王慧鈴

細(xì)辛腦(asarone)具有祛痰、止咳、平喘作用, 其注射劑型包括細(xì)辛腦注射液、注射用細(xì)辛腦、細(xì)辛腦氯化鈉注射液三種, 臨床主要用于肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰、喘息等。雖然各廠家生產(chǎn)的細(xì)辛腦說明書中其“不良反應(yīng)”項下的內(nèi)容均是：“少數(shù)人可產(chǎn)生輕微不良反應(yīng), 如口干、惡心、頭昏、胃不適、心悸及便秘, 罕見休克”,但其實臨床應(yīng)用后關(guān)于細(xì)辛腦引起的不良反應(yīng)報道很多, 對此國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心就曾針對細(xì)辛腦的不良反應(yīng)對公眾發(fā)出了警戒［1］。本文報告1例兒童使用細(xì)辛腦后引起過敏性休克的不良反應(yīng), 具體報告如下。

1 病例資料

患兒, 男, 2歲10個月, 因咳嗽和發(fā)熱(體溫波動于37.5～38℃之間)2天, 于2013年12月8日來院就診, 診斷為急性支氣管炎, 行抗病毒、止咳化痰治療。給患兒順序靜脈滴注利巴韋林注射液0.1 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml、注射用細(xì)辛腦4 mg(晴世格, 山西普德藥業(yè)有限公司, 批號：20130803)+0.9%氯化鈉注射液60 ml。在利巴韋林輸液滴注完畢后繼續(xù)靜脈滴注細(xì)辛腦注射液約15 ml時, 患兒訴皮膚瘙癢, 繼而面色、口唇蒼白, 之后神志模糊約5 min。立即停用細(xì)辛腦, 并予地塞米松3 mg靜脈滴注。查體：體溫38.5℃, 呼吸34次/min, 心率198次/min, 呼吸稍急促, 雙肺呼吸音粗糙, 可聞及較多痰鳴音, 全身皮膚充血發(fā)紅, 壓之褪色, 肢端涼, 口唇稍發(fā)紺, 咽充血, 口腔分泌物多。再次給予異丙嗪15 mg肌內(nèi)注射、腎上腺素0.5 ml皮下注射、甲潑尼龍150 mg靜脈滴注等抗過敏治療, 給多巴胺45 mg微量泵泵入以改善微循環(huán), 給吸痰保持呼吸道通暢, 給吸氧及心電監(jiān)護(hù), 給急查心電圖、血常規(guī)、肝腎功。急診心電圖示：竇性心動過速。約治療1.5 h后, 患兒心電監(jiān)測下心率140～155次/min, 呼吸30～38次/min, 體溫38℃, 生命體征較前平穩(wěn), 神志轉(zhuǎn)清楚, 皮膚充血情況較前減輕, 搶救成功。第2日早晨查視患兒, 患兒無發(fā)熱, 偶有咳嗽, 無喘息、氣促, 神志清楚, 心電監(jiān)測下心率120～135次/min, 呼吸25～35次/min, 血氧飽和度98%；查體：面色紅潤, 全身皮膚發(fā)紅較前明顯好轉(zhuǎn), 肢端溫暖, 呼吸平穩(wěn), 雙肺呼吸音粗糙,未聞及啰音, 心率節(jié)律整齊, 無早搏, 各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音, 各項生命體征平穩(wěn)。

2 討論

從該例患兒的用藥、不良反應(yīng)的表現(xiàn)、說明書和藥物相互作用來看, 過敏性休克與利巴韋林的關(guān)聯(lián)性幾乎可以排出,過敏性休克的發(fā)生應(yīng)和細(xì)辛腦有關(guān)。因為使用細(xì)辛腦的時間與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系, 且利巴韋林與細(xì)辛腦也不存在相互作用, 患兒本身的疾病也解釋不了過敏性休克發(fā)生的原因。

從文獻(xiàn)報道來看, 不乏兒童使用細(xì)辛腦后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫中［1］, 收到的有關(guān)細(xì)辛腦注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件占12.61%。其中, 兒童病例的情況是：14歲以下的兒童, 占嚴(yán)重病例的65.64%；尤其是6歲以下兒童嚴(yán)重病例較多, 占全部兒童嚴(yán)重病例的83.05%。兒童使用細(xì)辛腦后的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、呼吸困難等, 其中兒童出現(xiàn)過敏性休克占細(xì)辛腦注射劑過敏性休克報告總數(shù)的63.69%。以上數(shù)據(jù)均說明兒童使用細(xì)辛腦容易出現(xiàn)不良反應(yīng),特別是6歲以下的兒童容易出現(xiàn)嚴(yán)重的諸如過敏性休克的不良反應(yīng)。該患兒年齡低于3歲, 是使用細(xì)辛腦容易出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的高風(fēng)險人群。有文獻(xiàn)統(tǒng)計［2］, 細(xì)辛腦制劑引起過敏性休克與其均通過靜脈給藥有一定關(guān)系, 多數(shù)過敏性休克發(fā)生在用藥后30 min內(nèi)。

從藥物本身來看, 細(xì)辛腦注射劑致過敏性休克的機(jī)制尚不清楚, 可能與其成分復(fù)雜有關(guān)。細(xì)辛腦注射劑的主要成分是細(xì)辛腦(即提取自天南星科植物石菖蒲的α-細(xì)辛醚), 除此之外, 尚含有β、γ細(xì)辛腦及其他多種成份, 藥物成分比較復(fù)雜。其中α-細(xì)辛醚的降解產(chǎn)物為β-細(xì)辛腦, 在注射劑的配制、滅菌及放置過程中, β-細(xì)辛腦的含量發(fā)生改變［3］,有報道β-細(xì)辛腦和過敏反應(yīng)有關(guān)聯(lián)［4］。另外, 細(xì)辛腦雖然是國內(nèi)唯一的中藥單體抗炎性祛痰止咳藥, 注射劑是2002年國家地標(biāo)升國標(biāo)品種, 按標(biāo)準(zhǔn)檢驗全部合格, 但由于基礎(chǔ)研究工作薄弱, 導(dǎo)致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在項目設(shè)置、限度確定、檢驗方法等方面存在一定缺陷［5］。這也許是細(xì)辛腦引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的原因之一。

從藥物的輔料來看, 由于細(xì)辛腦是揮發(fā)性物質(zhì), 在水中極微溶［6］, 在生產(chǎn)過程中需要加入助溶劑吐溫-80。吐溫-80對親脂性藥物有較好的助溶作用, 在制備難溶性藥物制劑時,常用作助溶劑、乳化劑、穩(wěn)定劑等。隨著近年來關(guān)于含吐溫-80的藥物靜脈注射劑不良反應(yīng)報道的不斷增多, 以及藥理學(xué)研究的進(jìn)展, 發(fā)現(xiàn)吐溫-80不只是賦形劑, 其還具有一定藥理活性［7］, 如急性超敏反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性、抑制P-糖蛋白活性、內(nèi)在抗腫瘤效應(yīng)、肝毒性等, 由此不能完全排除吐溫-80與嚴(yán)重不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性。因此, 多種復(fù)雜成分(助溶劑、降解產(chǎn)物和其他雜質(zhì))進(jìn)入機(jī)體后與體內(nèi)的大分子蛋白、多糖或氨基酸結(jié)合, 吸附在組織細(xì)胞表面, 形成完全抗原而致機(jī)體產(chǎn)生過敏反應(yīng)［3］。

3 合理用藥建議

3.1 合理選擇用藥人群 為盡可能減少細(xì)辛腦嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生, 醫(yī)師在應(yīng)用細(xì)辛腦注射劑前需詳細(xì)詢問患者的藥物過敏史, 如有過敏史者禁用或慎用該藥。用藥前應(yīng)對患者的用藥風(fēng)險進(jìn)行充分的評估, 鑒于兒童使用細(xì)辛腦后容易出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng), 6歲以下兒童使用時應(yīng)嚴(yán)格適應(yīng)證, 充分評估, 慎用該藥, 必要時選擇其他更安全的藥物。

3.2 正確的用法用量 雖然不清楚給藥方法與不良反應(yīng)的相關(guān)性, 但鑒于說明書的法律地位, 應(yīng)嚴(yán)格按說明書配制和使用細(xì)辛腦, 以保證患者的用藥安全和保障醫(yī)護(hù)人員的職業(yè)風(fēng)險。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)信息通報(第38期): 警惕細(xì)辛腦注射劑的嚴(yán)重過敏反應(yīng), 2011.

［2］武曉玉, 張玉萌, 粟曉東, 等.細(xì)辛腦制劑致過敏性休克文獻(xiàn)分析.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測, 2011, 12 (8):364-365.

［3］黃亮,陳力, 韓璐, 等.細(xì)辛腦注射液118例不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.中南藥學(xué), 2011, 2 (9):157-160.

［4］夏旭東, 龔立雄, 夏明, 等.412例細(xì)辛腦注射液ADR/ADE報告分析.中國藥物警戒, 2012, 1(9):47-51.

［5］孫春艷, 趙亞萍,郭江紅.細(xì)辛腦注射劑質(zhì)量評價與標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀分析.中國藥品標(biāo)準(zhǔn), 2012, 3(13):181-184.

［6］稽汝運, 張?zhí)斓?藥學(xué)大辭典.上海: 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2006: 996.

［7］吳毅, 金少鴻.藥用吐溫80的藥理、藥動學(xué)及分析方法研究進(jìn)展.中國藥事, 2008, (22):717-720.