羅如意，陳 超，李 想，尹毅青

（中日友好醫(yī)院 麻醉科，北京 100029）

術(shù)后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)超過100 年了，麻醉是其眾多可能因素中的一個危險因素。 在1955 年Bedford 首次提出POCD，并且將其定義為“麻醉對老年人造成的大腦損傷”。但隨后的系列研究證實POCD 是一個多因素的病理現(xiàn)象，麻醉只是其中的一個影響因素。

1 術(shù)后認知功能障礙的定義

近年來隨著老年人口快速增長，每年接受手術(shù)治療的老年人比例達到25%～30%， 術(shù)后認知功能損害也越來越常見。 圍術(shù)期認知功能的損害增加患者的死亡率。 認知功能損害[1]主要包括譫妄和術(shù)后認知功能障礙。 POCD 的定義尚無統(tǒng)一定論，它涉及認知領(lǐng)域的很多方面，包括記憶，信息處理和執(zhí)行功能等。患者主觀方面的表現(xiàn)為記憶力下降，工作能力下降，甚至不能工作。目前沒有國際統(tǒng)一的標準來診斷認知功能障礙，POCD 只能通過國際術(shù)后認知功能障礙研究委員會推薦的一系列敏感的神經(jīng)電生理測試來評價。 POCD 通常在術(shù)后第一天表現(xiàn)不明顯，很多患者或家屬是由于患者在正常的家庭生活或者工作中出現(xiàn)困難，繼而發(fā)現(xiàn)POCD。

2 術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生機理

老年患者發(fā)生POCD 的機制包括麻醉藥物的直接毒性作用，全身炎癥反應(yīng)，年齡相關(guān)的神經(jīng)干細胞功能抑制，持續(xù)的內(nèi)源性神經(jīng)退行性變的加速等。

2.1 麻醉藥物的直接毒性作用

吸入性麻醉藥物可能導致或增加老年人發(fā)生術(shù)后認知功能障礙的風險。 許多動物的研究表明，吸入麻醉藥物可能會通過改變β 淀粉樣蛋白的堆積， 神經(jīng)傳遞的修飾，突觸變化和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)影響認知功能。其他因素如神經(jīng)性炎癥和促炎性細胞因子可能也發(fā)揮了作用。吸入麻醉藥通過激活GABA（γ-氨基丁酸）受體引起神經(jīng)毒性從而導致神經(jīng)細胞凋亡。 麻醉藥作用的另一個關(guān)鍵部位是NMDA（N-甲基-D-天門冬氨酸）受體，這種受體的拮抗作用通過拮抗吸入性麻醉藥物如異氟醚，可能會導致神經(jīng)元變性和細胞凋亡，從而抑制谷氨酸對大腦神經(jīng)元的營養(yǎng)支持。 麻醉藥在許多有親和力的部位呈現(xiàn)出治療作用。受體通過競爭或者對抗相互作用，如吸入麻醉藥能增加GABA 受體結(jié)合部位的活性和NMDA 拮抗吸入麻醉藥 （如異氟醚和一氧化氮NO）的神經(jīng)毒性[2]。 麻醉藥受體相互作用調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而預防認知功能下降或者術(shù)后導致認知功能下降。

2.2 全身炎癥反應(yīng)

2.2.1 白細胞介素（interleukin，IL）

很多學者認為術(shù)后認知功能障礙的發(fā)生與神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)。關(guān)于神經(jīng)性炎癥的發(fā)生及其持續(xù)存在的機制和治療的方法尚未研究清楚。有研究認為[3]，腦池內(nèi)的白細胞介素1 受體拮抗劑能防止術(shù)后認知功能減退和老年大鼠的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。該試驗研究了一種促炎癥細胞因子即白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）對術(shù)后認知功能的影響。試驗證明：大鼠在開腹手術(shù)后4d 對依賴海馬的鞏固記憶功能顯著受損，而不依賴海馬的聽覺功能不受影響。 在術(shù)后1d 和4d， 對依賴海馬的記憶功能的受損程度與IL-1β 的升高程度是呈正相關(guān)的。 以往的觀點認為外周免疫發(fā)生變化時，老年大鼠易發(fā)生認知功能下降。該研究指出，如在手術(shù)期間，在腦池內(nèi)單次注射白細胞介素1 受體拮抗劑（IL-1RA，112μg）能避免術(shù)后的行為改變和神經(jīng)炎癥反應(yīng)。 在外周注射相同劑量的IL-1RA 沒有保護作用。 這項試驗的數(shù)據(jù)認為，IL-1β 在POCD 的作用機制中是通過中樞發(fā)揮作用，而不是外周。 另外IL-1RA 在大腦中能存在4d，而在血液中存在＜24h，故腦池內(nèi)注射IL-1RA 更有治療意義。血清促炎癥標志物IL-6 和S-100β 蛋白在老年患者全髖關(guān)節(jié)置換后增加， 因此，IL-6 和S-100β 蛋白增加可能作為預測參數(shù)POCD 的發(fā)生[4]。

2.2.2 Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）

Wang 等[5]研究認為，小膠質(zhì)細胞中Toll 樣受體4 信號活化可能是POCD 發(fā)生的一個潛在機制。術(shù)后老年大鼠學習和記憶功能下降，小膠質(zhì)細胞被激活，海馬中被標記的TLR4 上調(diào)，另外髓樣分化因子88（MyD88）及TIR 域含適配器誘導干擾素-β（TRIF）和促炎細胞因子[包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）]亦增加。 隨著手術(shù)后時間的延長，TLR4 的表達和促炎癥因子逐漸恢復正常， 大鼠的認知功能也趨于正常。

2.2.3 tau 蛋白過度磷酸化

在阿爾茲海默癥模型中，tau 蛋白過度磷酸化可導致慢性的認知功能異常。 tau 蛋白過度磷酸化是異氟醚誘導的神經(jīng)炎癥反應(yīng)下游的一個靶點，是連接異氟醚誘導的相對短暫的神經(jīng)炎癥反應(yīng)到長期認知功能損害的橋梁。

3 術(shù)后認知功能障礙的影響因素

3.1 年齡和既往腦血管病史

大手術(shù)后POCD 的危險因素包括年齡和既往腦血管病史[6]。 隨著年紀的增大認知功能的代償越來越弱。 POCD可以發(fā)生于任何年齡階段，如果患者年齡＞60 歲，POCD 可能持續(xù)時間更長，對日常生活影響更大。 有研究[6]對1064例＞18 歲行非心臟手術(shù)的患者進行隨訪，結(jié)果顯示：在住院期間，年輕組（18～39 歲）POCD 的發(fā)生率為36.6%；中年組（40～59 歲）為30.4%；老年組（＞60 歲）為41.4%。 術(shù)后3個月后再次對患者進行認知功能評估，POCD 的發(fā)生率在年輕組為5.7%、 中年組為5.6%、 老年組為12.7%。 故POCD 在成年非心臟手術(shù)后患者中很常見，但對老年患者的影響更持久。

影像學的結(jié)果顯示老年患者在術(shù)前常存在腦血管疾病。 ITO 等[7]證實患者在術(shù)前進行MRI 檢查如果存在無癥狀的腦缺血，在冠脈搭橋術(shù)后發(fā)生POCD 的機會比不存在腦缺血的患者可能性大（15.2%∶4.9%）。

3.2 手術(shù)方式和麻醉方式對POCD 的影響

POCD 是一個術(shù)后常見的并發(fā)癥，不僅與心臟手術(shù)相關(guān)，也與非心臟手術(shù)相關(guān)。 在心臟手術(shù)中，POCD 的發(fā)生率3 個月后的發(fā)生率為7%～69%； 在非心臟手術(shù)中POCD 在術(shù)后7～9d 的發(fā)生率介于7%～71%；在42～48d 后POCD 的發(fā)生率則為6%～56%。

心臟手術(shù)后POCD 的發(fā)生率通常高于非心臟手術(shù)。 然而，Evered 等[8]做了一項研究，認為術(shù)后認知功能障礙與手術(shù)方式和麻醉方式無關(guān)。 此研究把644 例患者分成3 組，分別為鎮(zhèn)靜藥物下行冠脈造影術(shù) （coronary angiography ，CA）、 全麻下行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) （total hip joint replacement，THJR）、全麻下行冠脈搭橋手術(shù)（coronary artery bypass graft，CABG）。對照組為34 例老年人。術(shù)后7d 和3 個月后分別使用神經(jīng)心理測驗對患者的認知功能進行測試。結(jié)果為術(shù)后7d 行冠脈搭橋手術(shù)的患者POCD 的發(fā)生率為43%， 高于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者17%。 但是3 個月后3組 患 者POCD （CA 組 為17%，CABG 為16%，THJR 為16%）的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。

3.3 麻醉藥物對POCD 的影響

關(guān)于麻醉藥物對POCD 發(fā)生率的影響，不同的研究結(jié)果不太一致。 例如：使用靜脈麻醉藥與吸入麻醉藥相比或者局部麻醉和全身麻醉相比，POCD 發(fā)生率無明顯差異。另外局麻和全麻后POCD 發(fā)生率相比，雖然局麻后術(shù)后短期POCD 發(fā)生率降低，但在3 個月后無差別。同樣，接受全麻的患者在術(shù)后3d 內(nèi)認知功能損害的發(fā)生率比局麻高。然而，目前尚無證據(jù)證明在非心臟手術(shù)術(shù)后，術(shù)后中期或長期的認知功能損害，靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥哪一種更有優(yōu)勢。一項隨機對照試驗比較了氙氣麻醉與異丙酚麻醉后認知功能發(fā)生率，結(jié)果表明，術(shù)后1d、7d 和30d 術(shù)后認知功能的發(fā)生率沒有差異[9]。

右美托咪定為一種α2 受體拮抗劑， 通過藍斑核受體產(chǎn)生抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用，通過位于脊髓的受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用， 能減少應(yīng)激反應(yīng)并且沒有明顯的呼吸抑制作用。Guldbrand 等[10，11]采用前瞻性、雙盲隨機對照試驗在5 個國家375 個需要機械通氣的ICU 患者，2 組分別采用右美托咪定和咪唑安定鎮(zhèn)靜，結(jié)果顯示右美托咪定和咪唑安定相比， 用于長期淺鎮(zhèn)靜右美托咪定能減少譫妄的發(fā)生率（54%比76.6%）[12]。

利多卡因是一種局麻藥，有抗炎的作用。 靜脈注射利多卡因能減少異氟醚導致的學習和記憶功能損害。異氟醚能激活蛋白酶3（誘導凋亡的一種關(guān)鍵酶），蛋白酶3 能促進β 淀粉樣肽（Aβ ）的表達，Aβ 又能進一步活化蛋白酶3。這種惡性循環(huán)可導致腦細胞死亡。吸入異氟醚6h 后，蛋白酶3 的表達增加，而利多卡因能減少蛋白酶3 增長的趨勢[13]。 故利多卡因?qū)φJ知功能具有一定的保護作用。

3.4 鎮(zhèn)靜深度對認知功能的影響

老年人行區(qū)域阻滯時常輔以鎮(zhèn)靜藥物，腦電雙頻譜指數(shù)（bispectral index，BIS）經(jīng)常用來監(jiān)測麻醉鎮(zhèn)靜的深度，輔助麻醉過程中滴定試的給予麻醉藥物。 有研究[14]檢測了BIS 監(jiān)測對非心臟手術(shù)患者術(shù)后認知功能障礙的影響，具體做法是：全身麻醉狀態(tài)下將患者隨機分為常規(guī)監(jiān)測組和BIS 監(jiān)測組，BIS 監(jiān)測組行BIS 監(jiān)測并將BIS 值維持在40～60，麻醉醫(yī)師可根據(jù)BIS 結(jié)果調(diào)整麻醉用藥；常規(guī)監(jiān)測組主要根據(jù)患者的血流動力學參數(shù)調(diào)整麻醉給藥方案，常規(guī)監(jiān)測組同樣進行了BIS 監(jiān)測，此組的BIS 結(jié)果未透露給麻醉醫(yī)師。 術(shù)后1 周和3 個月后對患者進行隨訪，評價認知功能，結(jié)果顯示1 周后2 組患者的POCD 發(fā)生率未見明顯差異，3 個月后BIS 檢測組POCD 的發(fā)生率低于常規(guī)監(jiān)測組。 其中對2 組術(shù)中BIS 結(jié)果進行分析， 常規(guī)監(jiān)護組BIS的中位數(shù)為36，BIS 監(jiān)測組為53。 故BIS 監(jiān)測下調(diào)整麻醉深度能降低POCD 的發(fā)生率。

Sieber 等[15]選用114 例＞65 歲、在脊髓麻醉下行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年人做了一項隨機雙盲對照試驗，其中1 組為淺鎮(zhèn)靜（BIS=80），另一組為深鎮(zhèn)靜（BIS=50），結(jié)果顯示，深鎮(zhèn)靜組的術(shù)后譫妄發(fā)生率高于淺鎮(zhèn)靜組 （40%∶19%，P＜0.05）。

3.5 術(shù)中血液制品的輸注對POCD 的影響

炎癥反應(yīng)的增強是POCD 的發(fā)病機制之一，圍術(shù)期輸血可以增強炎癥反應(yīng)。 有研究表明[16]，在行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)老年患者中，圍手術(shù)期輸血＞3 個單位的紅細胞是POCD發(fā)生的一個獨立的危險因素，術(shù)中輸血是老年人行非心臟手術(shù)術(shù)后d1 出現(xiàn)譫妄的獨立危險因素。 輸血能增加炎癥反應(yīng)的易感性、免疫致敏、輸血相關(guān)性肺損傷，加重應(yīng)力損傷，術(shù)后全身炎癥反應(yīng)綜合征。

4 POCD 的防治

由于目前對于POCD 的發(fā)生機理尚未有清晰明確的認識，因此預防POCD 的方法很少，Hartholt 等[17]提出了降低老年人POCD 發(fā)生率的幾點建議：維持凝血功能、避免長期使用苯二氮卓類藥物、微創(chuàng)手術(shù)、縮短手術(shù)時間、早期出院、適當鎮(zhèn)痛、足夠的圍術(shù)期營養(yǎng)支持、社會支持。 國際術(shù)后認知功能障礙的研究委員會的研究顯示[18]， 在術(shù)后10～14d 患有POCD 的患者中有一部分人在3 個月后認知功能能提高或者恢復，而其他患者在術(shù)后1 年甚至更長的時間仍存在認知功能障礙。 Phillips-Bute 等[19]對551 例行CABG 的患者進行了1 年的隨訪，在術(shù)前和術(shù)后1 年分別進行了認知功能相關(guān)測試（包括5 個神經(jīng)生理測試，覆蓋多個認知功能領(lǐng)域和一個對生活質(zhì)量的自我評價）。 盡管患者在CABG 術(shù)后1 年生活質(zhì)量有所提高，但患者的認知功能卻有所下降。認知功能的下降會導致增加勞動力退出市場的風險， 加大社會保障系統(tǒng)壓力， 加重護理負擔。POCD 和抑郁癥之間無直接關(guān)聯(lián)，但是會增加術(shù)后患者的死亡率[20]。

術(shù)后認知功能障礙是一種嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，主要發(fā)生在老年患者麻醉和手術(shù)后。 在老年嚙齒目動物中，吸入異氟醚能損害其認知功能，但是幾乎沒有確切有效的臨床干預來預防和治療認知功能障礙。米諾環(huán)素是一種四環(huán)素衍生物，對多種神經(jīng)退行性疾病有神經(jīng)保護作用。

4.1 米諾環(huán)素

Li 等[21]通過設(shè)置米諾環(huán)素預處理對異氟醚誘導的老年大鼠的認知功能障礙的影響來進行調(diào)查。 研究發(fā)現(xiàn)，預處理的米諾環(huán)素顯著地減輕異氟醚誘導的認知功能障礙，可能是抑制異氟醚誘導的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6 的過度表達。此外，米諾環(huán)素下調(diào)異氟醚誘導裂解的caspase3 和Bax 的蛋白表達水平增加，bcl-2 蛋白水平上調(diào)。 這些發(fā)現(xiàn)顯示，米諾環(huán)素在防止異氟醚誘導的認知功能障礙是有益的，并建議米諾環(huán)素可作為一個臨床治療以減輕由異氟醚在老年患者引起的認知功能障礙。

4.2 烏司他丁

烏司他丁能減輕神經(jīng)性炎癥但是不能提高認知功能。術(shù)后認知功能障礙是老年人常見的術(shù)后并發(fā)癥。越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)性炎癥可能是POCD 的根本原因。 有研究針對烏司他丁對神經(jīng)性炎癥的影響和麻醉和手術(shù)后老年大鼠的學習和記憶的影響進行調(diào)查。異氟醚麻醉增加海馬IL-1β 的mRNA 表達水平， 肝部分切除后7 天海馬中IL-1β，TNF-α 和IL-6 的mRNA 表達增加，老年大鼠空間記憶減退。烏司他丁減少麻醉和手術(shù)引起的3 種細胞因子mRNA 水平增加，但并沒有改善老年大鼠的記憶損害[22]。

POCD 的最佳治療方式目前尚不清楚，最好的治療應(yīng)該是病因?qū)W治療，而對POCD 潛在的發(fā)病機制的認識是病因?qū)W治療取得成功關(guān)鍵。

[1] Krenk L，Rasmussen LS.Postoperative delirium and postoperative cognitive dysfunction in the elderly-what are the differences[J].Minerva Anestesiol，2011，77（7）：742-749.

[2] Franks NP.General anaesthesia：from molecular targets to neuronal pathways of sleep and arousal [J].Nature Rev Neurosci，2008，9：370-386.

[3] Barrientos RM，Hein AM，F(xiàn)rank MG，et al. Intracisternal interleukin-1 receptor antagonist prevents postoperative cognitive decline and neuroinflammatory response in aged rats[J].J Neurosci，2012，32（42）：14641-14648.

[4] Li YC，Xi CH，An YF，et al.Perioperative inflammatory response and protein S-100β concentrations-relationship with post-operative cognitive dysfunction in elderly patients[J].Acta Anaesthesiol Scand，2012，56（5）：595-600.

[5] Wang Y，He H，Li D，et al.The role of the TLR4 signaling pathway in cognitive deficits following surgery in aged rats[J].Mol Med Rep，2013，7（4）：1137-1142.

[6] Monk TG，Weldon BC，Garvan CW，et al.Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery[J].Anesthesiology，2008，108：18-30.

[7] Ito A，Goto T，Maekawa K，et al.Postoperative neurological complications and risk factors for pre-existing silent brain infarction in elderly patients undergoing coronary artery bypass grafting[J].J Anesth，2013，26（3）：405-411.

[8] Evered L，Scott DA，Silbert B.Postoperative cognitive dysfunction is independent of type of surgery and anesthetic[J].Anesth Analg，2011，112（5）：1179-1185.

[9] Jan Hocker，Claudia Stapelfeldt，Jorn Leiendecker，et al.Postoperative neurocognitive dysfunction in elderly patients after xenon versus propofol anesthesia for major noncardiac surgery[J].Anesthesiology，2009，110：1068-1076.

[10] Guldbrand P，Berggren L，Bratteb G，et al.Scandinavian critical care trials group.Survey of routines for sedation of patients on controlled ventilation in nordic intensive care units[J].Acta Anaesthesiol Scand，2004，48（8）：944-950.

[11] Gerlach AT，Dasta JF.Dexmedetomidine：an updated review[J].Ann Pharmacother，2007，41（2）：245-254.

[12] Riker RR1，Shehabi Y，Bokesch PM，et al.Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients：a randomized trial[J].JAMA，2009，301（5）：489-499.

[13] Lin D，Cao L，Wang Z，et al.Lidocaine attenuates cognitive impairment after isoflurane anesthesia in old rats[J].Behav Brain Res，2012，228（2）：319-327.

[14] Matthew TV，Chan MBBS，F(xiàn)anzca，et al.BIS-guided anesthesia decreases postoperative delirium and cognitive decline[J].J Neurosurg Anesthesiol，2013，25：33-42.

[15] Sieber FE，Zakriya KJ，Gottschalk A，et al.Sedation depth during spinal anaesthesia and the development of postoperative delirium in elderly patients undergoing hip fracture repair[J].Mayo Clinic Proceedings，2010，85：18-26.

[16] Zhu SH，Ji MH，Gao DP，et al.Association between perioperative blood transfusion and early postoperative cognitive dysfunction in aged patients following total hip replacement surgery[J].Ups J Med Sci，2014，119（3）：262-267.

[17] Hartholt KA，van der Cammen TJ，Klimek M.Postoperative cognitive dysfunction in geriatric patients [J].Z Gerontol Geriatr，2012，45（5）：411-416.

[18] Abildstrom H，Rasmussen LS，Rentowl P，et al.Cognitive dysfunction 1-2 years after non-cardiac surgery in the elderly.ISPOCD group.International study of post-operative cognitive dysfunction[J].Acta Anaesthesiol Scand，2000，44：1246-1251.

[19] Phillips-Bute B，Mathew JP，Blumenthal JA，et al.Association of neurocognitive function and quality of life 1 year after coronary artery bypass graft（CABG）surgery[J].Psychosom Med，2006，68：369-375.

[20] Steinmetz J，Christensen KB，Lund T，et al.Long-term consequences of postoperative cognitive dysfunction[J].Anesthesiology，2009，110：548-555.

[21] Li SY，Xia LX，Zhao YL，et al.Minocycline mitigates isoflurane-induced cognitive impairment in aged rats[J].Brain Res，2013，1496：84-93.

[22] Ma Li，Liu YZ，Ma YQ.Ulinastatin alleviates neuroinflammation but fails to improve cognitive function in aged rats following partial hepatectomy [J].Neurochem Res，2013，38（5）：1070-1077.