朱琳燕，汪玉芳，陳世明，柯金勇

論著·臨床

氨磷汀聯(lián)合紅細(xì)胞生成素治療骨髓增生異常綜合征患者的效果觀察

朱琳燕，汪玉芳，陳世明，柯金勇

目的探討氨磷汀聯(lián)合紅細(xì)胞生成素治療骨髓增生異常綜合征(MDS)的臨床療效。方法對(duì)血液內(nèi)科收治的MDS患者28例采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組各14例，對(duì)照組采用氨磷汀0.5 g靜脈滴注，聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用紅細(xì)胞生成素6 000 U皮下注射，3次/周，療程3個(gè)月，比較2組患者的臨床療效。結(jié)果治療前2組的白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白比較差異不顯著(P>0.05)，治療后2組均升高，但差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3個(gè)月后，脫離輸血+輸血量減少50%以上的患者比例聯(lián)合組為78.57%，高于對(duì)照組的35.72%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.250，P=0.022)。聯(lián)合組近期總有效率為78.57%，高于對(duì)照組的64.29%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.700，P=0.403)。2組患者的1年生存率均為100%，2年生存率與3年生存率比較，聯(lián)合組均高于對(duì)照組(78.57% vs 57.14%，57.14% vs. 35.71%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組中位生存時(shí)間為32個(gè)月，顯著長(zhǎng)于對(duì)照組的25個(gè)月(χ2=3.532，P=0.038)。結(jié)論氨磷汀聯(lián)合紅細(xì)胞生成素治療MDS對(duì)改善患者的血象及生存時(shí)間有一定作用。

氨磷??；紅細(xì)胞生成素；骨髓增生異常綜合征；不良反應(yīng)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是一種造血干細(xì)胞異常克隆性疾病，常發(fā)于老年患者?；颊叩闹饕R床特征是骨髓無(wú)效造血，外周血細(xì)胞減少，且向急性白血病轉(zhuǎn)化[1]。由于MDS患者骨髓增生減低，臟器功能較差，且伴有外周血白細(xì)胞、血小板減少，臨床治療較為困難。氨磷汀可以緩解患者的臨床癥狀，穩(wěn)定病情，但遠(yuǎn)期治療效果不顯著。聯(lián)合紅細(xì)胞生成素可以改善患者白細(xì)胞、血小板與血紅蛋白狀況，減少輸血量，提高中位生存時(shí)間[2]?，F(xiàn)觀察氨磷汀聯(lián)合紅細(xì)胞生成素治療MDS的臨床效果及應(yīng)用價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年2月—2011年4月我院血液內(nèi)科收治MDS患者28例，均符合2008年“WHO造血和淋巴組織瘤分型”MDS診斷分型標(biāo)準(zhǔn)[3]；排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>80歲的患者；身體狀況評(píng)分(ECOG)3～5分；妊娠或哺乳期婦女；肝腎功能嚴(yán)重障礙的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡≥18歲；ECOG為0～2分；既往未接受過(guò)紅細(xì)胞生成素的治療；預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月。28例患者隨機(jī)分為2組，每組14例。聯(lián)合組：男8例，女6例，年齡24～76(59.4±12.8)歲，病程1.1～15.2(7.8±7.4)個(gè)月；分型：低?；颊?0例，其中難治性貧血(RA) 5例、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多(RAS) 5例；高?；颊?例，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)2例、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)2例。對(duì)照組14例，男9例，女5例，年齡27～79(60.4±14.8)歲，病程1.2～15.5(8.1±7.7)個(gè)月；分型：低危9例，其中RA 6例、RAS 3例；高?；颊?例，RAEB 3例，CMML 2例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者或其家屬簽訂知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組：氨磷汀0.5g (深圳市資福藥業(yè)有限公司生產(chǎn))加入生理鹽水100 ml內(nèi)靜脈滴注，1次/d。聯(lián)合組：患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用紅細(xì)胞生成素(麒麟鯤鵬生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn))6 000U皮下注射，3次/周。療程均3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 觀測(cè)白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白，輸血量，臨床療效及1、2、3年生存情況。

1.4 療效評(píng)定 MDS臨床療效參照MDS國(guó)際工作組療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]，完全緩解(CR)：骨髓原始細(xì)胞量<5%，3系無(wú)病態(tài)造血，外周血3系正常；部分緩解(PR)：骨髓原始細(xì)胞較治療前減少50%，細(xì)胞核形態(tài)學(xué)無(wú)改變，外周血3系正常；穩(wěn)定(SD)：療效判定未達(dá)到PR，病情未進(jìn)一步惡化；無(wú)效：骨髓原始細(xì)胞增加>50%，外周血細(xì)胞減少?？傆行?(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。輸血量減少50%以上判定為治療有效。

2 結(jié) 果

2.1 白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白變化 治療前2組白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后較治療前均好轉(zhuǎn)但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合組雖較對(duì)照組升高明顯但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 輸血情況 聯(lián)合組治療有效率為78.57%，顯著高于對(duì)照組的35.72%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.250，P=0.022)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者輸血情況比較 [例(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.3 近期療效 聯(lián)合組近期總有效率為78.57%，高于對(duì)照組的64.29%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.700，P=0.403)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者的近期臨床療效 [例(%)]

2.4 3年生存率及中位生存時(shí)間 2組患者的1年生存率均為100%， 2年生存率與3年生存率比較，聯(lián)合組均高于對(duì)照組但差異均不顯著(P>0.05),見(jiàn)表3。聯(lián)合組患者中位生存時(shí)間為32個(gè)月，顯著長(zhǎng)于對(duì)照組的25個(gè)月(χ2=3.532，P=0.038)。見(jiàn)圖1。

表1 2組患者的白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白比較

表4 2組患者的生存率情況 [例(%)]

圖1 2組患者的生存函數(shù)圖

3 討 論

MDS是造血干細(xì)胞增殖分化異常而導(dǎo)致的造血功能障礙。其病變?yōu)樵煅杉?xì)胞發(fā)育異常，導(dǎo)致無(wú)效造血及惡性轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)性增高。MDS實(shí)質(zhì)為惡性克隆性疾病，轉(zhuǎn)變成白血病的危險(xiǎn)率較高，其轉(zhuǎn)化率為30%[5]。對(duì)MDS患者威脅最大的是頑固性血細(xì)胞減少而導(dǎo)致的貧血、感染、出血以及生活質(zhì)量下降。因此在治療過(guò)程中應(yīng)以提高血細(xì)胞數(shù)量及保持良好生活質(zhì)量為主[6，7]。氨磷汀(amifostine,AMF)是一種氨基硫醇藥物，可以有效刺激正常造血增殖，對(duì)MDS患者造血細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抑制性，促進(jìn)祖細(xì)胞增殖。臨床常規(guī)使用AMF，可以穩(wěn)定患者病情，緩解臨床癥狀，但遠(yuǎn)期治療效果不顯著[8]。本研究通過(guò)對(duì)28例骨髓增生異常綜合征患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，分別對(duì)比氨磷汀單用及其聯(lián)合紅細(xì)胞生成素2種治療方法的治療效果及應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)分析2種治療方法的臨床治療特征。結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者臨床治療總有效率為78.57%顯著高于對(duì)照組的64.29%(P>0.05)，且中位生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組患者(P<0.05)。

紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)是一種人體內(nèi)部促進(jìn)紅細(xì)胞生成的糖蛋白，其分子量為30～39 kD，主要是由腎臟的氧感受器受缺氧刺激后產(chǎn)生，且由皮質(zhì)單位的腎小管周圍毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞或成纖維細(xì)胞組成[9]。EPO可以有效刺激骨髓紅系祖細(xì)胞生長(zhǎng)、增生、分化與成熟，改善MDS患者相關(guān)貧血，減輕患者輸血依賴程度，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。其可能機(jī)制為EPO有效抑制紅系祖細(xì)胞凋亡，對(duì)抗其他多種細(xì)胞凋亡發(fā)揮器官保護(hù)作用。有效減少致炎因子釋放，激活內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，發(fā)揮有效的抗炎作用[10]。有效增強(qiáng)多種抗氧化酶活性，加強(qiáng)紅細(xì)胞等多種細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，減少細(xì)胞損害。不斷促進(jìn)新血管生成，維持與重建血供，促進(jìn)損傷細(xì)胞的全面修復(fù)。EPO還可以通過(guò)T淋巴細(xì)胞增殖，有效刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，加強(qiáng)中性粒細(xì)胞吞噬，改善紅細(xì)胞免疫缺陷，提高機(jī)體免疫力[11]。本結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療后脫離輸血+輸血量減少50%以上的患者比例高于對(duì)照組患者(P<0.05)，且白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白均顯著高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這表明骨髓增生異常綜合征的臨床治療中，氨磷汀聯(lián)合紅細(xì)胞生成素的治療效果顯著性高于單用氨磷汀，具有更高的臨床應(yīng)用價(jià)值，這一結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)相一致[12]。因此，我們認(rèn)為，臨床上對(duì)于MDS患者的治療，建議采用聯(lián)合治療方案，緩解患者的臨床癥狀，提高疾病的治療效率。

綜上所述，氨磷汀聯(lián)合紅細(xì)胞生成素治療骨髓增生異常綜合征具有顯著的臨床療效，全面有效治療MDS，有效改善患者的血象，提高中位生存時(shí)間，減少并發(fā)癥的發(fā)生，安全性較高，值得在臨床中進(jìn)一步推廣與使用。

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ClinicaleffectofamifostinecombinedwitherythropoietininthetreatmentofpatientswithMDS

ZHULinyan*,WANGYufang,CHENShiming,KEJinyong.

*DepartmentofInternalMedicine,HuangshiCentralHospital,HubeiProvince,Huangshi435000,China

WANGYufang，E-mail:59615225@qq.com

ObjectiveTo investigate the effect of amifostine combined with erythropoietin in the treatment of myelodysplastic syndrome (MDS).MethodsTwenty-eight MDS patients from the Department of internal medicine were randomly divided into combined group and control group with 14 cases in each group, the control group used amifostine intravenous infusion of 0.5 g, the combined group besides the treatment as the control group, also use of erythropoietin 6 000 U subcutaneous injections, 3 times/week, the course of treatment was 3 months, the clinical curative effect of 2 groups were compared.ResultsBefore treatment, white blood cells, platelets, hemoglobin did not show significant difference between the 2 groups (P>0.05), after treatment, these indices in the 2 groups were increased but the difference was not statistically significant (P>0.05), after 3 months of treatment, blood transfusion and transfusion volume reduced more than 50%’s proportion in the combined group was 78.57%, higher than 35.72% in the control group, the difference was statistically significant (χ2=5.250,P=0.022). The combined group’s total effective rate was 78.57%, higher than 64.29% in the control group, but the difference was not statistically significant (χ2=0.700,P=0.403). The 1 year survival rate of 2 groups of patients were 100%, 2 year survival rate, compared with the 3 year survival rate, the combined group were higher than that of control group (78.57% vs. 57.14%, 57.14% vs. 35.71%), but the difference was not statistically significant (P>0.05). Combined group’s median survival time was 32 months, significantly longer than the 25 months in the control group (χ2=3.532,P=0.038).ConclusionAmifostine combined with erythropoietin in the treatment of MDS have certain effect to improve the blood and the survival time of the patients.

Amifostine; Erythropoietin; Myelodysplastic syndrome; Adverse reaction

435000 湖北省黃石中心醫(yī)院/湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(朱琳燕)，血液內(nèi)科(汪玉芳、陳世明、柯金勇)

汪玉芳，E-mail:59615225@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.012

2014-08-30)