盧慶剛，牟安娜，朱禮

論著·臨床

三維適形放療同步FOLFOX4化療治療術(shù)后腹膜后 惡性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的療效觀察

盧慶剛，牟安娜，朱禮

目的觀察三維適形放療(3DCRT)同步FOLFOX4方案治療術(shù)后腹膜后惡性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的臨床療效。方法消化道惡性腫瘤手術(shù)切除后發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者85例，隨機(jī)分為同步放化療組(45例)與單純化療組(40例)，單純化療組采用FOLFOX4化療方案，同步放化療組采用三維適形放療同步FOLFOX4方案，對(duì)比治療結(jié)束后近期(3個(gè)月)療效、治療期間不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期(3年)生存率。結(jié)果(1)近期療效：同步放化療組腫瘤控制率為82.2%、KPS評(píng)分為(83.0±5.9)分，均顯著高于單純化療組的62.5%和(80.4±5.2)分(P<0.05)。(2)不良反應(yīng)：放射性皮炎、放射性肺(氣管)炎為同步放化療組特異性不良反應(yīng)，發(fā)生率與單純化療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其他不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)同步放化療組累積生存率(0.258±0.013)、平均生存期(26.867±0.214)月均顯著高于單純化療組的(0.137±0.012)月和(21.550±0.251)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論三維適形放療同步FOLFOX4化療治療術(shù)后腹膜后惡性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌可提高患者生存率、延長(zhǎng)生存期，具有較高的近遠(yuǎn)期療效。

放療，三維適形；FOLFOX4；腫瘤，消化道；轉(zhuǎn)移癌，淋巴結(jié)；生存率

腹膜后淋巴結(jié)是晚期消化道惡性腫瘤(如胃癌、食管癌、肝癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌等)較常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。對(duì)已行原發(fā)病灶手術(shù)切除的患者而言，術(shù)后局部轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)是導(dǎo)致手術(shù)失敗的主要原因。據(jù)報(bào)道，胃癌根治術(shù)后仍有40%～90%的患者發(fā)生區(qū)域性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[1]，食管癌切除術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移達(dá)50%～70%[2]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)，手術(shù)難度大，多采用姑息化療、局部放療及對(duì)癥鎮(zhèn)痛等療法，預(yù)后較差。筆者近年來(lái)采用三維適形放療同步FOLFOX4化療方案治療消化道惡性腫瘤手術(shù)切除后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌癥患者，效果較為明顯，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年9月—2010年8月我院腫瘤科收治消化道惡性腫瘤手術(shù)后發(fā)生腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者85例。入選標(biāo)準(zhǔn)：2年內(nèi)有消化道惡性腫瘤手術(shù)史，增強(qiáng)CT或超聲確診，年齡<70歲，Karnofsky(KPS)評(píng)分≥70分，預(yù)期生存期6個(gè)月以上，知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎功能不全者，有放化療禁忌證者及隨訪(fǎng)丟失者。85例患者中男44例，女41例，年齡46～68(61.5±5.7)歲?；颊叨啾憩F(xiàn)為消瘦、腰背部酸痛、腹部飽脹等表現(xiàn)，部分病例伴黃疸、嘔血等表現(xiàn)。85例患者中既往行胃癌根治術(shù)39例，中下段食管癌切除術(shù)29例，結(jié)腸癌根治術(shù)17例；術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3～10個(gè)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為同步放化療組(45例)與單純化療組(40例)，2組患者基本資料見(jiàn)表1。

表1 2組患者基本資料情況

1.2 治療方案 單純化療組僅予FOLFOX4化療方案，同步放化療組采用3DCRT放療同步FOLFOX4化療方案。(1)FOLFOX4方案：奧沙利鉑(L-OPH)[5 mg/支，賽諾菲(杭州)制藥有限公司]130mg/m2+生理鹽水500ml靜脈滴注4 h,第1天；亞葉酸鈣(LV) (30mg/3ml, 輝瑞制藥有限公司)400mg/m2+生理鹽水500ml靜脈滴注2h，第1～2天；氟尿嘧啶(5-FU)(250mg/10ml，上海旭東海普藥業(yè)有限公司)400mg/m2靜脈推注，第1天，而后以600mg/m2+5% 葡萄糖100ml微量泵持續(xù)泵注22h。每3周為1化療周期，連續(xù)化療4個(gè)周期。(2)3DCRT放療方案：放療的第l天同步于第2個(gè)化療周期的第1天。放療前行CT模擬定位，勾畫(huà)照射靶區(qū)，確定大體腫瘤體積(gross tumor volume,GTV)、臨床靶區(qū)體積(clinical target volume,CTV，即GTV外擴(kuò)1～1.5 cm)及計(jì)劃靶區(qū)體積(planning target volume,PTV，即CTV外擴(kuò)0.5～1.0cm)，而后通過(guò)Varian21EX直線(xiàn)加速器10MV X線(xiàn)選定3～5個(gè)共面或非共面野進(jìn)行適形放療，處方劑量40～60Gy，1.8～2Gy/次，5次/周，共計(jì)4.5～7.5周。(3)輔助治療：化療前30min靜脈推注鹽酸格拉司瓊、奧美拉唑，預(yù)防胃腸道反應(yīng)，放化療期間對(duì)II度以上骨髓抑制患者給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子支持，對(duì)肝功能損害患者給予還原性谷胱甘肽保肝治療，對(duì)放射性損傷視情況應(yīng)用抗生素與增強(qiáng)免疫處理。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) (1)近期療效判定[3]：治療結(jié)束后3個(gè)月復(fù)查CT,參照WHO實(shí)體腫瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(complete remission, CR):治療后腫瘤完全消失并超過(guò)1個(gè)月；部分緩解(partial remission, PR)腫瘤縮小50%及以上并超過(guò)4個(gè)月；穩(wěn)定(stable disease,SD)腫瘤縮小50%以下或未增大超過(guò)25%；無(wú)效或疾病進(jìn)展(progress disease, PD)病灶增大超過(guò)25%以上或出現(xiàn)新病灶。腫瘤控制率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng)分級(jí)：參照NCI-CTC 3.0版標(biāo)準(zhǔn)記錄治療期間放化療不良反應(yīng)，不良反應(yīng)等級(jí)用0～I(xiàn)V級(jí)表示，等級(jí)越高，反應(yīng)越重。(3)生存分析：患者治療結(jié)束后進(jìn)行為期3年隨訪(fǎng)，計(jì)算2組患者累積生存率、平均存活時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 治療結(jié)束后3個(gè)月，2組患者腹痛、腰痛等癥狀均不同程度減輕。與單純化療組比較，同步放化療組KPS評(píng)分顯著升高(83.0±5.9 vs. 80.4±5.2，P<0.05)，同步放化療組腫瘤控制率亦顯著高于單純化療組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者近期療效比較 [例(%)]

注：與單純化療組比較，*P<0.05

2.2 不良反應(yīng) 2組均完成治療，除放射性損傷外，2組患者治療期間不良反應(yīng)類(lèi)型及發(fā)生率相近，I～I(xiàn)I度多見(jiàn)，而III～I(xiàn)V度不良反應(yīng)少見(jiàn)。同步放化療組以放射性皮炎、放射性肺(氣管)炎為特異性不良反應(yīng)，患者未經(jīng)特殊處理均耐受。2組不良反應(yīng)發(fā)生類(lèi)型及發(fā)生率對(duì)比情況見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療期間不良反應(yīng)比較 [例(%)]

2.3 生存分析 治療結(jié)束后3年，同步放化療組存活8例(17.8%)，單純化療組存活3例(7.5%)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者死因順位前3位均為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移引發(fā)的各類(lèi)癥狀、阻塞性黃疸及腸梗阻。同步放化療組累積生存率(0.258±0.013)明顯高于單純化療組(0.137±0.012)(P<0.01)；2組平均生存月數(shù)、中位生存月數(shù)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4、圖1。

圖1 2組患者治療后隨訪(fǎng)期內(nèi)生存曲線(xiàn)比較

3 討 論

腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌多見(jiàn)于消化道惡性腫瘤治療后，由于解剖部位特殊，加之癌癥浸潤(rùn)粘連導(dǎo)致手術(shù)層次不清，手術(shù)難度較大[4]。本研究入選的85例患者均是2年內(nèi)有過(guò)消化道既往手術(shù)史患者，患者原發(fā)癌癥行手術(shù)切除后均進(jìn)行術(shù)后化療，隨訪(fǎng)期間出現(xiàn)了腹膜后轉(zhuǎn)移，已均不適合手術(shù)治療。既往腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者的治療主要靠全身化療及常規(guī)放療[5]，常用的化療藥物有鉑類(lèi)、氟尿嘧啶及其衍生物、蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)、喜樹(shù)堿類(lèi)、絲裂霉素、吉西他濱等及其聯(lián)合方案[6]。

本研究采用的FOLFOX方案中，L-OPH是第三代鉑類(lèi)化合物，通過(guò)與DNA結(jié)合形成鉑化加合物，抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成及修復(fù)，療效優(yōu)于順鉑、卡鉑等鉑類(lèi)化合物，且腎毒性、耳毒性較??；5-FU是臨床一線(xiàn)抗嘧啶類(lèi)化療藥物，能阻斷脫氧核糖尿苷酸細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，進(jìn)而干擾DNA的合成，與L-OPH作用協(xié)同；LV能輔助5-FU的抗腫瘤作用。嚴(yán)冬等[7]采用FOLFOX方案治療96例局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，結(jié)論表明該方案毒性反應(yīng)輕，療效較高，且高于常用的5-FU+DDP方案。近年來(lái)，已經(jīng)衍生出FOLFOX2～FOLFOX10等不同化療方案，該方案以其高效低毒而廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤的術(shù)前新輔助化療、術(shù)后化療與常規(guī)姑息性化療[8]。故本研究選擇了效果好、毒性相對(duì)低的FOLFOX4方案。

3DCRT是通過(guò)計(jì)算機(jī)技術(shù)使射線(xiàn)在三維空間內(nèi)多弧非共面旋轉(zhuǎn)聚焦、空間集束、對(duì)腫瘤靶區(qū)實(shí)施單次或多次大劑量照射的一項(xiàng)全新的放療技術(shù)[9～11]。3DCRT技術(shù)的高劑量分布與靶區(qū)三維形狀的適合度較常規(guī)二維放療大大提高，該技術(shù)可以多野、多角度照射，能最大限度地減少正常組織的受照量，減少放療對(duì)正常組織損傷。既往對(duì)腹膜后腫瘤進(jìn)行放化療的價(jià)值存在爭(zhēng)議，Kim等[12]對(duì)544例胃腺癌D2切除術(shù)患者術(shù)后行輔助放療同步化療，結(jié)果顯示同步放化療組術(shù)后中位生存期(95.3個(gè)月)與無(wú)復(fù)發(fā)中位生存期(75.6個(gè)月)遠(yuǎn)高于化療組(62.6個(gè)月、52.7個(gè)月)(P<0.05)。國(guó)內(nèi)忙尼沙汗·阿不都拉等[13]將3DCRT聯(lián)合奧沙利鉑+希羅達(dá)方案治療胃癌術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的效果與單純化療效果進(jìn)行了對(duì)比，聯(lián)合治療組患者腫瘤近期控制率(87.8%)與2年生存率(19.5%)遠(yuǎn)高于單純化療組(52.4%、4.9%)(P<0.05)，結(jié)論認(rèn)為同步放化療降低了腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的病死率，延長(zhǎng)了生存期。

本研究結(jié)果表明，同步放化療較之單純化療將中位生存時(shí)間延長(zhǎng)了近1/3。毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制和消化道反應(yīng)，特異性不良反應(yīng)均與放射性損傷有關(guān)，由于適當(dāng)掌握了放療劑量及采用了三維適形技術(shù)，最低限度降低了放射性損傷，治療過(guò)程中也未出現(xiàn)嚴(yán)重放射性損傷病例，患者全部完成放化療治療，無(wú)退

表4 2組患者化療后生存月數(shù)比較

注：與單純化療組比較，P<0.01出病例。因此本研究結(jié)果也進(jìn)一步說(shuō)明在FOLFOX方案化療基礎(chǔ)上應(yīng)用3DCRT放療能增強(qiáng)化療藥物的細(xì)胞毒性，更有利于腫瘤的控制[14，15]。

綜上所述，三維適形放療同步FOLFOX4化療治療術(shù)后腹膜后惡性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌較之單純化療可提高近期腫瘤控制率，延長(zhǎng)患者生存期，提高遠(yuǎn)期生存率。

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EfficacyofthreedimensionalconformalradiotherapycombinedwithFOLFOX4chemotherapysynchronouslyintreatmentofpostoperativemalignantretroperitoneallymphnodemetastasiscarcinoma

LUQinggang,MOUAnna,ZHULi.

DepartmentofRadiotherapy,LiaoningProvinceTumorHospital,Shenyang110042,China

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of three-dimensional conformal radiotherapy (3DCRT) synchronized with FOLFOX4 in treatment of postoperative peritoneal malignant cancer of lymph node metastasis.Methods85 patients with retroperitoneal lymph node metastases after resection of gastrointestinal cancer surgery were randomly divided into concurrent chemoradiotherapy group (45 cases) and the chemotherapy alone group (40cases), chemotherapy group used of FOLFOX4, concurrent chemoradiotherapy group using three-dimensional conformal radiotherapy with FOLFOX4, the recent long-term efficacy and adverse reactions during treatment (3months) and after the end of treatment (3years) survival rate were compared.Results(1) Short-term effect: concurrent chemoradiotherapy group tumor control rate was 82.2%, KPS score was (83.0±5.9) points, which were significantly higher than the 62.5% in the chemotherapy group with (80.4±5.2) points (P<0.05). (2) Adverse reactions: radiation dermatitis, radiation-induced lung (trachea) inflammation were concurrent chemoradiotherapy group specific adverse reaction, incidence difference between the two group was statistically significant. Other adverse reactions were found no significant difference (P>0.05). (3) The cumulative survival rate (0.258±0.013), mean survival months (26.867±0.214) in chemoradiotherapy group were significantly higher than in the chemotherapy group (0.137±0.012), (21.550±0.251) (P<0.05).ConclusionThree-dimensional conformal radiotherapy with FOLFOX4 in treatment of postoperative chemotherapy retroperitoneal lymph node metastases of malignant cancer may improve survival, prolong survival, with a high near-term effect.

Radiotherapy，three-dimensional conformal; FOLFOX4; Cancer, gastrointestinal; Metastatic cancer，lymph nodes; Survival rate

110042 沈陽(yáng)，遼寧省腫瘤醫(yī)院放療一科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.022

2013-11-27)