北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 郭曉蕙

郭曉蕙 主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)擔(dān)任北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，內(nèi)科副主任。1982年畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系，1995年在日本自治醫(yī)科大學(xué)獲博士學(xué)位。中華醫(yī)學(xué)會(huì)北京分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)第八屆常委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)會(huì)第六屆常委和護(hù)理教育學(xué)組組長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝?？品謺?huì)第二屆會(huì)長(zhǎng)現(xiàn)名譽(yù)會(huì)長(zhǎng)。《中國(guó)糖尿病雜志》副主編，《中華內(nèi)分泌代謝雜志》、《中華內(nèi)科雜志》編委。

自1980年以來(lái)，全球糖尿病患病率已增加一倍以上，預(yù)期將繼續(xù)以驚人速度增加[1]。據(jù)估計(jì)，全球目前已有大約33600萬(wàn)的2型糖尿病(type 2 diabetes m ellitus，T2DM)患者[2]。T2DM是影響β細(xì)胞功能和胰島素作用的遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，并且β細(xì)胞功能的損失是持續(xù)進(jìn)展的，在臨床診斷糖尿病時(shí)，β細(xì)胞功能異常已發(fā)展到非常嚴(yán)重的程度[3,4]。葡萄糖耐量受損患者的正常β細(xì)胞功能已損失一半以上，T2DM患者相對(duì)于其胰島素抵抗程度，所剩正常β細(xì)胞功能已不足15%[5]，提示在T2DM病程進(jìn)展中，β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退的病理生理特性。由于β細(xì)胞功能的進(jìn)行性減退，降糖藥物治療往往在一段時(shí)期有效之后，效果逐漸減弱，而不得不增加劑量或聯(lián)合多種降糖藥物治療，直至發(fā)展到依賴于大劑量胰島素注射。為了更好地控制T2DM的進(jìn)展，達(dá)到對(duì)血糖的長(zhǎng)期穩(wěn)定控制，需要研究維護(hù)和恢復(fù)β細(xì)胞功能的方法。

如何維護(hù)和恢復(fù)β細(xì)胞功能？

目前，對(duì)T2DM的臨床管理是基于達(dá)到血糖控制目標(biāo)，從而降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。當(dāng)前的多種藥物治療可通過(guò)不同的機(jī)制有效降低血糖水平，但這些藥物對(duì)β細(xì)胞功能的影響并不一致。在現(xiàn)有T2DM治療中，目前比較公認(rèn)的具有維護(hù)和恢復(fù)β細(xì)胞功能的方法包括強(qiáng)化生活方式干預(yù)、減肥藥物治療、某些傳統(tǒng)降糖藥物和基礎(chǔ)腸促胰素的治療。

1. 強(qiáng)化生活方式干預(yù)

肥胖和缺乏體力活動(dòng)導(dǎo)致胰島素抵抗和β細(xì)胞負(fù)荷增加[7]，減輕體重和運(yùn)動(dòng)干預(yù)可增加胰島素敏感性和減輕β細(xì)胞的分泌負(fù)擔(dān)，有利于維護(hù)和恢復(fù)β細(xì)胞功能。美國(guó)糖尿病預(yù)防項(xiàng)目(Diabetes Preven tion Prog ram，DPP)顯示，通過(guò)生活方式干預(yù)減輕≥7%的體重可減少58%的患者由IGT進(jìn)展至T2DM[8]。芬蘭糖尿病預(yù)防研究(Diabetes Preven tion Study，DPS)中也發(fā)現(xiàn)，IGT患者在進(jìn)行包括減重和增加體力活動(dòng)的生活方式干預(yù)后，T2DM發(fā)病率減少了58%[9]。近期一項(xiàng)對(duì)DPS研究的分析提示，生活方式干預(yù)可改善胰島素敏感性，從而有助于維護(hù)β細(xì)胞功能和預(yù)防向T2DM的發(fā)展[10]。

2. 藥物治療

2.1 減肥藥治療 肥胖患者使用奧利司他預(yù)防糖尿病(XENDOS)研究[11]中顯示，對(duì)于糖耐量正常和受損的肥胖患者，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上追加胃腸道脂肪酶抑制劑奧利司他可進(jìn)一步減輕體重，與單純生活方式干預(yù)相比，可使進(jìn)展至糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低37%。在基線時(shí)合并糖耐量受損(m paired glucose tolerance，IGT)的肥胖患者中，與單純生活方式干預(yù)相比，奧利司他加生活方式干預(yù)可使發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)降低45%。

2.2 某些傳統(tǒng)降糖藥物治療 傳統(tǒng)降糖藥物通過(guò)各種不同機(jī)制降低血糖水平，但由于對(duì)β細(xì)胞功能的影響不一，導(dǎo)致其維持血糖長(zhǎng)期控制的能力存在很大差異。

盡管磺脲類藥物廣泛用于臨床T2DM治療，但ADOPT研究顯示，在新診斷T2DM患者中，格列本脲治療者的血糖控制惡化速度較二甲雙胍和噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZD)藥物治療者更快[12]。體外研究提示，磺脲類藥物治療效果不能持續(xù)和繼發(fā)失效的原因可能為對(duì)胰島β細(xì)胞的潛在損害效應(yīng)[13,14]。并且無(wú)一臨床研究顯示磺脲類藥物具有預(yù)防T2DM的益處。

二甲雙胍對(duì)T2DM發(fā)展的影響尚無(wú)定論。體外研究顯示二甲雙胍可保護(hù)β細(xì)胞免受糖毒性和脂毒性的損害[15,16]，DPP研究顯示二甲雙胍可減少31%的患者由IGT進(jìn)展為T(mén)2DM，提示具有中度延緩T2DM進(jìn)展的作用[8]。而ADOPT研究中顯示，盡管二甲雙胍單藥治療的血糖控制持續(xù)性優(yōu)于格列本脲，但診斷T2DM后5年時(shí)仍有21%的患者治療失敗[12]。

阿卡波糖對(duì)β細(xì)胞功能和T2DM病程進(jìn)展的益處不能長(zhǎng)期持續(xù)。STOP-NIDDM顯示發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，接受阿卡波糖治療的IGT患者在3.3年治療期間發(fā)展為T(mén)2DM的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了25%，但在停藥3個(gè)月后保護(hù)作用消失[17]。

TZD是核轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增生物激活因子-γ的配體，對(duì)T2DM患者具有多種保護(hù)作用。研究顯示，TZD類藥物可減少脂毒性，預(yù)防β細(xì)胞凋亡和改善β細(xì)胞功能。DPP、TRIPOD等研究一致顯示，TZD類藥物可有效預(yù)防高?；颊甙l(fā)生T2DM，風(fēng)險(xiǎn)降低約50%～75%[18,19]。但TZD類藥物預(yù)防T2DM的臨床應(yīng)用受到體液潴留、體重增加、心血管風(fēng)險(xiǎn)、骨折、膀胱癌等不良反應(yīng)的嚴(yán)重限制。

可見(jiàn)，傳統(tǒng)降糖藥物雖可短時(shí)期控制血糖達(dá)標(biāo)，但隨著T2DM病程進(jìn)展和β細(xì)胞功能的不斷減退，血糖控制難度不斷增加，導(dǎo)致單藥治療失敗及不斷增加聯(lián)合藥物的劑量和種類，最終需要長(zhǎng)期依賴大量胰島素注射。顯然，如不能解決β細(xì)胞功能不斷減退的根本問(wèn)題，傳統(tǒng)降糖藥物對(duì)T2DM只能短期發(fā)揮治療作用。當(dāng)前的T2DM臨床管理中迫切需要能有效保護(hù)β細(xì)胞功能和長(zhǎng)期維持血糖控制的新型降糖藥物。

2.3 基于腸促胰素藥物的治療 隨著對(duì)腸促胰素研究的不斷深入，目前已有多個(gè)基礎(chǔ)腸促胰素的T2DM治療藥物投入臨床，基于腸促胰素治療藥物包括胰高血糖素樣肽-1(g lucagon-like pep tide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4(dipep tidyl pep tidase-4，DPP-4)抑制劑兩大類。二者都是通過(guò)提高血液中GLP-1的濃度發(fā)揮降糖和其他保護(hù)作用的。

基礎(chǔ)研究顯示，GLP-1具有增強(qiáng)β細(xì)胞增殖和分化并減少β細(xì)胞凋亡的作用。一項(xiàng)研究顯示GLP-1可增強(qiáng)β細(xì)胞分化，在胰島組織細(xì)胞再生中發(fā)揮作用，并且GLP-1可介導(dǎo)細(xì)胞保護(hù)作用，直接調(diào)控與細(xì)胞增殖和凋亡耦聯(lián)的信號(hào)通路[20]。另一項(xiàng)研究中對(duì)Zucker糖尿病大鼠模型給予GLP-1輸注2d并在4d后對(duì)動(dòng)物進(jìn)行尸檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GLP-1可促進(jìn)Zucker糖尿病大鼠體內(nèi)胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)和抑制凋亡，同時(shí)提高胰腺中的胰島素含量[21]。

由于GLP-1受體激動(dòng)劑能達(dá)到藥理學(xué)GLP-1濃度增高，而DPP-4抑制劑只能達(dá)到生理學(xué)的GLP-1濃度增高，故GLP-1受體激動(dòng)劑兼具直接的β細(xì)胞保護(hù)作用和體重減輕效應(yīng)，更有利于恢復(fù)β細(xì)胞功能和減輕β細(xì)胞負(fù)擔(dān)。目前在國(guó)內(nèi)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑包括短效GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽和長(zhǎng)效GLP-1類似物利拉魯肽兩種。基礎(chǔ)和臨床研究中均一致顯示GLP-1受體激動(dòng)劑可發(fā)揮顯著的β細(xì)胞保護(hù)作用。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在有高濃度游離脂肪酸和致炎細(xì)胞因子的不良環(huán)境中，GLP-1類似物利拉魯肽可減少體外β細(xì)胞凋亡，并且顯示對(duì)原代大鼠β細(xì)胞具有增生效應(yīng)[22]。近期一項(xiàng)對(duì)糖尿病前期大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可改善葡萄糖耐量，增加胰腺胰島素含量，并顯著減少β細(xì)胞凋亡。此外，利拉魯肽還可下調(diào)致凋亡基因表達(dá)，并減少胰島內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[23]。

對(duì)T2DM患者的臨床研究中也證實(shí)利拉魯肽治療對(duì)β細(xì)胞功能具有改善作用。LEAD-1研究中對(duì)在格列美脲基礎(chǔ)上追加利拉魯肽、羅格列酮或安慰劑進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，利拉魯肽1.2m g和1.8m g治療組的胰島素原/胰島素比值降低幅度大于羅格列酮組或安慰劑組，且利拉魯肽組HOMA-B較羅格列酮組增高[24]。LEAD-2研究中在二甲雙胍基礎(chǔ)上追加利拉魯肽、安慰劑和格列美脲進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，利拉魯肽0.6、1.2和1.8m g治療組的胰島素原/胰島素比值均較基線有顯著降低(P<0.0001)，而安慰劑組的胰島素原/胰島素比值較基線增高。三個(gè)利拉魯肽治療組的HOMA-B均較基線有顯著增高，而安慰劑組的HOMA-B無(wú)改善[25]。LEAD-6研究中對(duì)在二甲雙胍和/或磺脲類降糖藥物治療基礎(chǔ)上追加利拉魯肽與艾塞那肽進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，利拉魯肽組空腹胰島素和HOMA-B的增高幅度顯著高于艾塞那肽組[26]。上述LEAD研究的結(jié)果證實(shí)，與安慰劑、羅格列酮、艾塞那肽等藥物相比，利拉魯肽治療具有明顯地改善T2DM患者β細(xì)胞功能的作用。

此外，對(duì)于糖尿病高危的肥胖非糖尿病患者，利拉魯肽也具有逆轉(zhuǎn)糖尿病前期的效果。在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的20周臨床研究中，564例成年肥胖患者(BM I 30～40kg/m2)在接受飲食和運(yùn)動(dòng)咨詢后被隨機(jī)分配到利拉魯肽(1.2、1.8、2.4或3.0m g)組、安慰劑組或奧利司他組，在20周的雙盲研究后進(jìn)入2年延長(zhǎng)階段。治療1年后，利拉魯肽/安慰劑組患者轉(zhuǎn)為利拉魯肽2.4m g隨后3.0m g治療。結(jié)果顯示，20周時(shí)，利拉魯肽組體重減輕幅度顯著大于安慰劑組和奧利司他組，并且利拉魯肽每日1.8～3.0m g治療者糖尿病前期患病率降低了84%～96%[27]。治療2年期間，利拉魯肽組體重減輕幅度均大于奧利司他組，且利拉魯肽2.4/3.0m g組2年期間的糖尿病前期和代謝綜合征患病率分別減少了52%和59%[28]。這也從另一個(gè)側(cè)面反映了利拉魯肽改善β細(xì)胞功能、逆轉(zhuǎn)糖尿病前期進(jìn)展的作用。

艾塞那肽的臨床研究中也顯示具有改善β細(xì)胞功能的作用，一項(xiàng)與甘精胰島素比較的研究[29]中顯示，艾塞那肽治療者用高血糖鉗夾技術(shù)測(cè)定的β細(xì)胞功能顯著改善，經(jīng)52周治療后，艾塞那肽組治療誘導(dǎo)的C肽分泌較甘精胰島素組增加了1.46倍(P<0.0001)。

除上述生活方式干預(yù)和各種藥物治療外，用于保護(hù)和恢復(fù)β細(xì)胞功能的治療方式還包括減肥手術(shù)等。

GLP-1類似物利拉魯肽早期應(yīng)用有利于達(dá)到對(duì)血糖的更好控制

無(wú)論是生活方式干預(yù)、減肥藥或其他降糖藥治療，均顯示早期干預(yù)更有利于β細(xì)胞功能的維護(hù)和恢復(fù)，利拉魯肽用于糖尿病治療的研究也得出相同的結(jié)論。

北大醫(yī)院今年發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于利拉魯肽早期應(yīng)用的動(dòng)物研究[30]，將db/db小鼠分為5組，分別為：早期治療組(n=7，8周大，空腹血糖>10mm o l/L)、晚期治療組(n=7，10周大，空腹血糖>20mm o l/L)、早期對(duì)照組(n=7)、晚期對(duì)照組(n=7)和野生型組(n=7)。對(duì)于治療組給予利拉魯肽300μg/kg每日注射2次，共治療4周，同時(shí)給予對(duì)照組鹽水。結(jié)果顯示，早期治療組血糖控制水平、胰島素對(duì)葡萄糖的急性反應(yīng)(acu te insu lin response to g lucose，AIRg)和糖處置指數(shù)的改善幅度均大于晚期治療組。早期治療組治療前和治療后AIRg分別為1.01±0.53和2.98±0.63，糖處置指數(shù)分別為10.81±0.89和27.4±2.15；晚期治療組治療前和治療后AIRg分別為0.99±0.02和1.41±0.32，糖處置指數(shù)分別為3.47±0.38和6.43±1.62，P=0.001。胰腺組織病理檢查顯示，早期治療組的β細(xì)胞數(shù)量(β-cellm ass，BCM)的增加幅度大于晚期治療組，分別為0.03g和0.01g。早期治療組細(xì)胞增殖相關(guān)基因PDX-1、MafA和GLP-1受體的表達(dá)分別為晚期治療組的1.81、2.57和1.59倍。研究結(jié)論為，早期利拉魯肽干預(yù)的血糖控制、β細(xì)胞功能改善和β細(xì)胞數(shù)量保護(hù)作用均優(yōu)于晚期治療。

臨床研究中也提示早期使用利拉魯肽的血糖控制療效更好。對(duì)二甲雙胍基礎(chǔ)上追加利拉魯肽、格列美脲或安慰劑進(jìn)行比較的為期26周的LEAD-2研究中，將既往口服降糖藥(oral antidiabetic d rugs，OAD)單藥治療≥3個(gè)月和既往OAD聯(lián)合治療≥3個(gè)月的患者作為早期和晚期開(kāi)始利拉魯肽治療組。結(jié)果顯示，早期開(kāi)始治療組的HbA1c降幅大于晚期開(kāi)始治療組，這意味著在T2DM早期開(kāi)始治療的患者更易達(dá)到血糖的理想控制[25]。

另外兩項(xiàng)對(duì)利拉魯肽隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析中，也證實(shí)利拉魯肽早期治療者的血糖控制更為理想。包含3967例T2DM患者的6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析中對(duì)利拉魯肽和格列美脲的療效進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，26周治療后，利拉魯肽1.8m g和1.2m g組的HbA1c降低幅度顯著大于格列美脲組(P<0.01)。采用利拉魯肽治療并且基線β細(xì)胞功能最強(qiáng)的患者，血糖降低幅度最大[31]。另一對(duì)7項(xiàng)為期26周的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析中，將接受≤1種OAD基礎(chǔ)上追加利拉魯肽(早期)與≥2種OAD基礎(chǔ)上追加利拉魯肽(晚期)治療進(jìn)行了比較，早期組和晚期組的平均糖尿病病程分別為6年和9年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期治療者HbA1c較基線的變化幅度均顯著大于晚期接受治療者。早期接受利拉魯肽1.8m g治療者中達(dá)到HbA1c<7%的目標(biāo)的患者比例顯著高于晚期接受治療者(P<0.0001)。這兩項(xiàng)薈萃分析一致提示，在疾病早期開(kāi)始使用利拉魯肽更有利于控制血糖達(dá)標(biāo)[32]。

以上分析提示，為了遏制T2DM的不斷加重和治療難度的不斷增大，需要采取可以保護(hù)和恢復(fù)β細(xì)胞功能的方法，已證實(shí)有多種方法可以保護(hù)和延緩β細(xì)胞功能的迅速減退，并且早期干預(yù)的效果更優(yōu)。傳統(tǒng)T2DM治療藥物僅能短期控制血糖，由于對(duì)β細(xì)胞無(wú)明確保護(hù)作用，故無(wú)法遏制T2DM的不斷進(jìn)展?；A(chǔ)和臨床研究證實(shí)，新型降糖藥物GLP-1類似物利拉魯肽具有保護(hù)β細(xì)胞功能和數(shù)量的作用，早期應(yīng)用利拉魯肽可獲得更好的血糖控制效果，可有效遏制T2DM的進(jìn)一步發(fā)展，有利于疾病的長(zhǎng)期控制。

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