沈靜俠，王立東，崔慶貴，王淑穎

論著·臨床

ApoA-1和α1-AT預測III期非小細胞肺癌同步 放化療敏感性的價值

沈靜俠，王立東，崔慶貴，王淑穎

目的觀測血清載脂蛋白A-1(ApoA-1)和α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)水平在預測III期非小細胞肺癌(NSCLC)同步放化療敏感性中的意義。方法2010年3月—2013年3月收治初次治療的III期NSCLC患者60例，均行同步放化療方案,分別于放療前、放療4周、放療后檢測ApoA-1和α1-AT的水平。結(jié)果NSCLC患者 ApoA-1和α1-AT 水平女性均明顯高于男性(P<0.05)；不同TNM分期和不同病理類型NSCLC 患者之間血清α1-AT 水平也有顯著差異(P<0.05)，IIIB 期較IIIA期α1-AT 水平有所降低(P<0.05)，腺癌及非鱗腺癌患者的血清α1-AT 水平低于鱗癌患者(P﹤0.05)。敏感組和抵抗組的血清ApoA-1、α1-AT水平在放療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P﹤0.05)；抵抗組和敏感組放療4周后ApoA-1水平明顯降低(P<0.05)，放療結(jié)束后敏感組明顯升高(P<0.05)，而2組α1-AT水平放療4周和放療后均低于放療前(P均<0.05)。ROC曲線提示α1-AT在325.2ng/ml時，對放化療敏感性的預測敏感性為90.21%、特異性為89.02%，優(yōu)于ApoA-1(分別為76.31%和87.25%)的預測意義。結(jié)論血清ApoA-1和α1-AT水平在預測III期非小細胞肺癌患者對于同步放化療的敏感性方面有著重要的意義。

載脂蛋白A-1；α1-抗胰蛋白酶；同步放化療；非小細胞肺癌

肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，其病死率居于第1位。而非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占肺癌的80%～85%[1]。由于早期診斷率低，很多NSCLC患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)處于中晚期，錯過了最佳手術(shù)時機。同步放化療是治療III期NSCLC患者標準方案，因個體差異，不同患者對放化療的敏感性各不相同[2]。有研究證實載脂蛋白A-1(ApoA-1)、α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)很可能與 NSCLC 分期、分化程度有著密切的關系[3]，為此，觀測ApoA-1和α1-AT與NSCLC 患者放化療敏感性的關系，以期為NSCLC的放化療治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年3月—2013年3月我院收治初次治療的III期NSCLC患者(病程<1年)60例，均經(jīng)纖維支氣管鏡或CT引導下穿刺活檢確定病理類型，KPS評分70～100分。年齡31～70歲，中位數(shù)55歲。排除高血壓、糖尿病等慢性基礎疾病及有家族遺傳病史者；無其他合并癥;既往未曾接受腫瘤手術(shù)、放療及化療等相關治療。所有入組患者均行同步放化療方案，根據(jù)患者治療的療效標準分為敏感組和抵抗組2組。入組患者一般資料見表1。

表1 患者一般臨床資料比較

1.2 治療方法 同步放化療方案：入組患者行IMRT(調(diào)強放療)或3D-CRT(三維適形放療)，放療1.6～2.0Gy/次，每天1次，每周5次，總劑量60Gy。原發(fā)灶和已轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)均予放射治療，并予同時行化療[化療方案為順鉑+長春瑞濱(即NP方案)、順鉑+吉西他濱(即GP方案)或順鉑+多西他賽(即TP方案)，3種方案中隨機選擇1種]，化療2周期，待放療結(jié)束后再追加2個周期的化療?？傮w治療方案結(jié)束后通過CT及實體瘤RECIST標準綜合判斷、評估治療效果。

1.3 觀測指標 ApoA-1和α1-AT的測定通過雙抗兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定。所有入組患者均在放療前、放療4周后及治療結(jié)束時分別抽取空腹外周靜脈全血 3ml檢測ApoA-1和α1-AT。試驗中所使用的Heraeu低溫高速離心機(型號Biofugestratos)、Hevaeus恒溫箱(型號 HERA cell240)、BIO-RAD 酶標儀(型號Bio-Rad 680)及EP管等試驗器材均為R&D公司生產(chǎn)。

1.4 療效標準 治療結(jié)束后，根據(jù)治療效果將患者分為：CR(完全緩解)：所有病灶在治療后均消失；PR(部分緩解)：治療后的病灶長徑縮小≥30%；PD(疾病進展)：治療后病灶非但未減小，反而在原基礎上出現(xiàn)新的病灶或原病灶長徑增加≥20%；SD(穩(wěn)定)：病灶長徑總和減小未達PR標準或增大但未達到PD標準。

肺癌KPS 評分是以百分制計算，患者根據(jù)自身臨床癥狀、體征、生活自理能力等評分標準對自己的病情評分，可有助于臨床醫(yī)師治療方案的制定。評分標準：0～100分，分值越高，表示健康狀況越好。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料ApoA-1和α1-AT水平比較 ApoA-1和α1-AT水平NSCLC患者中女性高于男性(P<0.05)；IIIB期相比IIIA期α1-AT 水平有所降低(P<0.05)，腺癌及非鱗、腺癌NSCLC 患者的血清α1-AT水平低于鱗癌患者(P<0.05)。見表2。

表2 基線資料中患者ApoA-1和α1-AT水平比較

2.2 組間和組內(nèi)ApoA-1、α1-AT水平變化 根據(jù)患者治療效果分為放化療敏感組(CR組+PR組)和放化療抵抗組(SD組+PD組)，放療前2組的血清ApoA-1、α1-AT水平比較差異均有統(tǒng)計學意義(P﹤0.05)，敏感組放療4周后患者的ApoA-1水平明顯降低(P<0.05)，放療結(jié)束后明顯升高，α1-AT水平放療后顯著高于放療前和放療4周后(P均<0.05)；而抵抗組放療4周后ApoA-1水平明顯升高(P<0.05)，放療結(jié)束后ApoA-1與放療前無顯著差異(P>0.05)，放療4周和放療結(jié)束后患者的α1-AT水平均低于放療前(P均<0.05)。放療后敏感組僅ApoA-1高于抵抗組(P<0.05)。見表3。

2.3 敏感性、特異性 放療前ApoA-1和α1-AT水平對同步放化療敏感性預測價值的ROC曲線顯示，α1-AT在325.2ng/ml時，對放化療敏感性的預測敏感性為90.21%、特異性為89.02%，優(yōu)于ApoA-1的預測價值。見表4。

表3 2組放療前、中、后的ApoA-1及α1-AT水平比較

注：與放療前比較，*P﹤0.05；與放療4周比較，#P﹤0.05；與抵抗組比較，△P﹤0.05

表4 ApoA-1和α1-AT水平對于同步放化療敏感性的預測價值

3 討 論

腫瘤組織在發(fā)生、發(fā)展、迅速生長時可特異性分泌某些蛋白釋放到血液、組織液中，因此血清中某些蛋白含量可能會異常增多，這與腫瘤細胞的異常增殖程度[4]、速度或與蛋白在癌細胞中的異常表達量密切相關，比如說目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的卵巢癌的 CA125、前列腺癌的前列腺特異性抗原PSA 等。肺癌也同樣如此[5]，因而肺癌細胞分泌所致血清特異性蛋白含量異常對肺癌的早期篩選及治療方案療效的監(jiān)測具有重大的意義[6]。而III期非小細胞肺癌對同步放化療的敏感性存在著明顯的個體差異，提示我們系統(tǒng)地研究肺癌中的特異性血清蛋白對臨床治療有著重大的意義。

已有研究證實血清 ApoA-1在惡性腫瘤患者和正常人群對照組中具有明顯的表達差異[7，8]。而ApoA-1與腫瘤的關系研究也越來越多，且有較大進展[9]，然而對于血清 ApoA-1水平是否受惡性腫瘤生長的影響以及其與腫瘤對放化療敏感性的有關研究還相對較少[10]。研究證實ApoA-1能夠抑制炎性因子的釋放和一定程度上延緩動脈粥樣硬化發(fā)展。纖維蛋白和血小板在腫瘤的生長、增殖和轉(zhuǎn)移過程中均有著非常重要的影響。ApoA-1自身不能夠被激活，也并不具有纖溶活性，但因為它與pLg(纖溶酶前體)有著相似的結(jié)構(gòu)，所以能與pLg競爭結(jié)合位點，從而使纖維蛋白的降解受到抑制，并且可致血小板激活，進而對腫瘤細胞的生長、轉(zhuǎn)移均產(chǎn)生一定的影響。本研究分析推測血清ApoA-1水平與肺癌存在著關聯(lián)，但仍需大量研究來證實兩者之間是否有明確的相關性，以及其與非小細胞肺癌臨床分期、病理類型等的相關性。α1-AT主要來源在肝臟，而在肝外(如單核細胞和肺泡巨噬細胞等)合成的α1-AT有利于局部損傷組織的修復和調(diào)節(jié)。α1-AT是一種糖蛋白，還是一種血漿蛋白酶的抑制劑，其濃度與機體的感染、腫瘤、炎性反應及肝臟狀態(tài)均有關系，且被證實具有抑制腫瘤細胞生長、增殖和轉(zhuǎn)移的功能。因此,α1-AT很可能是腫瘤治療中判斷預后的血清學特異性標志物[11]。

本結(jié)果提示，對同步放化療敏感組和抵抗組的血清ApoA-1、α1-AT水平在放療前均有著顯著差異。我們推測：血清蛋白ApoA-1和α1-AT水平預測III期非小細胞肺癌患者對同步放化療的敏感性有重要意義，尤其是α1-AT，仍需更多的研究來證實。

1 Okuma Y, Yanagisawa N, Hosomi Y, et al.Concomitant chemoradiotherapy and antiretroviral therapy for HIV-infected patients with locoregionally advanced non-small cell lung cancer:benefit and tolerability of treatment in 2cases[J]. Onkologie, 2013,36(10):586-590.

2 Yan HA, Shen K, Huang XE. Clinical study on mannan peptide combined with TP regimen in treating patients with non-small cell lung cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(8):4801-4804.

3 Karczmarski J, Rubel T, Mikula M, et al. Pre-analytical-related variability influencing serum peptide profiles demonstrated in a mass spectrometry-based search for colorectal and prostate cancer biomarkers[J]. Acta Biochimica Polonica, 2013,60(3):417-425.

4 Song XY, Zhou SJ, Xiao N, et al. Research on the relationship between serum levels of inflammatory cytokines and non-small cell lung cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(8):4765-4768.

5 Ozdemir O, Ozdemir P, Veral A, et al. ERCC1expression does not predict survival and treatment response in advanced stage non-small cell lung cancer cases treated with platinum based chemotherapy[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(8):4679-4683.

6 Wang WJ, Tao Z,Gu W,et al.Variation of blood T lymphocyte subgroups in patients with non- small cell lung cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2013,14(8):4671-4673.

7 Wu Q, Chen G, Wu WM, et al. Metabolic syndrome components and risk factors for pancreatic adenocarcinoma: a case-control study in China[J]. Digestion, 2012,86(4):294-301.

8 Tung CL, Lin ST, Chou HC, et al. Proteomics-based identification of plasma biomarkers in oral squamous cell carcinoma[J]. J Pharm Biomed Anal, 2013,75(1):7-17.

9 Ochoa MC, Fioravanti J, Rodriguez I, et al.Antitumor immunotherapeutic and toxic properties of an HDL-conjugated chimeric IL-15 fusion protein[J]. Cancer Res, 2013,73(1):139-149.

10 Qin X, Chen Q, Sun C, et al.High-throughput screening of tumor metastatic-related differential glycoprotein in hepatocellular carcinoma by iTRAQ combines lectin-related techniques[J]. Medical Oncology (Northwood, London, England), 2013,30(1):420.

11 Huang W, Ding X, Li B, et al. Serum biomarkers analyzed by LC-MS/MS as predictors for short outcome of non-small cell lung cancer patients treated with chemoradiotherapy[J]. Neoplasma, 2013,60(1):11-18.

ThevalueofexpressionofApoA-1andα1-ATinphaseIIInon-smallcelllungcancersynchronizationradiotherapysensitivity

SHENJingxia,WANGLidong,CUIQinggui,WANGShuying.

DepartmentofTumorChemotherapy,People'sHospitalofQian'ancity,Hebeiprovince,Qian'an064400,China

ObjectiveTo observe the expression of serum apolipoprotein A-1(ApoA-1) and α1antitrypsin (α1-AT) levels in predicting significance in the phase III non-small cell lung cancer (NSCLC) concurrent chemo- and radio-therapy sensitivity.MethodsFrom March 2010to March 2013, admitted to hospital and

the initial treatment of stage III NSCLC patients were 60cases, they underwent concurrent radiotherapy and chemotherapy. Before radiotherapy,after 4 weeks,after the radiation, detected the levels of ApoA-1and α1-AT.ResultsNSCLC patients' ApoA-1and α1-AT le-vels were significantly higher in women than men (P<0.05); different types of different pathological TNM stage and serum α1-AT levels between NSCLC patients also had significantly difference (P<0.05), IIIB period compared with stage IIIA α1-AT levels decreased (P<0.05), serum levels of α1-AT gland adenocarcinoma and non- squamous NSCLC patients with squamous cell carcinoma in patients below (P<0.05). Serum ApoA sensitive group and resistant group 1, α1-AT levels were statistically significant differences (P<0.05) before radiotherapy; resistance group and sensitive group after 4 weeks ApoA-1levels were significantly lower (P<0.05), after the end of radiotherapy sensitive group was significantly higher (P<0.05), while the two groups α1-AT levels after radiotherapy and after 4 weeks were lower (P<0.05) before radiotherapy. ROC curve when prompted α1-AT 325.2ng/ml, the sensitivity of chemotherapy sensitivity prediction 90.21% and specificity of 89.02%, better than the ApoA-1(76.31% and 87.25%) predicted significance.ConclusionSe-rum ApoA-1and α1-AT level in the forecast period Ⅲ NSCLC sensitive to concurrent chemoradiotherapy has an important significance.

Apolipoprotein A-1; α1-antitrypsin; Concurrent chemoradiotherapy; Non-small cell lung cancer

064400 河北省遷安市人民醫(yī)院腫瘤放化療科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.03.019

2013-11-16)