李 俊 劉 敏

深圳奧薩制藥有限公司，廣東深圳 518057

由于藥品試生產(chǎn)是新產(chǎn)品剛開始投入生產(chǎn)，其生產(chǎn)工藝與配套的生產(chǎn)設(shè)備還沒有達(dá)到最優(yōu)階段，在連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)的工業(yè)化生產(chǎn)中，如何保證試生產(chǎn)過程中設(shè)備的穩(wěn)定和工藝的重現(xiàn)性，其難度不遜于GMP 要求下的正式生產(chǎn)。為確保試生產(chǎn)環(huán)節(jié)的藥品質(zhì)量，筆者從“人、機(jī)、料、法、環(huán)”等五個(gè)方面對藥品試生產(chǎn)實(shí)施GMP 進(jìn)行探討，提出以下觀點(diǎn)。

1 重視員工培訓(xùn)

按照新版GMP 規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)制訂人員培訓(xùn)計(jì)劃，從事藥品生產(chǎn)的各類人員都應(yīng)進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與崗位的要求相適應(yīng)，并經(jīng)考核合格后方可上崗。試生產(chǎn)期間的員工培訓(xùn)，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：

1.1 建立員工個(gè)人培訓(xùn)檔案

藥品試生產(chǎn)是新工藝投入生產(chǎn)的第一步，生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)操作規(guī)程、清潔操作規(guī)程、工藝驗(yàn)證方案、清潔驗(yàn)證方案等文件，需要全面系統(tǒng)的進(jìn)行培訓(xùn)與考核，建立員工個(gè)人培訓(xùn)檔案有利于及時(shí)全面的掌握每位員工的培訓(xùn)與考核情況，為藥品試生產(chǎn)工作的開展邁出堅(jiān)實(shí)第一步。

1.2 對于新進(jìn)和內(nèi)部轉(zhuǎn)崗的員工，應(yīng)視其原來所從事工作的性質(zhì)而定

原從事制藥工作或本企業(yè)轉(zhuǎn)崗員工只需進(jìn)行新工藝、現(xiàn)崗位相關(guān)的培訓(xùn)即可，但新進(jìn)員工則應(yīng)按GMP 要求全面培訓(xùn)并進(jìn)行考核[1]，如藥品法律法規(guī)、相關(guān)專業(yè)知識(shí)、GMP 文件、生產(chǎn)中所用到化學(xué)試劑的MSDS 培訓(xùn)，以及安全生產(chǎn)方面的培訓(xùn)等。

3.對于無菌藥品的試生產(chǎn)，還應(yīng)進(jìn)行無菌基礎(chǔ)知識(shí)、消毒與滅菌基礎(chǔ)知識(shí)以及微生物基礎(chǔ)知識(shí)的培訓(xùn)。

2 重視設(shè)備/設(shè)施管理

設(shè)備/設(shè)施是實(shí)施GMP 的基礎(chǔ)。藥品試生產(chǎn)期間設(shè)備/設(shè)施管理的好壞，直接影響和制約著生產(chǎn)線能否正常運(yùn)行。設(shè)備/設(shè)施一旦出現(xiàn)故障，生產(chǎn)線就會(huì)處于癱瘓狀態(tài)，這樣會(huì)給企業(yè)造成很大的經(jīng)濟(jì)損失。試生產(chǎn)期間的設(shè)備/設(shè)施管理，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。

①設(shè)備/設(shè)施的設(shè)計(jì)、選型、材質(zhì)、安裝和使用應(yīng)符合新產(chǎn)品的生產(chǎn)要求和新工藝流程，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯(cuò)和減少污染。

②試生產(chǎn)過程中生產(chǎn)設(shè)備/設(shè)施應(yīng)當(dāng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，標(biāo)明設(shè)備/設(shè)施名稱、編號(hào)和運(yùn)行狀態(tài)；對于待運(yùn)行狀態(tài)的生產(chǎn)用設(shè)備/設(shè)施，應(yīng)當(dāng)標(biāo)明其清潔狀態(tài)。

③試生產(chǎn)過程中嚴(yán)格按照設(shè)備管理制度，做好設(shè)備/設(shè)施的使用、維護(hù)和保養(yǎng)記錄。

④試生產(chǎn)現(xiàn)場，小型設(shè)備/設(shè)施如電子稱、小推車、容器具等，應(yīng)按GMP 現(xiàn)場管理的要求定置存放，生產(chǎn)使用完畢后，清場清潔要干凈、無遺留物[2]。

3 重視物料管理

物料是藥品生產(chǎn)的基礎(chǔ)物質(zhì)，也是藥品生產(chǎn)過程的第一關(guān)，其質(zhì)量狀況將會(huì)直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。GMP 對物料控制十分重視，因?yàn)樗巧a(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個(gè)關(guān)鍵先決條件。由于藥品生產(chǎn)使用的原輔料較多，其質(zhì)量好壞將直接影響到最終產(chǎn)品的質(zhì)量，因此，對各類原輔料供應(yīng)商質(zhì)量保證能力的評(píng)價(jià)，在藥品試生產(chǎn)前期，顯得尤為重要[3]。試生產(chǎn)期間的物料管理，注意以下幾點(diǎn)。

①試生產(chǎn)用的各類原輔料到廠后，應(yīng)有入庫驗(yàn)收和臺(tái)賬記錄、物料取樣和檢驗(yàn)記錄，物料堆放要符合GMP 規(guī)范。

②試生產(chǎn)用的物料應(yīng)按GMP 要求有明顯標(biāo)識(shí)，保持帳、物、卡一致，并貼有待檢證、取樣證和合格證，經(jīng)QA 放行后，才能用于生產(chǎn)。

③試生產(chǎn)物料的領(lǐng)用、發(fā)放和接收要有相應(yīng)記錄，剩余物料應(yīng)置物料暫存室定置管理。

④物料倉儲(chǔ)條件應(yīng)符合該物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，并應(yīng)做好日常監(jiān)控。

⑤試生產(chǎn)過程中物料的使用，應(yīng)進(jìn)行物料平衡控制。

4 重視文件和記錄管理

“有章可循、照章辦事、有案可查、利于追蹤”是實(shí)施GMP 的基本原則。

一個(gè)運(yùn)行良好的制藥企業(yè)不僅要靠先進(jìn)的設(shè)備等硬件支撐，也要靠管理軟件來運(yùn)行，而管理軟件的基礎(chǔ)就是附著在GMP 管理網(wǎng)絡(luò)上的文件和記錄系統(tǒng)。

藥品試生產(chǎn)期間主要進(jìn)行三批工藝驗(yàn)證和清洗驗(yàn)證，其中清洗驗(yàn)證可與工藝驗(yàn)證同步進(jìn)行。試生產(chǎn)過程中要嚴(yán)格按照驗(yàn)證方案和現(xiàn)場SOP 進(jìn)行規(guī)范操作，真實(shí)填寫批生產(chǎn)記錄和其它相關(guān)記錄，對于試生產(chǎn)過程中存在的問題，要通過變更、偏差或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的形式加以解決，杜絕試生產(chǎn)活動(dòng)中的隨意性。試生產(chǎn)期間的文件和記錄管理，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。

①試生產(chǎn)前文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程管理，并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀記錄[4]。

②試生產(chǎn)期間的一切生產(chǎn)和質(zhì)量活動(dòng)，均必須以文件和記錄的形式來體現(xiàn)，生產(chǎn)過程要有記錄，重要數(shù)據(jù)要有復(fù)核，所有的記錄都應(yīng)當(dāng)歸檔保存，以備檢查和核對。

③試生產(chǎn)過程中的文件和記錄要有所控制，確保文件和記錄的唯一性和可控性，不得隨意涂改、更換或廢棄文件和記錄。

④試生產(chǎn)的每批藥品應(yīng)當(dāng)有批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。

⑤試生產(chǎn)批記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)管理，至少保存至藥品有效期后一年；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、變更、偏差、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等其他重要文件及記錄應(yīng)當(dāng)長期保存。

5 重視生產(chǎn)現(xiàn)場及環(huán)境衛(wèi)生管理

良好的生產(chǎn)現(xiàn)場及環(huán)境衛(wèi)生管理是確保生產(chǎn)活動(dòng)平穩(wěn)有序進(jìn)行的重要保障，也是防差錯(cuò)、防污染和交叉污染的有效措施。試生產(chǎn)期間的生產(chǎn)現(xiàn)場及環(huán)境衛(wèi)生管理，需注意以下幾點(diǎn)。

①試生產(chǎn)現(xiàn)場要嚴(yán)格按照既定的驗(yàn)證方案實(shí)施生產(chǎn)相關(guān)活動(dòng)工藝驗(yàn)證方案和清洗驗(yàn)證方案是藥品試生產(chǎn)期間，開展生產(chǎn)相關(guān)活動(dòng)的指導(dǎo)依據(jù)，也是評(píng)價(jià)生產(chǎn)過程可能出現(xiàn)影響到產(chǎn)品質(zhì)量的各種因素的重要依據(jù)。只有通過認(rèn)真開展驗(yàn)證工作，并嚴(yán)格按照藥品注冊報(bào)批的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，才能保證工藝參數(shù)、操作程序、重要變量等的可靠性、穩(wěn)定性，從而減少產(chǎn)品返工和復(fù)檢次數(shù)，確保產(chǎn)品質(zhì)量。②提高對生產(chǎn)現(xiàn)場環(huán)境衛(wèi)生重要性的認(rèn)識(shí)生產(chǎn)現(xiàn)場的環(huán)境衛(wèi)生不僅直接影響到藥品的質(zhì)量和安全，同時(shí)也是導(dǎo)致差錯(cuò)、污染與交叉污染發(fā)生的因素之一。藥品試生產(chǎn)期間，由于新車間或新生產(chǎn)線的初次運(yùn)行，實(shí)際生產(chǎn)中可能遇到的問題比較多，差錯(cuò)、污染與交叉污染發(fā)生的可能性比較大，所以這就要求我們在試生產(chǎn)期間，充分認(rèn)識(shí)到環(huán)境衛(wèi)生的重要性，嚴(yán)格遵守各項(xiàng)環(huán)境衛(wèi)生管理制度，減少工作中不必要的麻煩，使生產(chǎn)現(xiàn)場管理整體水平有所提高。

5.3 做好試生產(chǎn)過程中的變更控制、偏差處理和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

①新建藥品生產(chǎn)線或改造后的藥品生產(chǎn)線，由于時(shí)間倉促或人手緊張等原因，可能會(huì)使某些設(shè)備/設(shè)施存在設(shè)計(jì)缺陷，且企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營在不斷發(fā)展，情況也在不斷變化，對于確實(shí)存在設(shè)計(jì)缺陷的設(shè)備/設(shè)施，則要通過變更控制的形式加以確認(rèn)，杜絕一切隨意的變更。對于影響到產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)、工藝步驟的變更，如確需變更，則應(yīng)按程序上報(bào)藥品監(jiān)督管理部門，使變更合法化、規(guī)范化、科學(xué)化[5]。②試生產(chǎn)期間可能出現(xiàn)影響到產(chǎn)品質(zhì)量的因素很多，出現(xiàn)問題、產(chǎn)生錯(cuò)誤、發(fā)生偏差的幾率也比較大，所以要正視生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差事件，并加強(qiáng)對偏差管理的控制。只有重視生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差事件，才能及時(shí)發(fā)現(xiàn)工藝過程中存在的問題，才能使產(chǎn)品出現(xiàn)的質(zhì)量問題得到根本解決[6]。所以，重視試生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差事件對保證藥品質(zhì)量至關(guān)重要。③對于藥品試生產(chǎn)期間發(fā)生的偏差事件，可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)，還應(yīng)對該偏差事件，進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以此作為產(chǎn)品最終放行的評(píng)價(jià)依據(jù)。

6 結(jié)語

藥品試生產(chǎn)實(shí)施GMP，不但可以使企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量顯著提高，藥品的安全性、有效性得到保障，同時(shí)還培育了技術(shù)工人和生產(chǎn)管理人員，使其生產(chǎn)觀念、工作方式、行為準(zhǔn)則符合GMP 的管理理念?？梢钥隙?，藥品試生產(chǎn)實(shí)施GMP，是確保藥品上市的重要手段。

[1]中國化工制藥工業(yè)協(xié)會(huì)，中國醫(yī)藥工業(yè)公司.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2001：6-145.

[2]吳明華.試論抓好工業(yè)企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場管理的重要性[N].科技創(chuàng)新導(dǎo)報(bào)，2011(16)：61.

[3]趙鴻劍，梁毅.基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的藥品原輔料供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)[J].中國制藥裝備，2012，7(7)：20-23.

[4]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂) [S].衛(wèi)生部令第79 號(hào)，2011.

[5]李秋濤.論藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證后的藥品生產(chǎn)管理[J].中國藥業(yè)，2010，19 (14)：13-14.

[6]劉放，馮國忠.我國藥品生產(chǎn)偏差的現(xiàn)狀及解決對策[J].中國制藥裝備，2011，6 (6)：26-29.