張綠明，韓國慶，楊旭，徐依成，李繼來，杜繼臣

論著·臨床

大腦膠質瘤病10例臨床特點分析

張綠明，韓國慶，楊旭，徐依成，李繼來，杜繼臣

目的探討大腦膠質瘤病的臨床特征、影像學及病理學特點，以提高診治水平。方法回顧性分析2007年7月—2013年10月收治并經病理確診的大腦膠質瘤病患者10例的臨床資料。結果10例患者中，男6例，女4例，年齡28～75歲，中位數47.4歲，以顱內壓增高合并神經功能缺損或刺激性癥狀起病，頭顱影像學檢查可見病灶彌散，累及≥3個腦葉。頭顱CT掃描呈低密度，頭顱MR掃描可見T1WI等或稍低信號、T2WI及FLAIR高信號，增強掃描未見強化或僅可見輕度強化。10例患者病理檢查，5例符合WHO II～III級，4例II級，1例III級。病理檢查可見異常增生的膠質細胞伴輕度的核異形，7例以彌漫性星形膠質細胞為主，2例以彌漫性少突膠質細胞為主，1例呈星形膠質細胞增生為主同時合并少突膠質細胞增生，呈“結構性生長”。免疫組化結果可見GFAP(+～++)，部分病例Olig-2(-～+)P53檢查除少突膠質細胞增生為主類型外均在5%～75%(+)之間，Ki-67在5%～50%(+)。6例手術患者中，失訪1例，存活5例；4例非手術患者中，死亡2例，存活2例。結論大腦膠質瘤病發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)不特異，影像學及病理檢查可見特征性改變，聯(lián)合影像學及病理學檢查結果可提高其確診率，手術切除病灶較非手術治療存活時間延長。

大腦膠質瘤?。慌R床特點；影像學；病理學；預后

大腦膠質瘤病(gliomatosis cerebri，GC)是一種少見的彌漫性中樞神經系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，其發(fā)病率低，臨床少見，確診相對困難。現(xiàn)回顧性分析我院于2007年7月—2013年10月收治并經病理確診的大腦膠質瘤病10例患者的臨床資料，以期為臨床醫(yī)師提供臨床診治的相關資料及經驗參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2007年7月—2013年10月我院收治GC患者10例，其中男6例，女4例，年齡28～75歲，中位數47.4歲，病程7 d～10年，中位數9個月。10例GC患者基本資料見表1。

1.2 臨床表現(xiàn) 10例患者中以癇性發(fā)作起病1例，以局灶性神經功能缺損癥狀起病1例，以頭痛或惡心、嘔吐等顱內壓升高起病8例，部分后期出現(xiàn)局灶性神經功能缺損癥狀就診。

1.3 影像學檢查 10例患者均進行了頭顱影像學檢查。頭顱CT掃描2例，可見病變區(qū)域低密度改變。頭顱MR平掃檢查9例，可見以白質病變?yōu)橹?、累及多個腦葉的大片稍長T1長T2信號影，部分累及胼胝體、基底節(jié)等結構，均未累及小腦、腦干等結構。MR增強掃描5例：未見明顯強化4例，可見部分區(qū)域 “斑片狀”強化影1例。MRS檢查示病變區(qū)NAA峰降低、Cho峰增高2例。PET-CT檢查2例：病灶區(qū)域18F-FDG(18F氟脫氧葡萄糖)攝取較正常區(qū)域輕度升高， SUV值較正常對側輕度升高，但可小于2.5。見圖1、2。

1.4 病理學檢查 10例GC患者中4例行影像引導下立體定向活檢，6例行腫瘤切除術，術后均送檢病理，并行免疫組化。送檢組織肉眼見均為灰白色組織，體積大小不等，或呈破碎組織，或為團塊樣，質軟。鏡下(BH-2型光學顯微鏡，COI公司)可見彌漫的腫瘤細胞沿皮質表面、神經周邊及角質束間浸潤生長，可見核呈異型性改變(圖3見封3)，細胞成分：7例以彌漫性星形膠質細胞為主，2例以彌漫性少突膠質細胞為主，1例以星形膠質細胞增生為主同時合并少突膠質細胞增生。病理分級依據WHO分級進行，其中5例符合WHO II～III級，另外5例中4例WHO II級，1例WHO III級。免疫組化檢查鏡下(XDS-1B倒置顯微鏡，COI公司)可見GFAP(+～++)，部分病例Olig-2(-～+)，P53檢查除少突膠質細胞增生為主類型外均為5%～75%(±)，Ki-67在5%～50%(±)，提示存在惡性增殖(圖4見封3)，部分行MGMT檢查結果為陰性。

1.5 治療與轉歸 10例患者均進行電話隨訪，其中6例手術切除者中失訪1例，存活5例，KPS評分50～90分；4例未行手術治療者死亡2例，存活2例，KPS評分50～70分。同時分析其他相關因素，發(fā)現(xiàn)腫瘤WHO分級、年齡、性別與預后無明顯相關性；在以星形膠質細胞為主要病理類型的病例中，p53陽性率越高，預后愈差；Ki-67陽性率愈高病死率愈高；其中7例患者行MGMT檢查，結果陰性者及表達率低者KPS評分高，而MGMT陽性率愈高者預后愈差。

表1 10例GC患者臨床特征

2 討 論

GC是一種少見的中樞神經系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，由Nevin[1]在1938年提出后，該名詞被廣泛接受，但歷經變革。2007年[2]及2012年[3]WHO中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類中將其重新定義：GC為一種彌漫性膠質瘤(星形膠質細胞多見)，可廣泛浸潤中樞神經系統(tǒng)，病變至少累及3個腦葉，通常分布于2個大腦半球、伴或不伴深部灰質浸潤。GC為侵襲性腫瘤，多數患者的臨床過程符合III級生物學行為，盡管有些病理組織學僅表現(xiàn)為低級別星形膠質細胞瘤，但新版WHO 神經腫瘤分類仍然將其定為“III級”。GC的發(fā)病機制尚未明確，主要有3種假說：(1)腦神經膠質系統(tǒng)先天性發(fā)育障礙，使神經膠質細胞呈瘤細胞變，致離心樣彌漫分布，形成彌漫性腫瘤；(2)多中心瘤體分布，腫瘤有多中心起源，進一步離心擴散、彌漫性浸潤形成瘤體；(3)腫瘤為瘤灶內增殖擴散或區(qū)域性轉移[4，5]。

GC發(fā)病率低，目前流行病學資料較少，本組中10例患者發(fā)病年齡為28～75歲，中位年齡47.4歲，自發(fā)病至確診的病程在數天至數10年不等，男女發(fā)病無明顯差異，與既往報道相吻合。由于腫瘤侵犯部位廣泛，GC臨床表現(xiàn)多無特異性癥狀和體征[6，7]，常見的臨床癥狀包括性格改變，精神異常，智力下降或癲癇發(fā)作，患者晚期則可出現(xiàn)顱內壓增高和錐體束受損表現(xiàn)。有文獻對GC臨床表現(xiàn)進行排序，依次為錐體束癥狀、癡呆、頭痛、癲癇、顱神經癥狀、顱內壓增高和視乳頭水腫。本研究中收集的10例GC患者中，起病表現(xiàn)為癇性發(fā)作、局灶性神經功能缺損癥狀、頭痛或惡心嘔吐等顱內壓升高表現(xiàn)等，但均缺乏特異性。既往Kim等[8]報道的病例中，有確診GC患者，之前可完全無臨床癥狀，這提示GC臨床表現(xiàn)與影像學相矛盾，影像學表現(xiàn)重于臨床，考慮GC為一種彌漫性浸潤性生長的膠質瘤，以腦組織增殖為特征，臨近組織解剖結構破壞相對較輕可能，亦可能是腫瘤的彌漫生長破壞了大腦皮質間及大腦皮質與下級中樞的聯(lián)系所致。臨床表現(xiàn)的不確定性，易誤導臨床醫(yī)師的診斷。

GC影像學表現(xiàn)相對特異，具有診斷意義。CT檢查可見低或等信號改變，但特異性不及MR。本組GC患者中2例行頭顱CT掃描，可見彌漫性等或低密度改變。MR常規(guī)圖像上病灶主要表現(xiàn)為沿腦白質走行、彌漫性分布的異常信號，病灶范圍累及3個或3個以上腦葉，多為雙側大腦半球，T1WI呈均勻低信號或稍低信號，T2WI及T2-FLAIR圖像呈較均勻高信號或稍高信號；增強掃描可無強化或僅有輕度強化。9例患者行頭顱MR平掃檢查，可見以白質病變?yōu)橹?、累及多個腦葉的大片稍長T1長T2信號影，部分累及胼胝體、基底節(jié)等結構，未累及幕下，受累區(qū)域、病灶與正常腦組織界限不清。受累的腦組織體積增大，腦回腫脹，腦溝變淺或消失。病變部位的腦實質內無鈣化和腫塊形成，神經結構保持相對正常。其中5例患者行MR增強掃描，4例患者未見明顯強化，1例患者可見部分區(qū)域“斑片狀”強化影，與GC影像學表現(xiàn)相符合。有學者[9]提出如該類腫瘤出現(xiàn)局灶性壞死或結節(jié)狀強化，則表明血腦屏障已破壞，腫瘤浸潤至腦膜及血管，提示該區(qū)域腫瘤惡變。MRS檢查可見 GC 腫瘤組織NAA/Cho，NAA/Cr 顯著降低，Cho/Cr和Cho/NAA比值上升，本文中有2例患者行MRS檢查，符合上述改變。

雖然影像學檢查具有一定的特異性，但GC的最終確診需經組織病理學檢查證實，其特征性表現(xiàn)為神經膠質細胞在腦組織內彌漫性過度增生，沿血管或神經軸突浸潤性向周圍組織生長，而保持神經結構的相對正常，即所謂“結構性生長”[10]。尸檢發(fā)現(xiàn)病變部位腦組織腫脹，溝回平坦，灰白質邊界不清，病變部位多無明顯界限，也無腫塊形成。鏡下可見彌漫的腫瘤細胞沿皮質表面、神經周邊及角質束間浸潤生長，可見核呈異型性改變。組織學上，GC可表現(xiàn)為各種組織類型的膠質瘤細胞，以星型膠質細胞和少突膠質細胞為主，也存在混合型。本組10例GC患者中7例細胞成分以彌漫性星形膠質細胞為主，2例以彌漫性少突膠質細胞為主，1例以星形膠質細胞增生為主同時合并少突膠質細胞增生。本組10例患者中5例符合WHOII～III級，4例Ⅱ級WHO，1例III級WHO，與Chen等[11]報道的54例GC患者WHO腫瘤分類一致，包含多個分級。免疫組化檢查無明顯特異性，P53檢測除少突膠質細胞增生為主類型外均在5%～75%(+)之間，這與GC發(fā)生起源相關。 免疫組化檢查GFAP(+～++)，有支持GC診斷意義，但陰性不能排除診斷。Ki-67增殖指數與腫瘤的分化程度、浸潤或轉移及預后有密切關系，是判斷腫瘤預后的重要參考指標之一，本組10例GC患者Ki-67為5%～50%(+)，提示存在不同程度的惡性增殖。MGMT作為一種DNA修復酶，其陽性表達提示對烷化類抗腫瘤藥物耐藥，化療效果差，部分GC患者行MGMT檢查可見陽性改變。

國內、外GC的治療仍處于探索階段，整體預后較差。由于腫瘤范圍廣泛，邊界不清，手術難以全切，故目前多不主張手術切除，化療及放療仍作為目前GC治療的主要手段[12～14]。但本文10例患者，手術治療較保守治療的KPS評分高，初步推測手術治療組較保守治療組生存期延長。但由于樣本量較小，尚不能確定手術切除是否較放療及化療更具優(yōu)越性，仍需進一步擴大樣本量明確。同時分析其他相關因素，發(fā)現(xiàn)腫瘤WHO分級、年齡、性別與預后無明顯相關性；在以星形膠質細胞為主要病理類型的病例中，p53陽性率越高，預后愈差；Ki-67陽性率愈高者病死率愈高；其中7例患者行MGMT檢查，結果陰性者及表達率低者KPS評分高，而MGMT陽性率愈高者預后愈差，本組例7患者行MGMT檢查示陰性，手術加化療治療后預后良好，推測MGMT檢查對GC預后有一定的預測價值。

綜上所述，對于臨床非特異性神經系統(tǒng)功能缺損或刺激性癥狀就診患者，若影像學檢查發(fā)現(xiàn)彌漫性病變，需警惕大腦膠質瘤病的可能，必要時需行活檢等檢查明確。病理檢查呈“結構性生長”，組織學以星形膠質細胞或少突膠質細胞增殖為主支持GC診斷，Ki-67增殖指數及MGMT等免疫組化檢查可能與預后相關；同時推測手術治療或可延長其生存期。

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Clinicalfeaturesofcerebralgliomas:analysisof10cases

ZHANGLvming*,HANGuoqing,YANGXu,XUYicheng,LIJilai,DUJichen.

*DepartmentofNeurology,BeijingAerospaceCenterHospital/AerospaceClinicalMedicalCollege,PekingUniversity,Beijing100049,ChinaCorrespondingauthor:DUJichen,E-mail:djc189@tom.com

ObjectiveTo investigate the clinical features, radiological and pathological features of gliomatosis cerebri, in order to improve the diagnosis and treatment.MethodsFrom July 2007 to October 2013, a retrospective analysis of the clinical data of admitted pathological diagnosed brain glioma patients (10cases) was performed.ResultsIn the 10patients, there were 6 males and 4 females, aged from 28to 75 years old, median 47.4 years of age, combined with increased intracranial pressure, neurological deficits or irritating symptoms onset, skull imaging examination showed diffuse lesions, involving ≥ 3cerebral lobes. Cranial CT scan showed low density, head MR scan showed slightly lower signal on T1WI, T2WI and FLAIR showed high signal, enhancement scan showed no enhancement or only mild enhancement. All 10patients were pathologically confirmed, five cases in line with WHO II- grade III,4 patients in grade II,1case of grade III.Pathological examination showed abnormal proliferation of glial cells with mild nuclear shaped, seven cases with diffuse astrocyte -based, two cases with diffuse mainly oligodendrocytes, one case was astrocytes hyperplasia concomitant oligodendrocyte proliferation, revealed "structural growth". Immunohistochemical staining showed GFAP (+or+ +), in some cases Olig-2(- or+) P53showed between 5% - 75% (+) except the main types are oligodendrocyte proliferation, Ki 67 in 5% to 50% (+). Six cases underwent surgery, one case was lost of follow up, rest five cases were survived at the end of follow up; in the 4 cases of non-surgical patients, 2patients died, survived of two cases.ConclusionGliomatosis cerebri has low incidence. The clinical manifestations are not specific, imaging and pathological examination showed characteristic changes, combined with imaging and pathological findings can improve the accuracy of diagnosis, operation excision of the lesion may prolong the survival time than non-operation treatment.

Gliomatosis cerebri; Clinical features; Imaging; Pathology; Prognosis

100049 北京，航天中心醫(yī)院(北京大學航天臨床醫(yī)學院)神經內科(張綠明、楊旭、徐依成、李繼來、杜繼臣)； 100853 北京，解放軍總醫(yī)院神經外科(韓國慶，現(xiàn)為南開大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學系碩士研究生)

杜繼臣，E-mail:djc189@tom.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.010

2013-11-12)