吳麗峰，吳大興，普雄明

（1.浙江省桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院，桐鄉(xiāng)314500；2.浙江省桐鄉(xiāng)市皮膚病防治院，桐鄉(xiāng)314500；3.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院，烏魯木齊830001）

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，累及全球約1%~3%的人口[1]，并有不斷增多的趨勢。銀屑病常需長期治療，由此產(chǎn)生的費(fèi)用給個人和社會帶來了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管最終治療決策應(yīng)基于患者的需要和選擇，但隨著成本控制壓力的不斷增加，對治療策略的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)和臨床結(jié)果進(jìn)行綜合考慮變得越來越重要。成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis）是最常用的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法，其比較了各種臨床策略的相對價值，被英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）確定為一種經(jīng)濟(jì)學(xué)研究設(shè)計[2]。銀屑病常用的治療方法包括外用藥治療、光療、傳統(tǒng)的系統(tǒng)療法和新型生物制劑療法等，我們檢索了Pubmed、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中以臨床患者為研究對象，以“銀屑病、治療、成本-效果分析”為主要內(nèi)容的文獻(xiàn)，對評價銀屑病不同治療方法的成本-效果研究作一綜述。

1 外用療法

外用療法是銀屑病治療的基石，但成本差別較大，故確定治療的成本-效果和最佳治療結(jié)果很重要。

對于輕中度銀屑病，Bottomley 等[3]采用MEDLINE等數(shù)據(jù)庫中以銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)獲得75%改善（PASI-75）為療效終點的隨機(jī)對照試驗，對1次/d 外用卡泊三醇倍他米松復(fù)方制劑（Dovobet誖）治療斑塊型銀屑病的成本-效果進(jìn)行了建模分析，結(jié)果表明Dovobet誖改善了中度銀屑病的病情控制，相對于其他常用外用藥（卡泊三醇1 次/d；卡泊三醇2 次/d；卡泊三醇早上用+糖皮質(zhì)激素晚上用）增加了生活質(zhì)量調(diào)整壽命年（Quality-adjusted life years，QALY）。Colombo 等[1]通過構(gòu)建1-年水平的Markov 決策模型對卡泊三醇倍他米松的兩種劑型（Dovobet軟膏和凝膠）治療輕中度銀屑病的成本進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模擬評估，結(jié)果顯示凝膠的總成本較軟膏低18.6%，該差異的主要原因是凝膠使用者治療依從性更高，從而減少了生物制劑和傳統(tǒng)系統(tǒng)治療藥物的使用。Ashcrof 等[4]發(fā)現(xiàn)采用卡泊三醇治療輕中度斑塊型銀屑病12 周有效率（60.8%）高于蒽林（49.6%），但成本也更高。而治療1 年時，兩藥有效率相同（64.9%），卡泊三醇成本仍更高，故認(rèn)為短期應(yīng)用蒽林相對于卡泊三醇是一種經(jīng)濟(jì)有效的選擇。

對中重度銀屑病，中波紫外線（UVB）光療和經(jīng)典的住院24 h 蒽林療法均為適當(dāng)?shù)闹委煛５珒煞N療法均有局限性，UVB 光療存在皮膚老化和皮膚癌風(fēng)險，蒽林無長期不良反應(yīng)，但常需住院用藥。Hartman 等[5]通過一項隨機(jī)對照多中心研究比較了短期蒽林療法、住院蒽林療法與UVB 治療中重度銀屑病的成本-效果，結(jié)果表明在日間護(hù)理中心實施的短期蒽林療法成本顯著低于住院蒽林療法，而皮損清除時間相似，但短期蒽林療法與UVB 相比成本更高，不作為首選治療。

相當(dāng)比例的銀屑病患者存在頭皮損害，頭皮銀屑病的治療挑戰(zhàn)之一是頭皮用藥困難[6]，藥物油膩、刺激、涂藥費(fèi)時、缺乏療效常導(dǎo)致患者治療依從性下降。Papp 等[7]采用24-周決策樹模型評估了9 個歐洲國家中丙酸氯倍他索香波（Clobex誖）與載體相比的成本-效果，結(jié)果顯示Clobex誖在中度頭皮銀屑病治療成功的維持方面具有成本-效果優(yōu)勢。Affleck等[8]研究發(fā)現(xiàn)卡泊三醇倍他米松凝膠（1 次/d）治療頭皮銀屑病在1 年期間內(nèi)增加了QALY，節(jié)約了成本，并具有良好的美學(xué)特性，提高了患者依從性。Sawyer 等[9]采用網(wǎng)絡(luò)Meta 分析對斑塊型銀屑病的外用療法進(jìn)行了成本-效果分析，結(jié)果顯示不同的外用療法獲得了相似的收益，成本卻存在顯著差異，強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素單獨或與維生素D 衍生物聯(lián)合治療軀干四肢銀屑病最具成本-效果優(yōu)勢，而強(qiáng)效或超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素對頭皮銀屑病最具成本-效果性。單獨短期應(yīng)用蒽林、煤焦油治療頭皮中重度銀屑病在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)上并不可取，多數(shù)患者常因治療失敗而尋求其他治療，間接導(dǎo)致成本升高，故僅適用于輕度頭皮銀屑病，或與其他外用藥聯(lián)用。

2 光療

早在1975 年，在歐美實施的多中心協(xié)作組臨床試驗即已確立了光化學(xué)療法治療銀屑病的療效，其安全性高于甲氨蝶呤、環(huán)孢素等系統(tǒng)療法[10]。但補(bǔ)骨脂素+長波紫外線（PUVA）療法需精密的人工光源和多次復(fù)診，增加了誤工、交通費(fèi)等成本。印度學(xué)者Aggarwal 等[10]的一項前瞻性隨機(jī)臨床試驗比較了PUVA 療法與補(bǔ)骨脂素+日光治療PASI ≥10 的銀屑病患者的成本-效果，結(jié)果表明在第2和第4 周時，PUVA 組PASI 改善更大，而在第8 和第12 周時，兩者療效相似，但PUVA 療法的成本為后者的兩倍，且不良反應(yīng)更多，因此推薦發(fā)展中國家考慮應(yīng)用補(bǔ)骨脂素+日光治療銀屑病。Hartman 等[5]研究表明UVB 療法的成本-效果優(yōu)于蒽林療法。

3 傳統(tǒng)的系統(tǒng)療法

Ellis 等[11]采用Markov 決策模型模擬了甲氨蝶呤與改良的環(huán)孢菌素和甲氨蝶呤輪替療法治療中重度銀屑病的成本-效果，該方案可在成本增加15%的情況下獲得額外的銀屑病清除期。Szito 等[12]研究表明甲氨蝶呤與環(huán)孢菌素是中重度銀屑病最具成本-效果的治療，但該評估未將潛在不良事件與禁忌證納入模型，鑒于兩藥長期使用發(fā)生毒性的潛在可能，不推薦在多數(shù)患者中推廣使用。Hakkaart-van 等[13]發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素逐漸減量治療慢性斑塊型銀屑病與突然停藥相比，成本更低、療效更好。

國內(nèi)趙少明等[14]比較了國產(chǎn)（方希）和進(jìn)口（新體卡松）阿維A 治療尋常型銀屑病的成本-效果，結(jié)果顯示，新體卡松的療效優(yōu)于方希，但方希更具成本-效果優(yōu)勢。張曉堅[15]對不同劑量的阿維A 治療斑塊狀銀屑病進(jìn)行了成本-效果分析，認(rèn)為阿維A膠囊50 mg 頓服優(yōu)于30 mg 和70 mg 劑量。汪明華等[16]實施了一項隨機(jī)對照臨床試驗，結(jié)果顯示在綜合治療（口服葉酸片30 mg/d、維生素E 0.1 g/d、酮替芬片2 mg/d，肌內(nèi)注射腺苷鈷胺1.5 mg/d，靜脈滴注維生素C 3 g/d，外用0.025%維A 酸軟膏）的基礎(chǔ)上靜脈滴注復(fù)方甘草酸苷注射液（美能誖）100 mL/d治療尋常型銀屑病經(jīng)濟(jì)有效，但該研究的樣本量較小，未采用盲法，其結(jié)論有待于進(jìn)一步驗證。

4 新型生物制劑療法

新型生物制劑使銀屑病治療發(fā)生了巨大的變化，T-細(xì)胞靶向藥物依法珠單抗與阿法賽特通過阻斷淋巴細(xì)胞功能相關(guān)性抗原的相互作用而抑制記憶T 細(xì)胞活化與增殖，腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑阿達(dá)木單抗、依那西普與英利昔單抗阻斷了TNF 與靶受體結(jié)合[12]。盡管與光療和傳統(tǒng)療法相比較，生物制劑治療銀屑病可獲得更好的療效，但高昂的成本限制了其應(yīng)用。支付者與決策者在作出償付決策時需要獲得有關(guān)這些治療的成本-效果。

Sizto 等[12]分析顯示在現(xiàn)有的生物療法中，阿達(dá)木單抗最具成本-效果性（與支持療法相比，每QALY大約為30，000 英鎊），其次為依那西普（每QALY為37，000 英鎊）。英利昔單抗產(chǎn)生的臨床收益最大，但藥費(fèi)和輸液成本使其不具有成本效果優(yōu)勢。而de Portu 等[17]采用隨機(jī)對照試驗和開放性研究數(shù)據(jù)，參照意大利的藥品價格，對兩種抗腫瘤壞死因子α 制劑英利昔單抗和依那西普治療中重度斑塊型銀屑病的成本-效果進(jìn)行了分析，顯示按照第24周與第48~50 周銀屑病面積和獲得PASI-75 改善的患者百分?jǐn)?shù)，英利昔單抗（在第0、2 和6 周輸注5 mg/kg，此后每8 周給藥1 次）的成本-效果顯著優(yōu)于大劑量依那西普（50 mg，每周2 次皮下注射），在將患者生活質(zhì)量納入考慮時，該優(yōu)勢更明顯。

Nelson 等[18]采用已發(fā)表的隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)，通過Meta 分析評價了不同生物制劑治療銀屑病的成本-效果，按12 周時獲得PASI-75 改善的患者成本，英利昔單抗（3 mg/kg，靜脈輸注3 次）為成本-效果性最優(yōu)的藥物，其次為英利昔單抗（5 mg/kg，靜脈輸注3 次）和阿達(dá)木單抗（40 mg，隔周1 次皮下注射），而按皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（Dermatology life quality index，DLQI）的最小重要差異，則分別為依那西普（25 mg，每周1 次皮下注射）、英利昔單抗（3 mg/kg，靜脈輸注3 次）和阿達(dá)木單抗（40 mg，隔周1 次皮下注射）。PASI-75 與DLQI 評價結(jié)果差異的原因可能是兩方法的側(cè)重點不同，前者關(guān)注臨床客觀改善，而后者則更關(guān)心生活質(zhì)量。

Knight 等[19]采用已發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)構(gòu)建了10 年Markov 決策樹模型，對依那西普（50 mg，每周1 次共24 周）與連續(xù)應(yīng)用阿達(dá)木單抗（40 mg，隔周1次）及非系統(tǒng)性標(biāo)準(zhǔn)療法治療中重度銀屑病的成本-效果進(jìn)行了評價。通過計算增量成本效果比率（ICER）對三者進(jìn)行了比較，結(jié)果表明依那西普間歇療法是中重度銀屑病的一種經(jīng)濟(jì)有效的療法，具有減少藥物總暴露和不良反應(yīng)、降低成本等優(yōu)點，并為感染、手術(shù)等情形下停藥提供了理論基礎(chǔ)。

Heinen-Kammerer 等[20]采用Markov 決策模型對依那西普間歇療法和非系統(tǒng)療法治療中重度銀屑病的成本效果進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示對PASI>10、DLQI>10 的患者，依那西普與非系統(tǒng)療法的ICER為45,491 歐元/QALY；對PASI 與DLQI>15 的患者，ICER 為32，058 歐元/QALY；而在重度斑塊型銀屑病患者中（DLQI 與PASI>20），ICER 為18，154 歐元/QALY。按照國際公認(rèn)的成本-效果臨界水平，作者認(rèn)為在德國醫(yī)保系統(tǒng)內(nèi)，依那西普間歇治療中重度斑塊型銀屑病是一種具有成本-效果性的選擇。

綜上所述，研究者對銀屑病各種療法的成本-效果進(jìn)行了評價，卡泊三醇倍他米松凝膠被認(rèn)為是一種具有成本效果優(yōu)勢的外用療法；在不考慮潛在性不良反應(yīng)的情況下，甲氨蝶呤與環(huán)孢菌素是中重度銀屑病最具成本-效果的治療；以PASI-75 為終點，英利昔單抗最具成本效果性，而按照QALY 則阿達(dá)木單抗優(yōu)于英利昔單抗。這些結(jié)論異質(zhì)性的原因與采用的研究終點（如QALY、DLQI 和PASI）不同，納入研究的因素（如是否考慮了不良反應(yīng)、誤工費(fèi)、交通費(fèi)等間接費(fèi)用）不同有關(guān)。同時應(yīng)理解“成本-效果”并不僅意味著某一策略節(jié)約金錢，而是更強(qiáng)調(diào)在特定背景下該干預(yù)的額外成本值得付出，其包含著一定的價值判斷。鑒于衛(wèi)生資源的稀缺性，對銀屑病的不同療法進(jìn)行適當(dāng)?shù)某杀?效果分析有助于選擇最優(yōu)的治療方案，在節(jié)約成本與改善臨床療效之間達(dá)到最佳平衡。

[1] Colombo GL, Matteo SD, Bruno G, et al. Calcipotriol and betamethasone dipropionate in the treatment of mild-to-moderate psoriasis: a cost-effectiveness analysis of ointment versus gel formulation[J].Clinicoecon Outcomes Res,2012,4:261-268.

[2] Sfakianos GP,Havrilesky LJ.A review of cost-effectiveness studies in ovarian cancer[J].Cancer Control,2011,18:59-64.

[3] Bottomley JM,Auland ME,Morais J,et al.Cost-effectiveness of the two-compound formulation calcipotriol and betamethasone dipropionate compared with commonly used topical treatment in the management of moderately severe plaque psoriasis in Scotland[J]. Curr Med Res Opin,2007,23:1887-1901.

[4] Ashcrof DM, Li Wan Po A, Williams HC, et al. Cost-effectiveness analysis of topical calcipotriol versus short-contact dithranol.In the treatment of mild to moderate plaque psoriasis[J]. Pharmacoeconomics,2000,18:469-476.

[5] Hartman M,Prins M,Swinkels OQ,et al.Cost-effectiveness analysis of a psoriasis care instruction programme with dithranol compared with UVB phototherapy and inpatient dithranol treatment[J]. Br J Dermatol,2002,147:538-544.

[6] Ortonne J, Chimenti S, Luger T, et al. Sclap psoriasis: European consensus on grading and treatment algorithm[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23:1435-1444.

[7] Papp K, Poulin Y, Barber K, et al. Cost-effectiveness evaluation of clobetasol propionate shampoo (CPS)maintenance in patients with moderate scalp psoriasis: a Pan-European analysis[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2012,26:1407-1414.

[8] Affleck AG,Bottomley JM,Auland M,et al.Cost effectiveness of the two-compound formulation calcipotriol and betamethasone dipropionate gel in the treatment of scalp psoriasis in Scotland[J].Curr Med Res Opin,2011,27:269-284.

[9] Sawyer L, Samarasekera EJ, Wonderling D, et al. Topical therapies for treatment of localized plaque psoriasis in primary care: a costeffectiveness analysis[J].Br J Dermatol,2013,168:1095-1105.

[10] Aggarwal K, Khandpur S, Khanna N, et al. Comparison of clinical and cost-effectiveness of psoralen+ultraviolet A versus psoralen+sunlight in the treatment of chronic plaque psoriasis in a developing economy[J].Int J Dermatol,2013,52:478-485.

[11]Ellis CN,Reiter KL,Bandekar RR,et al.Cost-effetiveness comparison of therapy for psoriasis with a methotrexate-based regimen versus a rotation regimen of modified cyclosporine and methotrexiate[J].J Am Acad Dermatol,2002,46:242-250.

[12] Sizto S, Bansback N, Feldman SR, et al. Economic evaluation of systemic therapies for moderate to severe psoriasis[J].Br J Dermatol,2009,160:1264-1272.

[13]Hakkaart-van Roijen L,Verboom P,Redekop WK,et al.The cost effectiveness of tapered versus abrupt discontinuation of oral cyclosporine micromulsion for treatment of psoriasis[J]. Pharmacoeconomicis,2001,19:599-608.

[14] 張少明,方平，劉益龍.阿維A 治療尋常型銀屑病的成本-效果分析[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2010，26（9）:634-635.

[15] 張曉堅. 不同劑量阿維A 治療尋常性斑塊狀銀屑病成本-效果分析[J].醫(yī)藥論壇雜志，2008，29（13）:126-127.

[16] 汪明華，樊建峰，李峰，等.復(fù)方甘草酸苷治療尋常型銀屑病療效觀察及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價[J]. 中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2008，5（3）:19-21.

[17] de Portu S, Del Giglio M, Altomare G, et al. Cost-effectiveness analysis of TNF-α blockers for treatment of chronic plaque psoriasis in the perspective of the Italian health-care system[J]. Dermatol Ther,2010,23:7-13.

[18] Nelson AA, Pearce DJ, Fleischer AB Jr, et al. Cost-effectiveness of biologic treatments for psoriasis based on subjective and objective efficacy measures assessed over a 12-week treatment period[J]. J Am Acad Dermatol,2008,58:125-135.

[19] Knight C, Mauskopf J, Ekelund M, et al. Cost-effectiveness of treatment with entanercept for psoriasis in Sweden[J]. Eur J Health Econ,2012,13:145-156.

[20] Heinen-Kammerer T, Daniel D, Stratmann L, et al. Cost-effectiveness of psoriasis therapy with etanercept in Germany[J]. J Dtsch Dermatol Ges,2007,5:762-769.