥饔媚Ｊ剑珹Is只能在那些下丘腦-垂體至少還有一些殘余功能的男性中使用。由于AIs可以每日一次口服給藥，并可保持24小時的生理T水平，因此，AIs可以作為LOH患者傳統(tǒng)T補充療法一個有吸引力的替代方法。此外，AIs不可能被濫用，因為T水平并不會受到大大超過生理水平AIs的刺激。一項小型的對照研究顯示，使用阿那曲唑1 mg/d 12周使中老年男性生物活性T水平倍增［35］。最近的研究還表明，AIs對中老年男性的E2和T水平有中度但是顯著的影響［36］。使用阿他美坦100 mg每日一次治療37周后，可使總T水平增加40%。另外一項研究［37］對血清T臨界水平低限的老年男性使用阿那曲唑進行為期1年的治療后顯示，T水平出現(xiàn)類似的增加。Zumoff等［38］對三種AIs，阿那曲唑、來曲唑和睪內(nèi)酯，在對高雌激素低促性腺激素型性腺機能減退患者的治療進行了研究。所有三種AIs均能有效增加血清T水平，降低E2水平。

IHH也是男性性腺功能異常的一種類型。在一項最近的研究中，160例被推薦接受內(nèi)科或手術治療的肥胖癥男性患者中IHH的發(fā)病率高達36%。IHH的患病率隨著肥胖的程度呈直線上升，從體重指投票(BMI)30～35 kg/m2組的27.4%上升至BMI＞ 50 kg/M2組的 59.2%［39］。肥胖相關的 IHH已被歸因于由于雌激素過多而導致的LH的抑制效應以及由于阻塞性睡眠呼吸暫停引起的下丘腦-垂體功能障礙。來曲唑每周一次可使肥胖相關的IHH男性患者的血清T回歸正常水平。所觀察到血清T的增加程度足夠大而具有臨床意義，并且其療效隨著治療的繼續(xù)而持續(xù)性保持［40］。在一項對10例伴發(fā)早泄的IHH患者的研究中發(fā)現(xiàn)，阿那曲唑1 mg/d治療2周即引起血清LH和T水平增加，E2水平降低，但對早泄沒有作用［41］。

3.5 AIs對肥胖男性的影響 外周T的芳香化隨著BMI的增加而增強，嚴重肥胖的男性表現(xiàn)為血漿E2濃度顯著增加和T濃度的降低［42］。在三項小型的研究中，給予病態(tài)肥胖男性來曲唑或睪內(nèi)酯以提高患者的T水平［42～44］。治療使所有受試者的T水平均回到正常范圍，同時使原本升高的E2受到抑制。T/E2比例回歸正?？赡芫哂袃?yōu)勢，由于T對ER-β的表達具有抑制效應，它本身是在高濃度E2的存在下，能夠抑制GLUT-4的表達，導致胰島素不敏感［44］。由于研究證明T水平對減肥有幫助，因此，可以將AIs作為伴或不伴有低T水平肥胖男性的干預措施。

3.6 AIs在男性不育中的應用 AIs近年來逐漸被應用于治療男性特發(fā)性不育癥，期望降低這類患者生殖系統(tǒng)中的雌激素效應，尤其是減少雌激素對下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的反饋性抑制效應。由于男性的血清以及睪丸局部的T水平是由受到雌激素水平影響的垂體所決定的，而并非僅由T水平所決定，因此使用AIs來抑制雌激素的產(chǎn)生可以強烈刺激并增加LH的產(chǎn)生，繼而增加睪丸內(nèi)以及循環(huán)中的T水平。對于低血清T和低T/E2比值的男性患者，采用AIs治療來增加精子的產(chǎn)生比使用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療更為合理。

AIs治療無精子癥的首例報告是 Kawakami等［45］進行的動物研究。他們給2只高血漿17β-E2的無精子癥狗皮下注射AIs 4周，治療后2只狗的血漿T開始增加，治療后3～6周精液中檢測到少量精子。Ramasamy等［46］首次系列報道了AIs在無精子癥中的應用，68例克氏綜合征患者的血清T＜300 ng/dl(10.4 nmol/L)，對其中50例單獨使用AIs或與人絨毛膜促性腺激素(HCG)或氯米芬聯(lián)合治療，在進行顯微解剖睪丸取精術(TESE)前中位治療時間為5個月。這些患者的取精成功率為68%。那些基線T水平較低者對治療應答較好，最終T水平 ＞250 ng/dl者取精成功率較高。Raman等［47］在對140例T/E比值異常的不育男性進行非對照研究該研究，74例使用睪內(nèi)酯50～100 mg Bid，平均持續(xù)時間6個月;104例使用阿那曲唑1 mg Qd，平均持續(xù)時間4.7個月。所有對AIs治療起反應的男性患者均表現(xiàn)出精子質(zhì)量改善、血清睪酮水平提高以及血清雌二醇水平降低。接受睪內(nèi)酯和阿那曲唑治療男性的 T/E比值分別從(5.3±0.2)上升至(12.4 ± 1.1)以及從(7.2 ± 0.3)增加到(18.1 ±1.0)(P ＜ 0.001);精子密度從 5.5×106/ml提高到11.2×106/ml以及從 5.5×106/ml提高到 15.6×106/ml萬(P＜0.05);精子活動率和正常形態(tài)率也有改善(P ＜ 0.05);精子活力指數(shù)(MI)從606.3×106上升至1，685.2×106活動精子/每次射精以及從833×106的升至2，931×106活動精子/每次射精(P＜0.05)。阿那曲唑治療克氏綜合征患者在并未見改善，可能與阿那曲唑不抑制腎上腺皮質(zhì)類固醇有關。

直到最近，來曲唑才被用于治療男性不育癥。Patry等［48］報道了1例通過睪丸活檢來評估接受來曲唑2.5mg/d治療4個月誘導精子發(fā)生效果的案例。與精子發(fā)生相關的血清T從治療前的14 nmol/L明顯增加到治療后的28 nmol/L，F(xiàn)SH水平也顯著增加。由于患者后來發(fā)現(xiàn)存在附睪堵塞，因此，沒有評價精液的相關參數(shù)。經(jīng)過來曲唑治療后，所有患者的精子參數(shù)均獲得增加。因此，來曲唑可有效地用于提高那些低血清T/E2比值不育男性患者的精子參數(shù)［49］。Roth等［50］報道1例病態(tài)肥胖的不孕男性，在使用阿那曲唑治療后垂體-睪丸軸、生精功能和生育能力恢復正常。Cavallini等［51］報道4例FSH水平＜10 IU/L的非梗阻性無精子癥患者在接受了來曲唑(2.5 mg/d)治療后在射精時均發(fā)現(xiàn)有精子;在治療期間，血清FSH和T水平均顯著增加。但在終止治療后1周內(nèi)，所有激素均回到基線水平。Saylam等［52］報告了27例低血清T水平和T/E比值＜10的不育男性患者。在10例少精子癥者中，精子濃度、活力和正常形態(tài)率增加，其中2例無需進一步干預而成功使女方懷孕。在17例無精癥患者中，4例(24%)在治療期間射精時精子恢復，所有患者的血清T均有增加，血清E2水平下降。Gregoriou等［53］在一項對照不佳(對納入的患者交替使用阿那曲唑和來曲唑)的臨床研究中治療了29例T/E比值降低(＜10)的患者。兩組均出現(xiàn)非常類似的血清總T水平增加和E2水平降低，兩組精子濃度、活力、正常形態(tài)率和射精量均獲增加。阿那曲唑組精子濃度增加的幅度較大，但差異并無顯著性。

睪內(nèi)酯是一種甾體類AIs，雖然能夠有效地改善精液參數(shù)，但是需要每天給藥4次，并且還具有其它激素的效應，包括理論上可能抑制腎上腺皮質(zhì)類固醇的風險，因此，在美國已經(jīng)退市。早期的設計不良的研究中顯示，AIs在少精癥的男性患者中能夠使T/E2比值恢復正常，并能改善早期精液參數(shù)。但是，對25例特發(fā)性少精癥男性患者進行的雙盲隨機對照試驗表明，睪內(nèi)酯除了能夠降低SHBG的水平外，還能顯著升高游離T、FSH和LH水平。游離和總E2水平以及T水平無顯著變化，精液參數(shù)亦未見改善［54］。最近的一些研究表明，在那些血清T/E2比值降低的男性不育患者中使用睪內(nèi)酯(50～100 mg，Bid)治療，顯著地增加了精子的數(shù)量和活力，并糾正了激素的異常。一定量的雌激素對于正常男性的生殖功能是必要的，在該項研究中低劑量的睪內(nèi)酯(目前的標準劑量為100～200 mg/d，相對于早先研究中的1～2 g/d明顯減少)可能對上述的改善作出了貢獻［55］。上述結(jié)果通過大規(guī)模的臨床試驗的得到了證實。

患有不孕癥的肥胖男性患者是AIs治療的理想目標，因為這類人群許多人存在T/E2比值降低。病例報告顯示，一些病態(tài)肥胖的男性患者在AIs治療后獲得了生育，但缺乏大規(guī)模臨床試驗的證實。BAS?AR 等［56］認為，AIs可被用于接受輔助生殖技術，特別是宮腔內(nèi)人工授精男性患者的短期藥物治療。

4 AIs的不良反應

沒有使用AIs的絕對禁忌證，考慮到報道中有7% ～17.7%患者的肝臟酶學指標升高，對有肝臟疾病的患者應謹慎使用，并密切監(jiān)測肝臟功能。文獻報告的其他不良反應包括:血壓升高(在已有高血壓的患者中可能血壓升高更為明顯)、皮疹、皮膚感覺異常、全身乏力、酸痛、周圍性水腫、舌炎、食欲減退、惡心/嘔吐，罕見的還有脫發(fā)，可自行緩解［57］。Raman等［47］發(fā)現(xiàn)，使用阿拉曲唑的男性性欲變化者＜5%。

在使用AIs治療的兒童中，并未見到關于肌肉骨骼的投訴，也沒有骨密度減少的報道。最近一項研究表明，與對照組相比，來曲唑2.5 mg每日口服治療圍青春期的IHH男孩2年導致皮質(zhì)骨生長的增加，骨轉(zhuǎn)換率降低［40］。作者推測，這可能是升高的T對骨的直接作用所致。最近Hero等［29］通過接受過來曲唑的男孩的兩項隊列研究對AIs對脊椎的影響進行了研究。隊列研究1中包括文獻報道的使用來曲唑或安慰劑治療2年(治療結(jié)束后4.2年)的30例IHH男孩中的23例［29］。在來曲唑組中，觀察到5例患者有8個胸椎椎體畸形，4例為輕度(20%～22%)前楔入畸形，4例為輕度(21% ～23%)壓縮畸形(發(fā)病率與安慰劑組比較 P=0.01)。在其他6例患者中發(fā)現(xiàn)了較輕(12% ～19%)的前楔入畸形，其中5例為安慰劑組。終板畸形在來曲唑組和安慰劑組分別發(fā)現(xiàn)2例和5例。兩組患者的椎體高度指數(shù)、脊柱肌肉體積、骨轉(zhuǎn)換標志物或血清激素水平未發(fā)現(xiàn)差異。隊列研究2中包括23例CDGP芬蘭男孩中的12例，他們接受睪酮加來曲唑2.5 mg或者加安慰劑治療12個月［30］。MRI發(fā)現(xiàn)兩組各有1例輕度椎體畸形。終板畸形則見于兩組半數(shù)以上的患者。兩組所有的測量參數(shù)均無顯著差異。雖然至今為止，并未在兒童患者中證明骨密度有惡化的情況，然而在使用AIs的患者中評估維生素D的狀態(tài)和推薦補充使用至少標準劑量的鈣和維生素 D似乎是明智的。Hero等［26］報道，在使用來曲唑治療2年的男孩中，高密度脂蛋白膽固醇降低、脂肪量減少，但沒有改變胰島素的敏感性。

由于AIs可能在青春期男孩和成人中引起超生理T水平，從而可能導致循環(huán)HDL-C的降低和血紅蛋白水平顯著升高［58］，表明在治療過程中需要進行隨訪。來曲唑?qū)η啻浩谇澳泻⒌恼J知能力沒有影響［59］。在一組使用外源性T的老年男性中，阿那曲唑與雄激素注射聯(lián)合使用可以阻止雄激素誘導的對言語記憶的改善，但對特殊記憶絲毫沒有影響［60］。

5 結(jié)論

AIs與促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合應用已被證明對在不同病因的性早熟男孩中預防骨骺過早閉合是有效的。AIs可用于特發(fā)性矮小的男孩與和體質(zhì)性青春期延遲的男孩以增加成年后的身高。AIs對青春期男孩男性乳房發(fā)育的治療效果不理想，對使用比卡魯胺治療的前列腺癌患者男性乳房發(fā)育癥的預防療效有限。在LOH的中老年男性中，AIs有可能成為傳統(tǒng)睪酮補充治療一個有吸引力的替代方式。AIs能夠在非梗阻性無精子癥的患者中誘導精子的發(fā)生，尤其是在那些T水平較低，E2水平升高，T/E2比值降低以及伴發(fā)肥胖的患者。盡管至今為止的大多數(shù)在男孩和成年男子使用AIs的研究均沒有顯示對骨存在不利影響，但是長期的骨骼安全仍然是值得關注的問題。

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