蔣艷+葉翎

【關(guān)鍵詞】硼替佐米；蛋白酶體抑制劑；多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性腫瘤，來(lái)源于B淋巴細(xì)胞，表現(xiàn)主要為貧血、M蛋白、骨骼破壞、腎功能受損等，好發(fā)于中老年人群，異質(zhì)性很強(qiáng)，在疾病的進(jìn)展速度、治療反應(yīng)及預(yù)后等有很大差異。伴隨新的靶向藥物在臨床中的不斷應(yīng)用，使MM緩解率得到明顯提高，生存期得到改善，由過(guò)去的3～4年延長(zhǎng)到目前的5～7年[1-2]。2003年硼替佐米（Bortezomib）被批準(zhǔn)用于MM的治療，成為第一個(gè)被準(zhǔn)許用于臨床的蛋白酶體抑制劑，效果較好。

硼替佐米的作用機(jī)制

26S蛋白酶體是一種蛋白質(zhì)復(fù)合體，降解與泛素結(jié)合的蛋白質(zhì)，使細(xì)胞內(nèi)多級(jí)信號(hào)串聯(lián)收到影響。因此，蛋白酶體成為抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。硼替佐米是一個(gè)具有高度選擇性的26S硼酸鹽，選擇性和蛋白酶活性位點(diǎn)的蘇氨酸的結(jié)合，可逆地抑制26S亞基的胰蛋白酶/胰凝乳蛋白酶活性，且有高度特異性，使泛素化的蛋白質(zhì)不被降解來(lái)進(jìn)行抗腫瘤。MM細(xì)胞分泌大量球蛋白，MM的靶向治療通過(guò)調(diào)節(jié)微環(huán)境，使MM細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用被阻斷，或直接作用于MM細(xì)胞內(nèi)的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)通路，達(dá)到控制瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡的效果。研究表明，硼替佐米可以導(dǎo)致MM細(xì)胞凋亡，阻止細(xì)胞黏附在微環(huán)境中，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、耐藥和遷移。

抑制NF-κB活性：NF-κB是Rel家族成員，可因NF-κB抑制劑（IκB）的阻留失去活性，MM細(xì)胞中NF-κB的活動(dòng)明顯增強(qiáng)，具有促生長(zhǎng)和抗凋亡的作用。硼替佐米通過(guò)穩(wěn)定IκB來(lái)抑制NF-κB的活性，阻止其向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，繼而阻斷白細(xì)胞介素-6（IL-6）、細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管細(xì)胞黏附因子-1（VCAM-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞與骨髓間質(zhì)細(xì)胞（BMSC）的黏附，使瘤細(xì)胞凋亡?？傊鹛孀裘滓种芅F-κB的活化，既作用于MM細(xì)胞，也作用于BMSC。

上調(diào)p21和p27蛋白水平：P21和p27蛋白為細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶抑制物，在瘤細(xì)胞中，經(jīng)過(guò)泛素蛋白酶體途徑得到清除，導(dǎo)致組織異常增生。硼替佐米可誘導(dǎo)p21以及p27蛋白的累積，使細(xì)胞停滯在G1期，無(wú)法進(jìn)入S期，從而導(dǎo)致MM細(xì)胞周期停止。

MM中位生存期大約為3年，采用常規(guī)化療，完全緩解率（CR）不足10%

盡管大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植、沙利度胺及其衍生物的廣泛應(yīng)用，使生存期得以延長(zhǎng)，但MM仍無(wú)法治愈，所以新型化療藥的使用成為提高本病療效的關(guān)鍵。

初治多發(fā)性骨髓瘤患者：以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療對(duì)于初治的MM患者是一種療效確切的新的治療之選。孫園園等報(bào)道了以硼替佐米聯(lián)合VAD（長(zhǎng)春新堿+吡柔比星+地塞米松）方案治療初治患者15例[3]，其中CR 3例，接近完全緩解（nCR）5例，CR+nCR 8例，總反應(yīng)率為100%，總有效率為86.7%，效果顯著。研究表明，硼替佐米初治效果較好的MM患者，再次給予硼替佐米治療反應(yīng)率仍較高，總有效率為60.5%，其中CR率為6.5%。

化療后序貫自體造血干細(xì)胞移植患者：以硼替佐米為基礎(chǔ)，聯(lián)合地塞米松及阿霉素在初治MM中具有較好療效，且硼替佐米作為誘導(dǎo)治療，不影響序貫自體造血干細(xì)胞的動(dòng)員、采集及移植后的造血重建，誘導(dǎo)治療后序貫ASCT可以進(jìn)一步提高CR/nCR率，同傳統(tǒng)治療相比，患者的總生存（OS）期、疾病無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期明顯延長(zhǎng)，特別對(duì)于年輕、適合ASCT的患者，中位生存期可延長(zhǎng)到8～10年[4-6]。

復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者：新藥的應(yīng)用使MM患者的生存期不斷延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)患者的比例也逐漸增多，該部分患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜，加上出現(xiàn)繼發(fā)性多重耐藥，治療起來(lái)比較困難。針對(duì)復(fù)發(fā)患者，首先需制定合理的治療目標(biāo)，如果一般狀況良好，應(yīng)盡量獲得最大程度地緩解，延長(zhǎng)生存期；如患者處于疾病的終末期，一般狀況很差，則應(yīng)把控制疾病進(jìn)展和提高生活質(zhì)量作為治療目標(biāo)。硼替佐米起效迅速，可以在最短時(shí)間內(nèi)緩解患者的臨床癥狀，故常推薦硼替佐米治療MM復(fù)發(fā)患者。VISTA試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，初始治療使用硼替佐米的患者，復(fù)發(fā)后硼替佐米再治療，至少有47%的患者獲得PR，且3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率低，也不會(huì)增加MM的耐藥性，毒性也未出現(xiàn)累積現(xiàn)象[7]。

伴腎功能損害患者：腎功能損害是MM患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。嚴(yán)重的腎功能損害與高感染率、死亡率相關(guān)[8]。硼替佐米在MM的治療中療效顯著[9-10]，而且由于其主要經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450酶氧化代謝失活，在尿中基本無(wú)活性物質(zhì)存在，因此腎功能損害的患者應(yīng)用也很安全。既往的研究顯示在腎功能損害的患者中應(yīng)用硼替佐米是安全有效的，而且還能改善患者的腎功能[11]。

硼替佐米的不良反應(yīng)及處理

眾所周知，所有的化療藥物在發(fā)揮治療作用時(shí)，均有其不良反應(yīng)。由于硼替佐米的靶點(diǎn)眾多，盡管其為靶向治療藥物，也存在不良反應(yīng)，疲乏、胃腸道反應(yīng)、體位性低血壓、血細(xì)胞減少和周?chē)窠?jīng)病變（PN）較常見(jiàn)。

疲乏：往往開(kāi)始于用藥早期，且持續(xù)存在，試用小劑量激素和減少硼替佐米劑量可改善。

PN：在復(fù)發(fā)的患者中常見(jiàn)，發(fā)生率為35%～37%，其中9%～13%為≥3級(jí)。處理的方法包括減低硼替佐米的劑量[12]、調(diào)整間隔時(shí)間、停用或者使用抗焦慮類(lèi)、抗抑郁類(lèi)及適量補(bǔ)充維生素，也可采取皮下給藥的方式減少PN的發(fā)生[13]。

血液學(xué)毒性：可引起血小板減少，發(fā)生機(jī)制是通過(guò)抑制血小板出芽來(lái)影響巨核細(xì)胞的血小板生成，與藥物使用周期性有關(guān)，停止治療后可迅速恢復(fù)，嚴(yán)重的出血事件較少，如出現(xiàn)可輸注血小板，而不必減少藥物的劑量。

硼替佐米的未來(lái)展望

蛋白酶體是一類(lèi)新的腫瘤治療分子靶點(diǎn)，蛋白酶體抑制劑使腫瘤的靶向治療得以實(shí)現(xiàn)。硼替佐米作為第1代蛋白酶體抑制劑，在初治或復(fù)發(fā)、難治的MM患者中，具有良好的臨床效果，并與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用方案靈活，更利于臨床使用。隨著新藥的研發(fā)，相信未來(lái)MM的治療前景更加廣闊，MM成為可治愈疾病也將成為現(xiàn)實(shí)。

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第一作者：蔣艷，在讀研究生，現(xiàn)就讀于濟(jì)南大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院。聯(lián)系電話15854799566

通訊作者、審校人：葉翎，主任醫(yī)師，工作于濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院。