王可敬，羅曉紅，孫厚坦，王方，包建濤

論著·臨床

臍血干細(xì)胞移植對(duì)失代償期肝硬化肝功能及血流動(dòng)力學(xué)的影響

王可敬，羅曉紅，孫厚坦，王方，包建濤

目的觀察臍血干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的療效及對(duì)肝血流動(dòng)力學(xué)的影響。方法選擇失代償期肝硬化患者30例為治療組，經(jīng)肝固有動(dòng)脈進(jìn)行異體人臍血干細(xì)胞移植；選擇資料匹配的同期住院未行臍血干細(xì)胞輸注的失代償期肝硬化患者20例作為對(duì)照組。比較2組患者肝功能、凝血功能、門靜脈血流動(dòng)力學(xué)、B型超聲肝臟體積及造影劑消退時(shí)間等指標(biāo)，并觀察患者臨床癥狀改善情況及不良反應(yīng)。結(jié)果治療組肝內(nèi)臍血干細(xì)胞移植成功率為100%，無(wú)不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生。與治療前比較，2組治療后3、6個(gè)月谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(Alb)均有改善(P<0.05)，且治療組Alb改善優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；與治療前比較，治療組治療3、6個(gè)月總膽紅素(TBil)明顯降低，對(duì)照組治療6個(gè)月時(shí)降低(P<0.05)；治療組治療1、3、6個(gè)月后甲胎蛋白(AFP)明顯增加，且與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與移植前比較，治療組凝血酶原時(shí)間(PT)于移植后3 、6個(gè)月顯著下降(P<0.05)，與對(duì)照組比較差異顯著(P<0.05)；纖維蛋白原(Fib)在移植后3、6個(gè)月顯著增加(P<0.05)，與對(duì)照組比較差異不顯著(P>0.05)。凝血活酶時(shí)間(APTT)和凝血時(shí)間(TT)在移植后均呈降低趨勢(shì)，但與移植前差異不顯著，對(duì)照組亦無(wú)明顯變化(P>0.05)。與治療前比較，2組門靜脈內(nèi)徑(DPV)、脾靜脈內(nèi)徑(DSV)、門靜脈最大流速(PVX)、脾靜脈最大流速(SVV)、門靜脈血流量(QPV)、脾靜脈血流量(QSV)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組肝臟體積均有增大趨勢(shì)，但比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。與治療前比較，臍血干細(xì)胞移植后，治療組造影劑消退時(shí)間明顯減慢(P<0.05)，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論經(jīng)肝固有動(dòng)脈行臍血干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化可以改善肝功能及靜脈血流情況，且安全有效，為臨床肝病的治療探索了新途徑。

臍血干細(xì)胞；肝硬化；失代償期；血流動(dòng)力學(xué)

近年來(lái)，隨著干細(xì)胞研究的不斷深入，采用干細(xì)胞治療終末期肝病顯示出良好的應(yīng)用前景。Yang等[1]研究證實(shí)，臍帶血干細(xì)胞可分化為肝細(xì)胞，使臍血干細(xì)胞移植治療肝臟疾病成為可能。研究表明，與外周血及骨髓干細(xì)胞相比，臍帶血干細(xì)胞移植比例更高、自我繁殖能力強(qiáng)更、繁殖速度更快[2]?，F(xiàn)將臍帶血干細(xì)胞經(jīng)肝固有動(dòng)脈移植于失代償期肝硬化患者，觀察臍血干細(xì)胞治療的療效及對(duì)肝靜脈血流動(dòng)力學(xué)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年2月—2013年4月我院住院的失代償期肝硬化并行臍血干細(xì)胞治療患者30例為治療組，選取同期住院未行臍血干細(xì)胞治療的失代償期肝硬化患者20例為對(duì)照組。所有病例均符合失代償期肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療組男21例，女9例；年齡42～70歲，中位數(shù)53歲；乙型肝炎后肝硬化20例，酒精性肝硬化4例，丙型肝炎后肝硬化3例，膽汁性肝硬化3例；肝功能Child分級(jí)：B級(jí)10例，C級(jí)20例。對(duì)照組男14例，女6例，年齡41～70歲，中位數(shù)52歲；乙型肝炎后肝硬化15例，酒精性肝硬化2例，丙型肝炎后肝硬化2例，膽汁性肝硬化1例；肝功能Child分級(jí)：B級(jí)6例，C級(jí)14例。2組患者性別、年齡、肝功能分級(jí)、肝硬化類型等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)，具有可比性。所有患者均知情同意并簽署知情同意書，且治療組簽訂《臍血干細(xì)胞移植治療同意書》，治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 臍血干細(xì)胞采集 選擇本院收治的健康產(chǎn)婦，排除乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、梅毒及其他傳染病，無(wú)病理妊娠。胎兒娩出并斷臍后，常規(guī)消毒采血部位，以封閉式采血法采血并裝入有ACD-B保存液的一次性采血袋，每袋采臍血約80～160 ml備用。用負(fù)收集法分離提取臍帶血干細(xì)胞，試劑盒由寧夏中聯(lián)達(dá)生物有限公司提供。在嚴(yán)格無(wú)菌條件下，按照操作步驟進(jìn)行分離提取，每例提取的臍帶血干細(xì)胞總數(shù)要高于(1.6～7.3)×109，將分離好的細(xì)胞用5 ml生理鹽水稀釋，立即進(jìn)行干細(xì)胞移植。

1.3 治療方法 對(duì)照組20例病毒性肝炎后肝硬化患者依據(jù)我國(guó)慢乙肝防治指南，失代償期乙型肝炎肝硬化給予口服抗病毒、保肝等治療，失代償期丙型肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、膽汁性肝硬化的病例常規(guī)給予保肝、改善肝臟微循環(huán)及對(duì)癥等治療。治療組在放射介入條件下，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管至肝固有動(dòng)脈，選擇性肝固有動(dòng)脈造影排除肝癌后，將制備好的臍血干細(xì)胞懸液按脈沖方式經(jīng)肝固有動(dòng)脈輸入，術(shù)后穿刺點(diǎn)常規(guī)加壓、包扎，患者穿刺肢制動(dòng)24 h。術(shù)后常規(guī)靜脈滴注促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素1周。

1.4 觀測(cè)指標(biāo) 于術(shù)前造影觀察造影劑消退時(shí)間，術(shù)后3、6個(gè)月再次造影評(píng)估造影劑消退時(shí)間。

1.4.1 肝功能和凝血功能測(cè)定： 各組患者于手術(shù)當(dāng)天和術(shù)后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月之日晨起空腹取肘靜脈血5 ml，所有血樣均用30 μl 10% EDTA和40 μl抑肽酶抗凝，靜止30 min后4℃離心，收集血清保存于-80℃待測(cè)。肝功能指標(biāo)采用日立7080型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，包括谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(Alb)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)和甲胎蛋白(AFP)水平，試劑盒購(gòu)于上海生物儀器有限公司。凝血指標(biāo)采用日本SYSMEX血凝儀(CA-50)檢測(cè)，包括凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(Fib)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和凝血時(shí)間(TT)，試劑盒購(gòu)于上海太陽(yáng)生物技術(shù)有限公司。以上檢測(cè)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作，同一階段標(biāo)本均在同一批測(cè)定中完成。

表1 2組肝硬化患者肝功能各指標(biāo)的變化情況

注：與治療前比較，aP<0.05;與對(duì)照組治療后同時(shí)點(diǎn)比較，bP<0.05

1.4.2 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定： 使用Siemens Acuson Sequoia 512型彩色多普勒超聲診斷儀探測(cè)門靜脈(PV)、脾靜脈(SV)，取樣長(zhǎng)度2 cm，測(cè)出血管左右徑(A)和前后徑(B)，計(jì)算血管截?cái)嗝娣e(S)，公式為：S=(A×B×π)/4。血流速度(V)則以流速方向?yàn)橹鬏S，相當(dāng)于血管中心部超聲所測(cè)得流速微血管最大流速Vmax。血流量參數(shù)(Q)計(jì)算公式為：Q=S×(0.57×Vmax)/COS×60(ml/min)，同一患者每次受檢時(shí)取樣線與血流夾角保持相同，于平靜呼吸吸氣位屏氣時(shí)分別檢測(cè)脾靜脈內(nèi)徑(DSV)、脾靜脈流速(SVV)、脾靜脈血流量(QSV)，取3個(gè)心動(dòng)周期的平均值為觀察值。

1.4.3 肝臟體積測(cè)定： 使用Siemens Sensation 16層螺旋CT機(jī)，常規(guī)CT平掃全肝，圖像選用Wizard工作站的Volume軟件處理，自動(dòng)快速獲取肝臟體積。

1.4.4 造影劑消退時(shí)間觀察： 使用Siemens Acuson Sequoia 512型彩色多普勒超聲診斷儀，造影劑為SonoVue(意大利BRacco公司)，使用前用5 ml 0.9%氯化鈉溶液溶解，混勻后吸取2.4 ml快速注入肘靜脈，立即開(kāi)始實(shí)時(shí)記錄造影劑的消退時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 臍血干細(xì)胞移植成功率及不良反應(yīng) 治療組30例患者肝內(nèi)臍血干細(xì)胞移植成功率100%，未見(jiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞降低，穿刺部位無(wú)出血及滲出，未見(jiàn)肝區(qū)疼痛者。術(shù)后未發(fā)生與移植相關(guān)的不良反應(yīng)和并發(fā)癥。

2.2 肝功能變化 與治療前比較，2組治療后3、6個(gè)月ALT、AST均改善(P<0.05)，2組比較差異不顯著(P>0.05)；與治療前比較，治療組治療后3、6個(gè)月2組Alb均明顯升高(P<0.05)，且治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。與治療前比較，治療組3、6個(gè)月TBil顯著降低(P<0.05)，對(duì)照組治療6個(gè)月下降(P<0.05)。與治療前比較，治療組治療后1、3、6個(gè)月AFP明顯增加 (P<0.05)，與對(duì)照組比較差異有顯著意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 凝血功能變化 與治療前比較，治療組PT于治療后3、6個(gè)月顯著下降(P<0.05)，與對(duì)照組比較差異顯著(P<0.05)；Fib在治療后逐步增加至正常，在治療后3、6個(gè)月顯著增加(P<0.05)，與對(duì)照組比較差異不顯著(P>0.05)。APTT和TT在治療后均呈降低趨勢(shì)，但與治療前比較差異不顯著(P>0.05)，與對(duì)照組比較差異亦不顯著(P>0.05)。對(duì)照組除治療后6個(gè)月PT、Fib改善外，余指標(biāo)均無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)變化 與治療前比較，肝細(xì)胞移植6個(gè)月后，治療組門靜脈內(nèi)徑(DPV)和DSV均有一定程度下降，但差異不顯著(P>0.05)，與對(duì)照組比較，差異亦不顯著(P>0.05)。門靜脈最大流速(PVX)、SVV在移植后呈增快趨勢(shì)，但與治療前比較差異不顯著(P>0.05)，與對(duì)照組比較差異亦不顯著(P>0.05)。此外，治療后QSV、門靜脈血流量(QPV)也呈下降趨勢(shì)，與治療前和同期對(duì)照組比較差異不顯著(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組肝硬化患者凝血功能各指標(biāo)的變化情況

注：與治療前比較，aP<0.05;與對(duì)照組治療后同時(shí)點(diǎn)比較，bP<0.05

表3 2組肝硬化患者門靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化

表4 2組肝硬化患者治療前后肝臟體積變化

2.5 肝臟體積測(cè)定 治療后，治療組、對(duì)照組肝臟體積均有增大趨勢(shì)，但與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。見(jiàn)表4。

2.6 造影劑消退時(shí)間 與治療前比較，臍血干細(xì)胞移植后，治療組造影劑消退時(shí)間明顯減慢(P<0.05)，與對(duì)照組比較差異顯著(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組肝硬化患者治療前后造影劑消退時(shí)間變化情況

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后同時(shí)點(diǎn)比較，bP<0.05

3 討 論

我國(guó)約有3 000多萬(wàn)慢性乙型肝炎患者，其中約20%發(fā)展為肝硬化，僅失代償期肝硬化患者就多達(dá)630余萬(wàn)人，每年病死率為20%～50%，且呈逐年上升趨勢(shì)[3]。如何改善失代償期肝硬化患者肝功能是臨床研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，近年來(lái)，現(xiàn)代外科手術(shù)和移植相關(guān)技術(shù)發(fā)展迅猛，使肝臟移植成為治療失代償期肝硬化的重要手段，但三大“瓶頸”也制約了這項(xiàng)技術(shù)的廣泛開(kāi)展和應(yīng)用：(1)肝臟供體長(zhǎng)期缺乏，以2010年為例，潛在適合肝移植患者中，僅有2 144例患者接受肝移植治療[4]，每年有大量的患者在等待器官移植中死亡。(2)免疫排斥反應(yīng)大，是導(dǎo)致肝移植后死亡的最主要原因；其次，肝移植后患者需終身服用免疫抑制劑，可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下、肝腎功能受損、繼發(fā)感染等。(3)器官移植醫(yī)療費(fèi)用高，普通家庭難以承擔(dān)，也是導(dǎo)致肝臟移植無(wú)法廣泛開(kāi)展的重要原因之一。

近年來(lái)，隨著干細(xì)胞技術(shù)和再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，大量的資料表明干細(xì)胞移植治療肝臟疾病是有效的，為失代償期肝硬化提供新的前景[5～8]。干細(xì)胞是人體內(nèi)最原始的未分化細(xì)胞，具有自我復(fù)制功能及多分化潛力，在一定條件下可以分化為多種功能細(xì)胞。Beerheide等[9]將干細(xì)胞用熒光染色后移植到小鼠的肝臟內(nèi)，移植后1周發(fā)現(xiàn)這些干細(xì)胞已整合到小鼠的肝臟組織里面，并檢出了人源性的白蛋白。大量研究表明，在肝損傷及肝細(xì)胞再生過(guò)程中，干細(xì)胞起著重要的作用，將干細(xì)胞移植到肝病患者肝內(nèi)，可使其在肝臟中分化為具有功能的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，使損傷的肝功能恢復(fù)和重構(gòu)[10，11]。干細(xì)胞可以分為胚胎干細(xì)胞、臍血干細(xì)胞和成人干細(xì)胞，成人干細(xì)胞主要包括骨髓干細(xì)胞、外周血干細(xì)胞及神經(jīng)干細(xì)胞等，其中用于肝硬化移植研究的主要為骨髓干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞具有極強(qiáng)的可塑性和增殖能力，但存在倫理上的分歧、異體抗原、無(wú)限增殖的潛力和導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生等諸多問(wèn)題。自體骨髓干細(xì)胞是一種很好的移植干細(xì)胞，趙和平等[12]利用骨髓干細(xì)胞治療肝硬化也取得了一定的療效，但細(xì)胞數(shù)量及質(zhì)量一直是影響其治療效果的關(guān)鍵因素。自體骨髓干細(xì)胞治療需要采集自體骨髓，患者需承擔(dān)骨髓穿刺風(fēng)險(xiǎn)及穿刺痛苦，且采集骨髓干細(xì)胞的質(zhì)量還受年齡限制，這些因素在一定程度上制約了自體骨髓干細(xì)胞治療的發(fā)展。

臍血單個(gè)核細(xì)胞來(lái)源于新生兒臍血，其來(lái)源廣泛、免疫原性低、提純效果好、移植排斥發(fā)生率低，且不受倫理道德限制，是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究熱點(diǎn)[13]。研究發(fā)現(xiàn)臍血中可移植干細(xì)胞比例明顯高于成人骨髓及外周血，且與骨髓干細(xì)胞相比自我繁殖能力更強(qiáng)、速度更快。臍血干細(xì)胞具有橫向分化能力，實(shí)驗(yàn)證明在一定條件下，臍血干細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化為脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞及肝細(xì)胞等[3]。Doan等[14]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)臍血干細(xì)胞培養(yǎng)在肝細(xì)胞微環(huán)境下可以檢測(cè)到這些細(xì)胞能表達(dá)肝細(xì)胞表面標(biāo)志如Alb、CK18、Thy-I、c-kit等，并通過(guò)對(duì)比得出臍血來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞比骨髓來(lái)源的干細(xì)胞更具有臨床及實(shí)用價(jià)值。

Zhang等[15]研究顯示，與注射生理鹽水對(duì)照組相比較，利用臍血干細(xì)胞治療失代償期肝硬化，可明顯改善患者肝功能，提高患者生活質(zhì)量。

肝臟是人體合成和代謝的主要場(chǎng)所，ALT、AST、Alb、TBil、AFP等指標(biāo)是反映肝臟合成和代謝能力的主要指標(biāo)。本結(jié)果顯示，臍血干細(xì)胞移植后患者的肝功能明顯改善，臍血干細(xì)胞移植對(duì)失償期肝硬化的治療明顯優(yōu)于其他治療方法；并且改善了患者凝血功能；在一定程度降低了門靜脈阻力；但肝臟均有一定程度增大，且增大程度大于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；結(jié)合肝臟體積與血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)來(lái)看，肝臟體積的增大并未增加門靜脈高壓。綜合各指標(biāo)比較后發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞移植后，移植組的治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，且移植后患者并未出現(xiàn)與移植相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)和并發(fā)癥，這些都表明個(gè)體化干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化是可行的。

隨著肝硬化發(fā)病機(jī)制和干細(xì)胞治療相關(guān)研究的不斷深入，大量臨床數(shù)據(jù)證實(shí)干細(xì)胞在修復(fù)受損肝細(xì)胞、恢復(fù)肝功能及治療肝功能衰竭方面具有重要意義。但臨床上，干細(xì)胞的移植途徑、最佳移植時(shí)間和療程次數(shù)等還需進(jìn)一步探討和研究。

綜上所述，本研究對(duì)臍血干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的療效和肝血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了細(xì)致的分析總結(jié)，試驗(yàn)結(jié)果初步顯示經(jīng)肝固有動(dòng)脈行臍血干細(xì)胞移植能改善肝臟合成功能，促進(jìn)肝組織再生，改變門靜脈血流動(dòng)力學(xué)并促進(jìn)新血管重建，提示肝固有動(dòng)脈輸注臍血干細(xì)胞治療失代償期肝硬化安全、簡(jiǎn)單、有效，為臨床肝病治療探索了新的途徑。

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Effectoflivervolumeandliverhemodynamicsofhumanumbilicalcordbloodstemcelltransplantationondecompensatedcirrhosis

WANGKejing,LUOXiaohong,SUNHoutan,WANGFang,BAOJiantao.

DepartmentofEndocrinology，LanzhouMilitaryRegionGeneralHospital,Lanzhou730030,China

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of umbilical cord blood stem cells transplantation in the treatment of decompensated cirrhosis of the liver and the effects on liver hemodynamics.Methods30 cases of patients with decompensated liver cirrhosis as treatment group, underwent the proper hepatic artery allogeneic umbilical cord blood stem cell transplantation; chosen the data matched 20 cases of patients with decompensated cirrhosis who did not receive the injection of umbilical cord blood stem cells treatment as the control group. Liver function, coagulation function, hemodynamics of portal vein, B ultrasound contrast agent was compared between the 2 groups of patients. The time of the liver volume and other indicators, the clinical symptoms and adverse reaction were observed.ResultsThe success rate of intrahepatic umbilical cord blood stem cell transplantation was 100% in the treatment group, no adverse reaction and complication were occurred. Compared with before treatment, after the treatment in the 2 groups, 3, 6 months of glutamate aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), albumin (Alb) were improved (P<0.05), and the Alb in the treatment group was better than the control group (P<0.05); and compared with before treatment, in the treatment group, 3, 6 months of total bilirubin (TBil) decreased significantly, control group reduces at 6 months after treatment (P<0.05); in treatment group, 1, 3, 6 months later, AFP significantly increased, compared with the control group at the same time, the difference was statistically significant(P<0.05).Compared with the treatment group before transplantation,prothrombin time(PT)after transplantation in 3, 6 months was significantly decreased (P<0.05), the difference was significant compared with control group (P<0.05); fibrinogen (Fib) in 3, 6 months after transplantation was significantly increased (P<0.05), compared with the control group, the difference was not significant (P>0.05). Thromboplastin time (APTT) and prothrombin time (TT) after transplantation showed a decreasing trend, but with no significant difference before transplantation, the control group had no significant changes (P>0.05). Compared with before treatment, 2 groups of portal vein diameter (DPV), splenic vein (DSV), portal vein flow velocity (PVX), splenic vein (SVV), portal venous blood flow (QPV), splenic vein blood flow (QSV) did not show statistically significant differences (P>0.05). After treatment, 2 groups of liver volume were showing increasing trend, but no significant difference were found (P>0.05). Compared with before treatment, umbilical cord blood stem cell transplantation, the treatment group contrast agent subsided significantly slow down (P<0.05), compared with the control group, a statistically significant difference were found (P<0.05).ConclusionThe proper hepatic artery umbilical cord blood stem cell transplantation in the treatment of decompensated cirrhosis can improve liver function and blood flow, is a new approach for the treatment of liver diseases.

Umbilical cord blood stem cells; Liver cirrhosis; Decompensation; Hemodynamics

甘肅省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.1208RJZA062)

730070 蘭州軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.008

2014-05-17)