王祥慧

2014 年全球器官移植領域最重要的學術會議——國際移植大會(World Transplant Congress，WTC)于7 月26 至31 日在美國舊金山舉行，來自全球6 500 余位器官移植及組織移植等相關領域的臨床及基礎研究人員、工程技術人員出席了本次盛會。

1954 年12 月，美國外科醫(yī)師Joseph Murry 在同卵孿生兄弟間成功進行了世界首例同種異體腎移植，開辟了器官移植的新紀元。將近60 年過去了，目前各類成熟的器官移植技術已成為治療臟器衰竭的有效治療手段，挽救了無數(shù)終末期器官衰竭患者的生命。大會引用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2013 年統(tǒng)計資料，截止2012 年末，全球主要器官移植累積總數(shù)達到1 396 738 例，其中腎移植累積例數(shù)居首位，達966 286 例。肝移植累積例數(shù)居第2 位，達240 929 例。移植數(shù)量第3 位的心臟移植累積100 466 例，肺移植累積39 727 例，胰腺移植11 840 例，小腸移植1 268 例。腎移植術后移植腎最長存活時間達54 年(親屬活體腎移植)。本文就本次會議器官移植領域(重點是腎移植)、國際前沿熱點及新進展作一概述。

1 導致移植腎失功的主要因素、對策及抗體介導排斥反應(antibody-mediated rejection，AMR)的預后評估與治療

1.1 移植腎失功的主要因素及AMR 診斷的新觀點

AMR 是導致移植腎失功的主要因素，已成為專家共識。既往，移植腎穿刺活檢病理顯示腎小管周圍毛細血管C4d 陽性是診斷AMR 要素。新近AMR診斷進展的重要一步是新修訂的移植腎病理2013 Banff 診斷標準，重點確定了C4d 陰性AMR 的診斷要素:(1)以腎小球微血管損傷為特點，包括腎小球炎、腎小管周圍毛細血管炎、血栓性微血管病變;(2)外周血發(fā)現(xiàn)供者特異性抗體(donor specific antibody，DSA)的血清學證據(jù)，可以是人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)或其他非HLA 抗體。

1.2 AMR 的預后評估

AMR 診斷后如何評判患者預后，對治療干預有重要意義。將DSA 與平均免疫熒光強度(mean fluorescence intensity，MFI)聯(lián)合納入AMR 預后評價是本次大會傳出的新信息。Adebiyi 等報道547 例首次腎移植或腎/胰腺移植受者，采用LABScreen beads 檢測DSA，如DSA 陽性、MFI≤1 000，移植1 年后急性排斥反應(acute rejection，AR)發(fā)生率僅9%;DSA 陽性、MFI ＞1 000，移植1 年后AR 發(fā)生率上升至20%。因而對這類AMR 患者應預先治療處理，以改善移植預后。Malheiro 等對434 例腎移植受者(其中67 例同時接受胰腺移植)采用Luminex? 篩查和Luminex? 單抗原檢測法檢測DSA，其中37 例DSA 陽性。根據(jù)MFI 水平，將37 例DSA 陽性患者分為3 組:1 000 ＜MFI≤3 000、3 000 ＜MFI≤7 000 和MFI ＞7 000;結果提示3 組患者移植1 年后AMR 發(fā)生率分別為6%，46%和67%(P ＜0.001)。Kannabhiran 等研究顯示:預先存在的DSA 使AMR 風險顯著增加，在無DSA 的腎移植受者中，AMR 發(fā)生率僅2.6%，將DSA 與MFI 綜合考慮，DSA 陽性但1 000 ＜MFI≤3 000，其AMR 發(fā)生率是4.4%;但在DSA 陽性同時MFI ＞3 000，AMR 發(fā)生率上升到19%(P ＜0.000 1);作者認為，對這類患者應當進行個體化預防。

對于評價個體發(fā)生AMR 風險及預后指標方面，法國Sicard 等［1］對診斷為AMR 的患者，探索應用DSA 與補體C3d 結合能力來評價移植腎失功的風險。共計938 例腎移植受者納入該研究，其中69 例滿足AMR 的診斷標準。結果顯示:C3d+DSA陽性患者與C3d－DSA 陽性患者在診斷AMR 時組織學表現(xiàn)相似，具有可比性，但前者估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)更差，DSA 水平更高。研究組均接受了相同治療，與移植物病理C4d 沉積相比較，C3d+DSA 陽性患者移植腎失功風險更高(P ＜0.001)。多因素分析顯示，診斷AMR 時，僅2 項指標獨立預示移植腎失功，即eGFR ＜30 mL·min－1·(1.732)－1(HR =3.56，95%CI:1.46 ～8.70，P =0.005)和外周血中存在C3d+DSA(HR =2. 80，95% CI:1. 12 ～6. 95，P=0.027)。C3d－DSA 陽性患者移植腎5 年存活率為68%，而C3d+DSA 陽性患者移植腎5 年存活率僅為25%(P ＜0.01)。Sicard 研究團隊的結論認為:(1)當AMR 存在時，C3d 結合DSA 是強烈的獨立預示移植腎失功因子;(2)C3d 結合DSA 評價方法較C1q 結合DSA 評價指標更佳，對AMR 患者更能準確預示移植腎失功;(3)應加強對補體C3 調節(jié)病理生理機制研究;(4)C3d 結合DSA 評價可作為一種有效方法，發(fā)現(xiàn)哪些AMR 患者可能受益于補體活化阻斷劑治療，并對未來臨床試驗提供了基礎。

法國巴黎器官移植研究中心Loupy 報道了2000 至2010 年對1 307 例ABO 血型匹配的腎移植受者進行的前瞻性研究，包括移植腎程序性活檢、外周血DSA 監(jiān)測等項目，根據(jù)移植后1 年移植腎程序性活檢結果，將符合研究要求的1 001 例受者分為3 組:727 例(73%)未發(fā)生排斥反應，132 例(13%)發(fā)生亞臨床T 細胞介導的排斥反應(T cell mediated rejection，TMR)，142 例(14%)發(fā)生亞臨床AMR。亞臨床AMR 組移植腎8 年存活率最低(56%)，亞臨床TMR 組移植腎8 年存活率為88%，而無排斥反應組移植腎8 年存活率為90%(P ＜0.000 1)。而且，患者一旦發(fā)生亞臨床AMR，移植腎失功速率較亞臨床TMR 和無排斥反應患者明顯更快。運用臨床、組織學及免疫學參數(shù)進行校正分析，亞臨床AMR 是獨立危險因素，移植腎失功風險增加3.5 倍(95%CI:2.1 ～5.7)。即使不考慮移植腎活檢時腎功能狀態(tài)，亞臨床AMR 依然與移植腎失功重要相關。作者認為，亞臨床AMR 與移植腎失功風險高度相關，對這些高危人群的識別和發(fā)現(xiàn)，為移植臨床醫(yī)師早期、有效干預性治療及改善預后奠定了基礎。

此外，在AMR 患者移植腎失功的預后評價中，本次會議報道的較多研究結果顯示，移植前如預存DSA-HLA Ⅱ類抗體，則預后變差;移植后新發(fā)DSAHLA Ⅱ類抗體，則移植腎5 年生存率更差。

1.3 AMR 的治療進展

目前較為普遍接受的AMR 有效治療方案為:血漿置換或免疫吸附+ 靜脈注射用免疫球蛋白(intravenous immunogloblin，IVIG)+糖皮質激素，并結合病情選擇應用抗CD20 單克隆抗體、硼替佐米及人源抗C5 單克隆抗體。本次大會列出的臨床治療AMR 的新藥是:(1)艾庫組單抗(Eculizumab);(2)托珠單抗(Tocilizumab，人源IL-6 受體單克隆抗體);(3)硼替佐米(Bortezomib，蛋白酶體抑制劑);(4)Belatacept(共刺激信號阻斷劑);(5)Berinert，TNT003(C1 酯酶抑制劑)。

終末補體抑制劑Eculizumab 是一種重組的人源單克隆抗體，可以阻止補體終末復合物的活化，其特異性地與補體C5 結合，最終抑制膜攻擊復合物C5b-9 的形成，在難治性AMR 及慢性AMR 治療中已有短期成功的報道。美國耶魯大學Nancy 報道了應用Eculizumab 治療慢性AMR 的研究結果:治療組6 例患者應用Eculizumab 連續(xù)治療6 個月，移植腎功能穩(wěn)定，治療期間無明顯并發(fā)癥及重要不良反應，但停藥后移植腎功能惡化，移植腎逐漸失功;對照組4 例患者(采用常規(guī)血漿置換及丙種球蛋白治療)很快發(fā)展為移植腎失功，移植腎病理活檢見C4d陽性，間質纖維化和腎小管萎縮(IF/TA)評分增加，提示發(fā)生AMR。研究者認為，盡管Eculizumab 治療慢性AMR 療效穩(wěn)定，改善了移植腎功能，但檢測內皮細胞特異性mRNA 發(fā)現(xiàn)E 選擇素表達增加了25 倍，Eculizumab 治 療 對 其 沒 有 影 響，提 示Eculizumab 尚不能消除慢性移植腎損傷，未來可能需要和其他藥物聯(lián)合應用以提高療效。

美國Choi 等報道應用人源IL-6 受體單克隆抗體Tocilizumab 治療17 例難治性AMR 患者。所有患者均為免疫高危人群:慢性移植腎腎小球疾病、DSA 陽性，使用血漿置換、IVIG 或利妥昔單抗(美羅華，Rituximab)治療無效后，采用靜脈滴注Tocilizumab治療(8 mg/kg，1 h 以上)，1 次/月，療程3 ～9 個月。結果顯示，應用Tocilizumab 治療高致敏、嚴重AMR患者，55%患者DSA 水平下降，移植腎功能改善、穩(wěn)定，腎功能穩(wěn)定患者比例為91%。

C1 酯酶抑制劑Berinert 屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑家族，其功能為調節(jié)補體系統(tǒng)、激肽釋放系統(tǒng)、纖溶以及凝血系統(tǒng)，除絲氨酸蛋白酶抑制作用外，還具有多種非蛋白酶抑制功能，如抗炎、抗凋亡。TNT003 作為一種新型抗補體C1 單克隆抗體，可抑制由抗HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗體誘導的補體活化，減少HLA-Ⅰ類和Ⅱ類抗體誘導的C3d(非C1q 沉積)，并呈濃度依賴性，阻斷補體在內皮細胞的沉積以及補體分裂產物形成。美國加利福尼亞大學洛杉磯分校Thomas 等團隊研究提示，應用TNT003 治療AMR 患者在減少DSA 誘導的補體依賴的損害方面是有益的。

Bray 等報道應用共刺激信號阻斷劑Belatacept治療5 年后，標準尸體供腎(BENEFIT 研究)高劑量組、低劑量組和環(huán)孢素對照組新發(fā)DSA 發(fā)生率分別為1. 9%，3. 6% 和11. 8%;擴 大 標 準 尸 體 供 腎(BENEFIT-EXT 研究)高劑量組、低劑量組和環(huán)孢素對照組新發(fā)DSA 發(fā)生率分別為0.9%，6.7%和10.3%;提示Belatacept 治療可顯著降低移植后5 年新發(fā)DSA 發(fā)生率。

2 臨床移植免疫耐受

本次大會傳遞的信息是免疫耐受已經從動物實驗轉向臨床應用，并逐步趨向完善。從供、受者HLA 匹配擴大到HLA 不匹配的腎移植;不僅是肝移植受者，腎移植受者撤除免疫抑制劑的報道也在增加，雖然機制尚不清楚，但這對免疫生物學指標檢測及評價提出了更高要求。

目前，美國腎移植臨床免疫耐受研究十分“活躍”的4 個單位受到重點關注，即美國西北大學、美國麻省總醫(yī)院、美國加利福尼亞大學洛杉磯分校Terasaki 基金會實驗室以及美國斯坦福大學。美國西北大學Leventhal 等研究團隊在HLA 不匹配的活體腎移植中采用臨床誘導耐受的新技術，通過輸注供者干細胞誘導供者特異性免疫耐受，該團隊研發(fā)了一種新的致耐受原的骨髓細胞群CD8+αβ/γδ TCRfacilitating cells(FC)，來增強HLA 錯配的供者骨髓細胞的植入，而不引起移植物抗宿主病(graft-versushost disease，GVHD)。FC 技術被認為在器官移植領域打開了一扇大門，將造血干細胞移植作為一種可操作性的、以細胞為基礎的誘導免疫耐受技術應用于臨床。

本次大會首次進行了國際移植學會(the transplantation society，TTS)臨床免疫耐受工作報告，其主要內容為:(1)TTS 于2014 年3 月13 至15 日在美國波士頓舉行臨床免疫耐受國際研討會，聚集了國際著名移植免疫耐受的臨床專家及研究者，聚焦如何將器官移植免疫耐受作為一種標準處理技術應用;(2)研討會制定的目標是在10 年內，將誘導免疫耐受作為一種標準的臨床技術應用于器官移植受者，現(xiàn)階段尚需要做哪些工作;(3)總結現(xiàn)有的移植耐受應用的臨床經驗，探討免疫抑制劑撤除的安全性問題，以及耐受評價方法、耐受生物學標志選擇;(4)拓寬耐受方法(策略、項目)的應用，將這一技術擴展到非腎器官移植及兒童器官移植受者;(5)設立臨床免疫耐受研究基金。

雖然參與免疫耐受誘導國際臨床試驗的各主要研究中心采用的策略與方法并不相同，但是都能達到臨床免疫耐受、撤除免疫抑制劑的效果。例如，美國麻省總醫(yī)院腎移植臨床免疫耐受誘導方案采用腎移植+供者骨髓移植策略，并聯(lián)合應用胸腺照射及抗CD2 單抗、抗CD20 單抗Rituximab、環(huán)磷酰胺及鈣調磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)的方法;美國斯坦福大學對腎移植受者臨床免疫耐受誘導方案采用抗胸腺細胞球蛋白+全淋巴照射策略，并聯(lián)合應用供者CD34+細胞及供者CD3－細胞靜脈輸注，以及應用CNI 和嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF);美國西北大學針對活體腎移植受者采用的臨床免疫耐受誘導方案為氟達拉濱+環(huán)磷酰胺聯(lián)合全淋巴照射，以及FC 輸注技術，并應用他克莫司與MMF 取得成功。

3 調節(jié)性T 細胞(regulatory T cells，Treg)

Treg 在移植臨床具有潛在應用價值，其擴增技術正走向完善與優(yōu)化，但許多機制仍待深入探索。本次會議有關Treg 的重要熱點內容有:(1)近26 億的多克隆Treg 已經在Ⅰ型糖尿病患者中輸注，顯示具有良好的安全性;(2)輸注Treg 及其穩(wěn)定性可以通過應用放射性核素氚標記，來追蹤使用的患者;(3)為達到治療效果，需應用清除策略和減輕效應細胞反應的技術;(4)數(shù)十億的供者抗原反應性Treg可以通過藥品生產質量管理規(guī)范(GMP)標準技術來進行制造，大規(guī)模供者抗原反應性Treg 擴增，可達到200 ～4 000 倍擴增等級，并為臨床使用儲存?zhèn)溆谩?/p>

通過歐盟基金會資助的Treg 應用臨床研究(the One Study)正在歐洲和美國的8 家移植中心展開，該研究主要內容及目標是:(1)采用造血干細胞提取的Treg 進行調節(jié)細胞群制作;(2)檢測及驗證Treg 治療的安全性，以及期望在腎移植受者中減少免疫抑制劑的應用;(3)各研究中心對實體器官移植應用細胞治療采取統(tǒng)一方法與指標進行評價。

Treg 作為未來臨床細胞治療的方向，應循序漸進:(1)安全性好;(2)有效;(3)方案更為優(yōu)化;(4)作為移植免疫耐受策略應用，以及減少器官移植受者免疫抑制劑使用。

4 器官捐獻

美國加利福尼亞大學洛杉磯分校Treat 等研究合作組首次報道了通過美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)配對交換的1 000 例活體腎臟捐獻4 年隨訪研究，結果表明應用這一方法安全、可行，對避免高致敏受者、ABO 血型不匹配受者的腎移植，以及充分利用供腎、解決器官短缺起到了重要作用。諾貝爾經濟學獎獲得者、美國斯坦福大學Roth 教授，在大會上作了專題演講:器官移植經濟學問題——一位經濟學家的展望。他強調經濟學是合作、協(xié)調、競爭與交換，器官移植工作也有許多相似之處，如何在更廣范圍內經濟、高效、合理應用“供腎捐獻配對交換(kidney paired donation)”這一系統(tǒng)，充分利用活體供腎捐獻來緩解供腎短缺、造福于患者，是未來器官移植臨床應解決的重要問題，器官移植工作者與經濟學家應攜手聯(lián)合行動。

在心臟死亡器官捐獻(donors after cardiac death，DCD)供腎腎移植方面，日本Hoshinaga 分析了537 例DCD 供腎腎移植受者長期隨訪結果:供者中位年齡47.6 歲(0.7 ～75 歲)，受者中位年齡41.7 歲(7 ～72 歲);供腎熱缺血時間(warm ischemic time，WIT)中位值為11.7 min(1 ～71 min)，心跳停止前血清肌酐中位值為1.49 mg/dL(0.4 ～5.4 mg/dL);移植腎原發(fā)性無功能(primary nonfunction，PNF)27 例(6.5%)，即刻有功能(immediately function，IF)58 例(13.1%)，移植腎功能延遲恢復(delayed graft function，DGF)358 例(80.9%);移植腎1，3，5，10 年存活率分別為86.1%，75.6%，68.5%，52.8%。Cox 比例風險回歸模型多因素分析顯示:年齡＞50 歲、高血壓、最高血清肌酐值＞1.5 mg/dL、WIT≥30 min，是移植腎長期存活的預測因子;發(fā)生PNF 時，僅WIT≥30 min 是獨立預測因子。如移植腎功能恢復并腎功能良好，可有很好的長期存活率。

5 供器官機械灌注與器官保護

加拿大多倫多大學Keshavjee 報告顯示，供器官灌注保存方式正在從低溫灌注擴展到常溫灌注，常溫灌注供器官的優(yōu)勢是對供器官兼有保護和修復作用。與會者認為，這意味著供器官機械灌注“個體化”時代的到來。

英國牛津大學Friend 研究團隊在全球首次進行肝移植供肝常溫灌注與低溫灌注的對照研究。其研究結果提示，21 例DCD 供肝熱缺血時間≥30 min，9 h 常溫灌注取得成功，肝移植后未發(fā)生PNF，無膽道并發(fā)癥。目前該團隊正在進行腦死亡器官捐獻供肝的臨床隨機對照試驗研究。

6 基礎研究

6.1 抗體

本次會議“What's hot ?What's new ?”環(huán)節(jié)有關抗體的基礎研究依然成為熱點，涉及B 細胞、B 調節(jié)細胞、B 輔助細胞、抗體和補體、B 細胞發(fā)展等內容。美國哈佛大學醫(yī)學院Magee 等研究顯示Notch-2 信號對B 細胞分化以及同種異體抗體的產生是關鍵。選擇性阻斷Notch-2 信號可以顯著抑制DSA 的形成，可望成為一種有用的治療策略，從而阻斷抗體介導的損傷以及難治性AMR 的治療。

CCR5 阻斷劑的機制研究為未來AMR 防治增添了治療手段。Kwun 等報道了獼猴動物模型的相關研究:5 只對照組和4 只實驗組獼猴均接受抗CD3 單抗+他克莫司+阿來塞普(Alefacept)治療，其中實驗組接受CCR5 阻斷劑Maraviroc 治療;結果顯示，應用CCR5 阻斷劑可以顯著減少分泌IgM 的B 細胞向分泌IgG 的B 細胞轉化。Nechtle 研究顯示:CCR5 阻斷對非靈長類AMR 模型新發(fā)DSA 產生以及移植物長期存活有重要作用;輔助應用CCR5阻斷，并不影響外周T 淋巴細胞和B 淋巴細胞數(shù)目，而是減少了同種基因型的B 細胞轉化功能，伴隨CCR5 阻斷DSA 受到抑制，延長移植物存活時間。

6.2 缺血再灌注損傷及慢性移植物損傷重要分子靶點新發(fā)現(xiàn)

美國華盛頓大學Lin 等研究團隊報道，應用CD47 mAb 灌注供腎，可顯著減少缺血再灌注損傷，移植腎血管激光多普勒檢查顯示移植腎血流較對照組顯著增加，移植腎損傷的血漿標志物較對照組顯著下降，包括胱抑素C、骨橋蛋白、基質金屬蛋白酶1 組織抑制劑、β2-微球蛋白、血管內皮生長因子A 以及簇集蛋白。研究者認為CD47 有助于供腎保存和改善移植效果，是未來器官移植臨床極有希望的干預靶點。

現(xiàn)代免疫抑制劑“戲劇性”地減少了AR 對移植腎失功的影響，但對遠期移植腎失功的改善很有限。免疫介導或藥物毒性等共同因素導致移植腎出現(xiàn)纖維化、血管和腎小球的損害。美國Menon 教授［2］報道了導致移植腎纖維化重要的“元兇”—SHROOM3分子，SHROOM3 被認為促進了標準的TGF-β 信號轉導和致纖維化基因表達，其表達與鼠及人的組織纖維化相關，是一種新的促使移植腎纖維化的介導因子。研究還表明，供者rs17319721 基因多態(tài)狀態(tài)可以在移植腎纖維化發(fā)展的高危患者中發(fā)現(xiàn)，并導致移植腎生存率下降。SHROOM3 的基因多態(tài)性和腎移植后1 年組織慢性病變(即間質纖維化和腎小管萎縮)密切相關。研究者認為該分子可望成為潛在治療靶點，從而阻止移植腎間質纖維化的進展。

6.3 IgG 和凋亡細胞交叉反應與移植遠期預后相關

美國哥倫比亞大學Zorn 等報道移植前檢測IgG對凋亡細胞(apoptotic cell，AC)的反應性，顯示與移植后遠期移植腎失功密切相關。新近研究顯示，發(fā)生排斥反應的移植物中，存在著一類具有特征性的、多相反應性的單克隆抗體，能夠與廣泛的普通自身抗原以及HLA 抗原反應，這些抗體的一種常態(tài)是能夠和AC 相結合。該作者研究了這類單克隆抗體對移植物效果的影響，共有300 例受者移植前血清樣本納入研究。移植前血清IgG 對AC 的反應性主要是通過IgG 1 和IgG 3 介導，具有激活補體的能力。如移植前血清IgG 對AC 的反應性增高，則顯著增加了移植后1 年左右移植腎失功的風險。研究者首次提出:IgG 與AC 的反應性導致了這類抗體與多相反應的抗體分離。作者的新觀點認為，抗體與AC交叉反應促成了這些等待移植患者發(fā)生“預致敏”。

7 誘導性多能干細胞(induced pluripotent stem cells，iPS)在移植領域的應用

iPS 是由體細胞誘導而成的干細胞，具有和胚胎干細胞類似的發(fā)育多潛能。用患者自身的細胞培育干細胞，再分化發(fā)育成移植用組織和器官，有可能避免排斥反應及倫理問題，被認為是開辟了再生醫(yī)學的新道路，極具挑戰(zhàn)及廣闊應用前景。本次會議顯示該領域的研究方興未艾。自2012 年日本京都大學Shinya Yamanaka 因研究iPS 獲得諾貝爾醫(yī)學獎，目前iPS 應用技術已逐漸完善，在某些領域已使臨床治療成為可能，日本應用自體iPS 治療視網膜病變的計劃方案正在實施。

8 結 語

2014 年國際移植大會傳遞的移植領域前沿新進展及熱點的重要信息，對移植領域應用基礎研究及臨床實踐具有重要導向作用。AMR 早期發(fā)現(xiàn)及防治是臨床及基礎研究者應重點關注的領域，應探索應用更為優(yōu)化的調控方案和策略，以促進或改善移植器官及移植受者的長期存活;臨床免疫耐受已經從實驗轉向臨床應用，許多方案都可誘導耐受，“殊途同歸”，因而對機制的探索需不斷深化，從而使臨床免疫耐受的應用技術不斷趨向完善。

1 Sicard A，Ducreux S，Rabeyrin M，et al. Detection of C3d-binding donor-specific anti-HLA antibodies at diagnosis of humoral rejection predicts renal graft loss［J］. J Am Soc Nephrol，2014. ［Epub ahead of print］

2 Menon MC，Chuang PY，Li Z，et al. Intronic locus determines SHROOM3 expression and potentiates renal allograft fibrosis［J］. J Clin Invest，2014. ［Epub ahead of print］