彭文等

【摘要】硫化氫（hydrogen sulfide H2S）是一種重要的內(nèi)源性氣體信號(hào)分子，是氣體信號(hào)分子家族中的一員。20多年來，從它第一次在人體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)至今，各國科學(xué)家對(duì)其做了大量的研究，發(fā)現(xiàn)它在人體心血管、神經(jīng)、消化等多個(gè)系統(tǒng)發(fā)揮生理學(xué)效應(yīng)。在心血管系統(tǒng)，其具有抑制平滑肌細(xì)胞增殖，對(duì)抗心肌缺血-再灌注損傷，心肌負(fù)性肌力等多種生物學(xué)效應(yīng)，并與動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓，心衰等心血管疾病關(guān)系密切，本文就硫化氫與心血管疾病關(guān)系的最新研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】硫化氫；動(dòng)脈粥樣硬化；高血壓；心衰

硫化氫的生物學(xué)特性

硫化氫，同氣體信號(hào)分子家族其它成員一樣，一直被認(rèn)為對(duì)人體是一種劇毒的物質(zhì)，然而目前它被認(rèn)為是一種重要的氧化還原信號(hào)分子。過去近十年的研究已經(jīng)闡明了硫化氫在降低肺動(dòng)脈高壓、抗缺血-再灌注損傷、細(xì)胞保護(hù)、抗炎、血管新生及治療性血管方面的作用[1]。

硫化氫在體內(nèi)的合成途徑包括生物酶合成途徑和非酶途徑，其中生物酶合成途徑包括以胱硫醚-β-合成酶（Cystathionine-β-synthase CBS）和胱硫醚-γ-裂解酶（Cystathionine-γ-lyase CSE）為限速酶的轉(zhuǎn)硫途徑和以丙酮酸巰基轉(zhuǎn)移酶（3-mercaptopyruvate sulfurtransferase 3-MST）為限速酶的分解代謝途徑，同時(shí)還有極少數(shù)硫化氫能夠通過體內(nèi)的一些含硫無機(jī)物，如硫代硫酸鹽、胱硫醚等的氧化還原反應(yīng)而產(chǎn)生。上述三種酶在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的表達(dá)具有組織學(xué)特異性，CSE是人體心血管系統(tǒng)轉(zhuǎn)硫途徑中最關(guān)鍵的酶，CBS則主要在大腦及神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，而3-MST在大腦及血管內(nèi)皮中均能合成硫化氫，此外，這三種酶在肝，腎，胰腺及胃腸道含量均很豐富。

硫化氫在體內(nèi)的代謝途徑有三條。大部分硫化氫在線粒體中被氧化分解，另有一部分通過巰基-S-轉(zhuǎn)移酶（thio-S-methytransferase，TSMT）甲醇化為甲硫醇和二甲基硫，最后有一部分與氧化血紅素結(jié)合形成硫高鐵血紅蛋白，其終產(chǎn)物為硫酸鹽或硫代硫酸鹽，最后經(jīng)尿液排出。

硫化氫與心血管疾病

心血管系統(tǒng)疾病是人類健康的頭號(hào)殺手，也是心血管醫(yī)學(xué)面臨的長(zhǎng)期而嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。隨著我國經(jīng)濟(jì)水平的不斷提高，心血管疾病尤其是冠心病等動(dòng)脈粥樣硬化性疾病帶來的危害日漸突出。硫化氫作為氣體信號(hào)分子家族中的一員，具有抑制平滑肌細(xì)胞增殖、對(duì)抗心肌缺血-再灌注損傷、心肌負(fù)性肌力、抗炎、舒張血管等功能，對(duì)高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、肺動(dòng)脈高壓、心衰等諸多心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要的病理生理學(xué)作用。

硫化氫與動(dòng)脈粥樣硬化：動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis AS）的發(fā)生發(fā)展涉及多種機(jī)制，近年來多數(shù)的研究結(jié)果支持其為慢性炎癥的過程[3]。Liu Z等利用載脂蛋白E基因敲除技術(shù)發(fā)現(xiàn)[2]，經(jīng)過處理后，硫化氫可以起到減輕血管炎癥和氧化應(yīng)激，穩(wěn)定內(nèi)皮，減少粥樣斑塊的形成。Mani等利用基因敲除技術(shù)發(fā)現(xiàn)硫化氫可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[4]；另外通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)硫化氫是通過抑制黏附分子的表達(dá)和血管內(nèi)膜的增殖起到血管保護(hù)作用，而減少硫化氫的產(chǎn)生卻能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，由此推斷CSE/H2S途徑是一種重要的抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物作用靶點(diǎn)。

硫化氫與高血壓：高血壓是一種以動(dòng)脈血壓升高為特征的臨床綜合征，常伴有心、腦、腎、視網(wǎng)膜等靶器官損害，分為原發(fā)性和繼發(fā)性。其主要病理生理學(xué)改變包括血管舒縮功能異常和血管重構(gòu)等。近年來研究發(fā)現(xiàn)硫化氫具有舒張血管，抑制血管平滑肌增殖等效應(yīng)，參與了高血壓發(fā)生發(fā)展的病理生理過程。Li L等發(fā)現(xiàn)硫化氫能夠使小鼠的主動(dòng)脈環(huán)表現(xiàn)出緩慢的舒張效應(yīng)[5]，并且可以通過開放血管平滑肌ATP依賴性鉀離子舒張腎臟血管從而增加腎臟灌注量。

肺動(dòng)脈高壓是一種極度嚴(yán)重的疾病，如果不及時(shí)治療，患者的肺動(dòng)脈高壓會(huì)逐步加重，甚至使壽命縮短。目前臨床上對(duì)該病的治療手段比較有限，而新近的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)硫化氫可能使其成為一種新型的治療肺動(dòng)脈高壓的藥物。已經(jīng)證實(shí)內(nèi)源性硫化氫和CSE表達(dá)的減少可以促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展和肺血管的重建[6]。低氧性肺動(dòng)脈高壓（hypoxic pulmonary hypertension HPH）與低氧性肺血管收縮密切相關(guān)，哺乳動(dòng)物肺血管能夠通過感應(yīng)氧氣水平重新調(diào)整肺血流量，而硫化氫與一氧化氮和一氧化碳的相互作用可能與HPH的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。簡(jiǎn)單地講，硫化氫能夠通過上調(diào)HO/CO途徑和抑制NOS/NO途徑來抑制HPH的病理過程。而在另一型肺動(dòng)脈高壓-高動(dòng)力性肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)研究中，在對(duì)模型小鼠觀察11周以后發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈及肺組織中血漿硫化氫水平和CSE nRNA水平下降，而這種現(xiàn)象與原發(fā)性高血壓動(dòng)物的模型相似。當(dāng)然，不能排除內(nèi)源性硫化氫的這種改變是繼發(fā)于肺血流量增加的基礎(chǔ)之上的[7]。另外，給上述模型補(bǔ)充硫氫化鈉后發(fā)現(xiàn)處理后的模型肺動(dòng)脈高壓得到了緩解，在經(jīng)過上述處理后，肺動(dòng)脈壓力較前下降了20%并且肺組織重構(gòu)得到了部分緩解，此外，肌性動(dòng)脈的百分比和肺動(dòng)脈的中層相對(duì)厚度均得到了降低。硫化氫發(fā)揮這種保護(hù)效應(yīng)的機(jī)制可以歸結(jié)于以下幾點(diǎn)：①抑制血管活性肽；②上調(diào)HO-1/CO途徑；③抑制肺血管炎癥[8-9]。

硫化氫與心衰：心衰是由各種疾病引起心功能減弱，從而使心臟的血液輸出量減少，不足以滿足機(jī)體的需要，并由此產(chǎn)生一系列癥狀和體征的臨床癥候群，其發(fā)生發(fā)展涉及多個(gè)病理生理過程，近年的研究發(fā)現(xiàn)硫化氫參與了心衰發(fā)病的多個(gè)機(jī)制，并能夠在一定程度上延緩心衰的發(fā)生與發(fā)展。Givvimani S等研究發(fā)現(xiàn)硫化氫能夠促進(jìn)血管生成[10]，同時(shí)還能對(duì)體內(nèi)抗血管生成的因素起到抑制作用。此外，還能降低心肌纖維化程度、延緩代償性肥大向心衰的轉(zhuǎn)變過程。Kondo K等利用基因敲除和轉(zhuǎn)基因技術(shù)發(fā)現(xiàn)[11]，硫化氫能夠減弱氧化應(yīng)激和增加心衰細(xì)胞的血管密度從而起到心血管保護(hù)作用。并證明心衰時(shí)，硫化氫的水平降低。此外，CSE在心衰的心血管保護(hù)中起到至關(guān)重要的作用，同時(shí)口服硫化氫治療可以阻止代償性心衰向失代償性心衰發(fā)展的過程，這種作用在某種程度上是通過上調(diào)內(nèi)皮元性一氧化氮合酶和增加一氧化氮的生物利用度實(shí)現(xiàn)的。Polhemus DJ等則發(fā)現(xiàn)硫化氫可以為新生血管創(chuàng)造一個(gè)促進(jìn)血管生成的環(huán)境從而減弱心衰時(shí)的左心室重構(gòu)和功能紊亂[12]。

展望

作為新型氣體信號(hào)分子家族的一員，硫化氫在心血管系統(tǒng)中具有廣泛而重要的病理生理作用，但是其對(duì)心血管系統(tǒng)其它病種，如心律失常，結(jié)構(gòu)性心臟病等方面的可能機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。此外，它對(duì)心血管疾病一些關(guān)鍵病理生理過程發(fā)揮的作用，使其作為新型心血管系統(tǒng)藥物應(yīng)用于臨床成為可能，但是在這之前，勢(shì)必需要科研工作者進(jìn)行大量研究，我們期待硫化氫在心血管領(lǐng)域的更新、更有意義的進(jìn)展。

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