潘小麗，田 梅，楊亦彬

(1.遵義醫(yī)學(xué)院 研究生學(xué)院，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 腎病風(fēng)濕科，貴州 遵義 563099 )

慢性腎臟病(Chronic kidney diseases, CKD)患者普遍存在骨代謝異常,從CKD3期開始，較高比例的患者出現(xiàn)鈣、磷及全段甲狀旁腺激素(Intact parathyroid hormone，iPTH)異常，并且其異常的比例隨腎功能下降而增高[1-2]。臨床主要表現(xiàn)為骨痛，皮膚瘙癢，嚴(yán)重者可發(fā)生骨折和畸形，對患者的生命及生存質(zhì)量危害較大，但目前尚無很好的治療方法。CKD 患者長期的鈣磷代謝紊亂可引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(Secondary hyperparathyroidism, SHPT)，礦物質(zhì)和骨代謝異常，還可以引起免疫功能低下，轉(zhuǎn)移性鈣化。這些病理生理改變不僅引起CKD 的諸多臨床表現(xiàn)，而且與終末期腎病的發(fā)病率和死亡率明顯相關(guān)[3-4]。骨形態(tài)蛋白-7 ( Bone morphogenetic protein-7 ，BMP-7) 是一種多功能形態(tài)發(fā)生蛋白，是目前發(fā)現(xiàn)的一種成骨能力最強(qiáng)的BMP，它能促使間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楣羌?xì)胞和軟骨，并參與腎臟的形成[5]?，F(xiàn)就CKD患者血清BMP-7與PTH、鈣、磷、以及鈣磷乘積、甲狀旁腺激素之間的關(guān)系作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年9月至11月在遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院的CKD患者，共90例，其中男50 例，女40 例；年齡17～68 歲，平均(37.19±11.05)歲；患病時間6～218月，平均(41.50±36.40)月；血肌酐(314(136～631.5))μmol/L，內(nèi)生肌酐清除率(Creatinine clearancerate rate,Ccr)(50.93±38.13)mL/min[Ccr=(140-年齡)×體重(kg)/72× Scr(mg/dl), 女性按計算結(jié)果×0.85]。原發(fā)病包括：慢性腎小球腎炎35 例、高血壓腎病18例、糖尿病腎病13例、慢性間質(zhì)性腎炎10 例、狼瘡性腎炎5例、多囊腎3例、痛風(fēng)性腎病3 例、梗阻性腎病2 例、乙肝相關(guān)性腎炎1 例。以上入選人員均有不同程度的尿常規(guī)異常，且近1 個月未應(yīng)用鈣劑、磷結(jié)合劑或骨化三醇等影響鈣磷代謝的藥物。對照組20 例，為本院健康體檢人員，其中男11 例，女9 例，年齡20～55歲，平均(37.15±9.71)歲,以上對照組無慢性腎臟病，尿常規(guī)無異常。

1.2 方法

1.2.1 檢測指標(biāo)和研究方法 空腹抽靜脈血送檢，測血清BMP-7、iPTH、鈣、磷、肌酐、尿素。使用離子選擇電極法測血清鈣、磷；酶法測血清肌酐、尿素；使用Intact PTH試劑盒(德國SIEMENS公司)，用放射免疫法測定iPTH；參照BMP-7檢測試劑盒(美國RD公司)說明書，用酶聯(lián)免疫吸附法測定BMP-7。根據(jù)2001年美國腎臟病基金會(K/DOQI)指南進(jìn)行CKD分期：腎損傷病史≥3個月,1期： Ccr≥90 mL/min；2期：Ccr 60～89 mL/min；3期：Ccr 30～59 mL/min；4期：Ccr 15～29 mL/min；，5期：Ccr < 15 mL/min。

2 結(jié)果

2.1 CKD各期血清鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH及BMP-7的變化 與正常對照組比較，CKD4期以后鈣、磷紊亂增加，鈣磷乘積明顯增加，血鈣、BMP-7顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表1，圖1)。對照組與CKD1期、CKD2期在血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH、BMP-7之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；CKD3 期以后，血清鈣磷乘積水平、iPTH增加，BMP-7開始明顯減少(P<0.05)；CKD4 期以后，血鈣開始降低、血磷開始明顯升高、血清鈣磷乘積、iPTH增加，BMP-7明顯減少的程度更加明顯；CKD5 期：變化同CKD4 期，但程度更加明顯。

表1 CKD各期鈣、磷、鈣磷乘積、Ccr、iPTH、BMP-7與正常組的比較

組別例數(shù)Ccr(mL/min)血鈣(mmol/L)血磷(mmol/L)鈣磷乘積(mg2/dl2)iPTH(pg/mL)BMP-7(pg/mL)正常組20105.19±13.14 2.24±0.171.15±0.2333.01±7.14 37.13±24.79 51.00±5.83CKD11691.39±0.97a2.24±0.19 1.15±0.26 31.97±8.38 39.09±24.79 50.98±4.28CKD21561.62±4.16ab2.23±0.181.21±0.2133.11±4.97 60.30±37.84 49.33±4.5CKD31933.55±3.20abc2.25±0.27 1.40±0.3539.19±11.18b 3.43±77.86abc35.42±6.91abcCKD42216.15±1.22 abcd1.93±0.33 abcd 1.96±0.61abcd 45.44±11.07 abc 296.09±174.19abcd15.58±5.61abcdCKD5186.26±2.24abcde 1.68±0.34abcd2.67±0.78abcd 53.48±12.98abcd422.73±219.54abcde10.70±2.25abcd

注：a與正常對照組比較，P<0.05；b與CKD1期比較，P<0.05；c與CKD2期比較，P<0.05； d與CKD3期比較，P<0.05；e與CKD4期比較，P<0.05。

注：與對照組比較，*P<0.05。圖1 對照組與CKD各期iPTH、鈣磷乘積、BMP-7比較

2.2 BMP-7與鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH的相關(guān)性比較 將BMP-7作為因變量，鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH、血清肌酐、血清尿素作為自變量進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示：BMP-7與鈣、Ccr均呈顯著正相關(guān)(r=0.603，r=0.871，P均<0.01)；BMP-7與磷、鈣磷乘積、iPTH、血清肌酐和血清尿素均呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.691，r=-0.571，r=-0.571，r=-0.745，r=-0.812，P<0.01)。

3 討論

2005年在K/DOQI的倡議下，將腎性骨營養(yǎng)不良和腎性骨病定義為CKD礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)。CKD-MBD主要通過檢測生化指標(biāo)如鈣、磷、iPTH、堿性磷酸酶活性水平來判斷其發(fā)展趨勢、治療效果等。但以上生化指標(biāo)和激素水平會隨著檢測方法、樣本來源、晝夜變化及操作規(guī)范而變化,且不能準(zhǔn)確推測骨病的病理類型。CKD-MBD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為骨組織學(xué)的檢查，但其為一項有創(chuàng)檢查。因此有必要尋求新的、便捷的監(jiān)測指標(biāo)來指導(dǎo)臨床。目前CKD-MBD的治療主要采取充分透析、降磷、補(bǔ)鈣、補(bǔ)充活性維生素D制劑、甲狀旁腺切除術(shù)等治療。但這些方法均未能使CKD-MBD得到很好的控制。

腎臟是BMP-7產(chǎn)生的主要場所，被稱為除腎素、活性維生素D3、促紅細(xì)胞生成素外腎臟的第四大激素。在糖尿病、急性腎損傷和梗阻性腎病動物模型中均發(fā)現(xiàn)有內(nèi)源性BMP-7表達(dá)水平下降[6-7]。CKD時，腎單位因不斷遭受破壞而喪失功能，完整的健存腎單位逐漸減少，致BMP-7生成減少。本次研究表明CKD3期以后血清BMP-7表達(dá)減少，且隨著Ccr的下降，BMP-7減少更加明顯。這一結(jié)論支持了BMP-7是腎臟的一種內(nèi)分泌激素，對腎臟正常生理功能的維持以及修復(fù)和再生過程中發(fā)揮著重要作用[8]。BMP-7是目前發(fā)現(xiàn)的一種成骨能力最強(qiáng)的BMP，它能促使間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楣羌?xì)胞和軟骨細(xì)胞，參與骨與軟骨的形成。在本研究中，與正常對照組比較，CKD3 期以后，血清鈣磷乘積水平、iPTH增加，BMP-7開始明顯減少；CKD4 期以后，血鈣開始降低、血磷開始明顯升高、血清鈣磷乘積、iPTH增加，BMP-7明顯減少的程度更加明顯；相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)BMP-7與鈣之間呈顯著正相關(guān)性，與磷、鈣磷乘積、iPTH存在顯著的負(fù)相關(guān)性，這可能與BMP-7參與骨與軟骨的形成有關(guān)。因此，可以推測CKD患者血清BMP-7水平可能有助于CKD-MBD的早期診斷及治療效果的觀察。由于BMP-7具有使骨祖細(xì)胞分化為成熟的成骨細(xì)胞的功能[9]，故推測BMP-7可作為CKD患者腎性骨營養(yǎng)不良癥的治療的新靶點。有關(guān)BMP-7的研究仍有許多尚待解決的問題,如BMP-7的免疫原性、BMP-7的提取純化方面等。但相信隨著臨床研究的進(jìn)步,以上問題將會得到很好的解決，BMP-7將可能用于腎性骨病的早期診斷、治療效果的觀察及治療的新靶點。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 姜鴻,徐志宏,張凌,等.慢性腎臟病3-5期透析前患者礦物質(zhì)及骨代謝紊亂的調(diào)查分析[J].中國血液凈化雜志,2012,11(7)：360-364.

[2] 廖常志,張靜,何強(qiáng),等.慢性腎臟病患者血清iPTH及鈣磷異常的發(fā)生率[J].四川醫(yī)學(xué),2011,32(9)：1338-1340.

[3] Dalrymple L S, Katz R, Kestenbaum B,et al. Chronic kidney disease and the risk of end-stage renal disease versus death[J]. J Gen Intern Med,2011,26(4):379-385.

[4] Thomsen S.Delayed progression to dialysis with early and intensive management of predialysis chronic kidney disease:a case-based approach[J].Nephrol Urol,2013,3(1):74-86.

[5] Tossidou L,Schiffer M.TGF-β/BMP pathways and the podocyte[J]. Semin Nephrol,2012,32 (4):368-376.

[6] Wong M G，Perkovic V，Woodward M，et al.Circulating bone morphogenetic protein-7 and transforming growth factor-β1 are better predictors of renal end points in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Kidney Int,2013 ,83(2):278-284.

[7] Hsing C H,Lin C F,So E,et al.α2-Adrenoceptor agonist dexmedetomidine protects septic acute kidney injury through increasing BMP-7 and inhibiting HDAC2 and HDAC5[J].Am J Physiol Renal Physiol,2012,303(10):1443-1453.

[8] Phillips A O,Fraser D J.BMP-7 stops TGF-β in peritoneal fibrosis[J].Nephrol Dial Transplant,2010,25(4):1036-1038.

[9] Kang Q,Song W X,Luo Q,et al.A comprehensive analysis of the dual roles of BMPs in regulating adipogenic and osteogenic differentiation of mesenchymal progenitor cells[J].Stem Cells Dev，2009,18(4):545-559.