王倩倩，項(xiàng)蕾紅

白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)的獲得性色素脫失性皮膚病，自身免疫及遺傳是其兩大重要發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)[1,2]。最近研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)與其他自身免疫性疾病發(fā)病存在密切相關(guān)性，多個(gè)白癜風(fēng)致病候選基因被證實(shí)可以調(diào)控與白癜風(fēng)相關(guān)自身免疫性疾病的發(fā)病。這些研究結(jié)果均支持白癜風(fēng)與某些自身免疫性疾病有共同的致病因素, 受共同易感基因的調(diào)控。因此闡明白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制特別是免疫學(xué)遺傳背景，對(duì)于探索并進(jìn)一步治療白癜風(fēng)的新靶點(diǎn)有著非常重要的意義。本文對(duì)白癜風(fēng)的免疫學(xué)遺傳背景進(jìn)行綜述。

1 遺傳因素與白癜風(fēng)發(fā)病

雖然沒(méi)有關(guān)于白癜風(fēng)明確的遺傳方式的報(bào)道，但家族聚集性和連鎖不平衡的研究提示了遺傳因素在白癜風(fēng)發(fā)病因素中的作用。但是，其遺傳模式并不遵守孟德?tīng)栠z傳規(guī)律[3]，而是一種多基因?qū)е碌膹?fù)雜性疾病，因此其免疫學(xué)遺傳背景也呈現(xiàn)出多樣性。

白癜風(fēng)患者親屬患病率比普通人高是白癜風(fēng)發(fā)病遺傳因素的重要證據(jù)。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)報(bào)道的白癜風(fēng)患者家族史陽(yáng)性率為5.1%～17.23%，而國(guó)外報(bào)道其家族陽(yáng)性率為10%～30%。其中高加索人白癜風(fēng)患者一級(jí)親屬患病率為7.1%, 西班牙人一級(jí)親屬患病率為4.8%，印度-巴基斯坦人一級(jí)親屬患病率為6.1%[4]。桂金萍等[5]對(duì)11 080 例白癜風(fēng)患者及其親屬進(jìn)行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)有家族史的陽(yáng)性率為9.03%(包含三級(jí)親屬), 758 例患兒有家族史者占13.45%（106 例）。高天文等[6]報(bào)道2 005 例白癜風(fēng)患者中有陽(yáng)性家族史者占7.8%。張崢等[7]對(duì)6 199例白癜風(fēng)患者及其親屬進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)一級(jí)親屬患病率為3.30%（是普通人群患病率的17 倍）；二級(jí)親屬患病率為0.73%（是普通人群患病率的8 倍）；三級(jí)親屬患病率為0.22%，且隨著其親屬親緣關(guān)系遞減患病率降低，這一現(xiàn)象符合多基因遺傳模式。此外研究還發(fā)現(xiàn)，與無(wú)家族史白癜風(fēng)患者相比，有家族史患者發(fā)病年齡較早, 病程較長(zhǎng)；其一級(jí)親屬中類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性蕁麻疹、斑禿、銀屑病的患病率明顯高于普通人群。這說(shuō)明自身免疫因素及遺傳因素在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中起重要作用, 白癜風(fēng)可能與其他自身免疫性疾病有共同的發(fā)病基礎(chǔ)，白癜風(fēng)免疫機(jī)制受遺傳因素影響。然而，Allkhateeb 等[8]對(duì)22 對(duì)同卵雙生子白癜風(fēng)患者的研究發(fā)現(xiàn),他們同患白癜風(fēng)率為23%, 同卵雙生子的發(fā)病一致性沒(méi)有達(dá)到100%，說(shuō)明雖然遺傳因素在白癜風(fēng)發(fā)病中起到重要作用，但其發(fā)病還受環(huán)境因素等影響。劉志軍等[9]對(duì)白癜風(fēng)遺傳易感性與環(huán)境因素的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

2 白癜風(fēng)伴發(fā)自身免疫性疾病

臨床工作中筆者觀察到泛發(fā)型白癜風(fēng)常并發(fā)其他自身免疫性疾病， 如自身免疫性甲狀腺疾病、斑禿、自身免疫多內(nèi)分泌綜合征Ⅰ/Ⅱ、1 型糖尿病、Adisson 綜合征、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎和多發(fā)性硬化等[10]。盡管具體發(fā)病機(jī)制及免疫介導(dǎo)的細(xì)胞損傷過(guò)程尚不清楚, 白癜風(fēng)皮損邊緣黑素細(xì)胞特異性細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞及細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞的存在及循環(huán)抗黑素細(xì)胞抗體的檢出，這些均證實(shí)白癜風(fēng)黑素細(xì)胞的喪失與自身免疫密切相關(guān)。

最近，80 例土耳其白癜風(fēng)患者并發(fā)其他自身免疫性疾病的發(fā)病率為55%；同時(shí)144 例日本白癜風(fēng)患者并發(fā)其他自身免疫性疾病的發(fā)病率為23.5%，而且兩項(xiàng)研究中自身免疫性甲狀腺疾病的并發(fā)率為最高[11,12]。此外，白癜風(fēng)與其他自身免疫性疾病的相關(guān)關(guān)系也支持其自身免疫學(xué)說(shuō)，如橋本甲狀腺炎和Graves 病[13]、惡性貧血、艾迪生病、斑禿和胰島素依賴型糖尿病斑禿等，而且自身免疫性疾病患者其白癜風(fēng)發(fā)病率較一般人群高10 ～15 倍。張崢等[13]的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)漢族白癜風(fēng)人群中并發(fā)其他自身免疫性疾病的比例為6.47%。中國(guó)漢族白癜風(fēng)患者并發(fā)的自身免疫性相關(guān)性疾病主要有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（并發(fā)率最高）、慢性蕁麻疹、銀屑病等。白癜風(fēng)一級(jí)親屬中，自身免疫性疾病患病率也較普通人群高，這說(shuō)明白癜風(fēng)與其所并發(fā)的自身免疫性疾病可能存在與遺傳相關(guān)的共同發(fā)病因素。

3 白癜風(fēng)并發(fā)免疫疾病共同致病基因的發(fā)掘

白癜風(fēng)可以并發(fā)其他自身免疫性疾病說(shuō)明了它們可能具有共同的遺傳發(fā)病因素。

3.1 人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）區(qū)域免疫相關(guān)基因

HLA 基因[14]是人類(lèi)基因組中多態(tài)性程度最高、最為復(fù)雜的遺傳系統(tǒng)。由于HLA 復(fù)合體是多個(gè)位點(diǎn)的共顯性復(fù)等位基因系統(tǒng), 每個(gè)座位上的HLA 基因均可編碼一種特定的抗原成分，故具有高度多態(tài)性。其中HLA-Ⅱ類(lèi)基因包括 HLA-DR、DQ、DP 3個(gè)位點(diǎn)，在不同的人種及地區(qū)存在較大差異。HLA-Ⅱ類(lèi)基因常表達(dá)于成熟的B 淋巴細(xì)胞、活化的T 淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞上，其基因產(chǎn)物的主要功能是參與免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，HLA-Ⅱ類(lèi)等位基因與白癜風(fēng)發(fā)病密切相關(guān)。肖毅等[14]對(duì)91 例中國(guó)北方漢族白癜風(fēng)患者的HLADRB1 等位基因進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)組HLADRB1*070X 及HLA-DRB1*1201,2 較對(duì)照組基因頻率明顯增高。Tastan 等[16]在土耳其白癜風(fēng)患者中發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*03、HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*07等位基因明顯增高。Zamani 等[17]在對(duì)荷蘭白癜風(fēng)人群研究中發(fā)現(xiàn)，攜帶HLA-DRB4*0101/0101 基因型者發(fā)生白癜風(fēng)的可能性為3.58%；張學(xué)軍等[18,19]對(duì)中國(guó)漢族白癜風(fēng)患者的HLA 相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者HLA-A*2501、A*30、B*13、B*27、DQA 1*0302. DQB 1*0303. DQB1*0503 及Cw*0602的頻率顯著增高，而HLA-A66、HLA-DQA1*0501 的頻率則明顯降低。這說(shuō)明HLA 區(qū)域免疫相關(guān)基因遺傳異質(zhì)性在白癜風(fēng)發(fā)病中所起的重要作用。

3.2 非HLA 區(qū)域免疫相關(guān)基因

最近研究發(fā)現(xiàn)，低分子量多肽1/7（LMP-1/7）、抗原提呈轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白1/2(TAP-1/2)等與抗原提呈及加工相關(guān)的基因也與白癜風(fēng)發(fā)病密切相關(guān)[20]。細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）多態(tài)性與白癜風(fēng)發(fā)病有關(guān)，其通過(guò)下調(diào)T 淋巴細(xì)胞的激活從而控制T 淋巴細(xì)胞凋亡及抑制免疫反應(yīng)[21]；PNPN22（酪氨酸磷酸蛋白，非受體-22）也被證實(shí)與多個(gè)自身免疫性疾病相關(guān)，其在 T 淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)的負(fù)向調(diào)節(jié)中起重要作用[22]。此外，有研究證實(shí)T 淋巴細(xì)胞特異性 Rho-GTPase 活化蛋白（TAGAP）, 共同刺激因子誘導(dǎo) T 淋巴細(xì)胞共同刺激配體（ICOSLG），腫瘤壞死因子超家族 4（TNFSF4）和整合信號(hào)分子 CD226以及其他免疫相關(guān)因子如 PRKCQ，PIP4K2C， JAK2 和TNFSF5 等疾病特有相關(guān)基因也存在于免疫相關(guān)發(fā)病通路中。

目前對(duì)免疫相關(guān)復(fù)雜疾病遺傳學(xué)研究的主要方法包括基因組掃描定位克隆、功能候選基因關(guān)聯(lián)研究、全定位候選克隆、基因組關(guān)聯(lián)分析研究。對(duì)于白癜風(fēng)基因組掃描定位克隆通常采用連鎖分析的方法，通過(guò)家系遺傳信息中的重組率來(lái)計(jì)算出兩基因間的染色體圖距。利用定位克隆發(fā)現(xiàn)的白癜風(fēng)易感基因位點(diǎn)包括SLEV1(17p13)、AIS1 (1p31.2-p32.3)、AIS2(Chr.7)、 AIS3(Chr.8)[23]及 AIS4[24]等。功能候選基因研究本質(zhì)上屬于病例/對(duì)照關(guān)聯(lián)研究，主要選擇與疾病病因及發(fā)病機(jī)制可能相關(guān)的基因，通過(guò)比較患病與非患病個(gè)體某一遺傳位點(diǎn)上等位基因出現(xiàn)頻率的差異，從而確定疾病與該基因間的關(guān)系。白癜風(fēng)發(fā)病相關(guān)功能候選基因，如細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞抗原 4 基因(CTLA-4)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因、淋巴樣蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTPN22) 、酪氨酸酶基因家族以及調(diào)節(jié)酪氨酸酶基因家族蛋白的相關(guān)基因(MITF)等[25]。定位候選克隆是在確定的疾病易感區(qū)域內(nèi)進(jìn)行的功能候選基因研究，具有更高的效能。通過(guò)定位候選克隆方法發(fā)現(xiàn)的與白癜風(fēng)易感性相關(guān)的基因，如AIS1 區(qū)域內(nèi) FOX3 基因、SLEV1 區(qū)域內(nèi) NALP1[26]以及22q12 區(qū)域發(fā)現(xiàn)了 XBP1 基因[27]和4q13-4q21 區(qū)域發(fā)現(xiàn)的 PDGFRA 基因[28]。近年來(lái)，由于基因組關(guān)聯(lián)分析研究(genome-wide association study, GWAS)可以搜尋易感基因和相關(guān)的功能鑒定，可以幫助我們了解未知基因和染色體區(qū)域，并為搜尋免疫相關(guān)白癜風(fēng)易感基因及位點(diǎn)提供更多的線索。張學(xué)軍等[29]利用GWAS 對(duì)中國(guó)漢族人和高加索人白癜風(fēng)患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了7 個(gè)白癜風(fēng)易感基因：TYR, C1QTNF6, RERE, LPP, UBASH3A, GZMB, PTPN22，以及2 個(gè)易感位點(diǎn)：6q27，10p15.1。其中7 個(gè)易感基因/位點(diǎn)與其他自身免疫性疾病全基因組關(guān)聯(lián)分析報(bào)道的位點(diǎn)重合，它們被稱為免疫相關(guān)基因。多項(xiàng)GWAS 分析研究白癜風(fēng)及其他自身免疫疾病的家族，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)免疫易感基因座包括染色體1、7、8 及17，分別命名為AIS1、AIS2、AIS3 及SLEV1。張學(xué)軍等[30]在中國(guó)漢族人群中驗(yàn)證了在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)的白癜風(fēng)易感區(qū)域位點(diǎn)-3q28，此區(qū)域含有一個(gè)基因 LPP，而LPP 為免疫功能相關(guān)基因。因此，全基因組關(guān)聯(lián)分析的結(jié)果大大豐富了先天性自身免疫的相關(guān)基因。

4 新的自身免疫相關(guān)致病基因RNASET2的發(fā)現(xiàn)

本研究組聯(lián)合國(guó)內(nèi)6 家醫(yī)院第一次在中國(guó)漢族人群中利用Illumina Human 610-Quad 全基因組SNP 分型芯片(50 000 SNPs)對(duì)1 149 白癜風(fēng)患者和1 468 名對(duì)照進(jìn)行SNP 分型(初篩)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的數(shù)據(jù)質(zhì)控和統(tǒng)計(jì)分析，選擇最有意義的32 個(gè)非MHC SNPs 和2 個(gè)MHC SNPs；然后聯(lián)合應(yīng)用Sequenom 和TaqMan 兩種SNP 分型技術(shù)，在漢族人群(5 910 例患者與9 916 名對(duì)照)和新疆維吾爾族人群(713 例患者與824名對(duì)照)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)。在全基因范圍內(nèi)篩選與白癜風(fēng)可能關(guān)聯(lián)的遺傳變異，并在多個(gè)人群中進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果在人類(lèi)基因組的3 個(gè)區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)與白癜風(fēng)發(fā)病密切相關(guān)的基因，包括HLA B/C 和Ⅲ 區(qū)域的2 個(gè)等位基因及相應(yīng)的單倍型（H1 和H5）、6 號(hào)染色體區(qū)域的RNASET2，F(xiàn)GFR1OP 和CCR6、10 號(hào)染色體區(qū)域的ZMIZ1，其中HLA 基因及CCR6 與人類(lèi)自身免疫病發(fā)生密切相關(guān)。 其中6q27 為全新位點(diǎn)，鑒于RNASET2 具有促凋亡和免疫激活作用，因此有著較好的研究基礎(chǔ)和科研前景，相關(guān)研究結(jié)果已發(fā)表[31]。

最近其他課題組通過(guò)GWAS 研究發(fā)現(xiàn)，克羅恩 ?。╮s2301436-FGFR1OP）[32]， 類(lèi) 風(fēng) 濕 關(guān) 節(jié) 炎（rs3093024，rs3093023 靠 近CCR6）[33,34]，Graves ?。╮s9355610-RNASET2）[35]等自身免疫性疾病的發(fā)病與6q27 區(qū)相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性密切關(guān)聯(lián)，這暗示人RNASET2 可能參與免疫反應(yīng)。最近的研究表明，由曼氏血吸蟲(chóng)卵分泌的一種核糖核酸酶T2 家庭成員omega-1，通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞在誘導(dǎo)CD4+T 淋巴細(xì)胞向Th2 細(xì)胞分化過(guò)程中起重要作用[36,37]，但 RNASET2蛋白的免疫介導(dǎo)作用及在白癜風(fēng)及其他自身免疫性疾病發(fā)病中的機(jī)制需要作進(jìn)一步深入細(xì)致的研究。

5 小結(jié)

對(duì)疾病遺傳學(xué)研究結(jié)果意義的重要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是這些疾病相關(guān)易感基因的發(fā)現(xiàn)是否可用于臨床治療，成功實(shí)現(xiàn)科研到臨床的轉(zhuǎn)化。在疾病遺傳學(xué)研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，應(yīng)該通過(guò)使用通路分析以及生物學(xué)功能實(shí)驗(yàn)對(duì)遺傳易感基因功能進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證和探討，從而對(duì)免疫性疾病總體而非單一疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)，進(jìn)而對(duì)白癜風(fēng)及其相關(guān)免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有更全面而深入的了解。在明確了白癜風(fēng)及其相關(guān)免疫性疾病發(fā)病通路和致病機(jī)制后，有望對(duì)其進(jìn)行靶向性治療，為白癜風(fēng)的治療提供新的方向。

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