解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 母義明

隨著對(duì)2型糖尿病治療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，發(fā)現(xiàn)目前很多傳統(tǒng)降糖藥物難以滿足優(yōu)化血糖的需要，或在控制血糖的同時(shí)對(duì)2型糖尿病(type 2 diabetes m ellitus，T2DM)患者其他代謝指標(biāo)造成不利影響，如增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)和增加體重等，并可能因此增加T2DM患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，造成不良預(yù)后。新型基于腸促胰素的降糖藥物不僅具有明確的降糖療效，并且其降糖作用為葡萄糖依賴(lài)性，低血糖風(fēng)險(xiǎn)很低，此外由于對(duì)中樞和胃腸道的影響，具有減輕體重的效應(yīng)或?qū)w重呈中性影響，上述特征彌補(bǔ)了傳統(tǒng)降糖藥的重要缺陷。并且初步研究顯示，基于腸促胰素藥物還可能增加β細(xì)胞數(shù)量，改善β細(xì)胞功能，用于T2DM早期可能延緩其發(fā)生和進(jìn)展；具有減肥作用；與胰島素聯(lián)合使用可改善血糖控制效果并有利于體重控制；還可能具有改善心血管風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)和預(yù)后的潛能。本文將概述基于腸促胰素藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀與未來(lái)發(fā)展方向，分析其臨床應(yīng)用前景。

基于腸促胰素藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史和分類(lèi)

1964年，Elrick發(fā)現(xiàn)，在血糖變化水平相同的情況下，口服葡萄糖引起的胰島素分泌反應(yīng)比靜脈注射葡萄糖要強(qiáng)得多，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為“腸促胰素效應(yīng)”。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，位于腸道上皮的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的兩種激素——葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽(g lucosedependent insulinotropic polypep tide，GIP)和胰高糖素樣肽-1(g lucagon-like pep tide-1，GLP-1)在這一生理反應(yīng)中發(fā)揮核心作用[1-5]，這兩種激素被統(tǒng)稱(chēng)為腸促胰素，腸促胰素引起的胰島素分泌約占全部胰島素分泌量的50%～70%。后來(lái)又有研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腸促胰素反應(yīng)存在缺陷，部分表現(xiàn)為β細(xì)胞對(duì)外源性給予的GIP完全缺乏反應(yīng)性[4,6]，但β細(xì)胞仍保留對(duì)外源性GLP-1的反應(yīng)性，只是反應(yīng)較非糖尿病狀態(tài)減弱，提示存在部分對(duì)GLP-1的腸促胰素效應(yīng)缺陷[7]，因而GLP-1成為備受關(guān)注的藥理學(xué)目標(biāo)。但自身GLP-1迅速被體內(nèi)廣泛存在的二肽基肽酶-4(dipep tidyl pep tidase-4，DPP-4)降解，血漿半衰期不足2m in，導(dǎo)致自身激素?zé)o法發(fā)揮有利的藥理學(xué)效應(yīng)。目前用于提高血液中GLP-1濃度的方法主要有兩種，一種是改變GLP-1肽鏈結(jié)構(gòu)，使其不易被酶降解，通過(guò)這種方式可以達(dá)到藥理性水平的GLP-1濃度增高，利用這種方法開(kāi)發(fā)的藥物為GLP-1受體激動(dòng)劑；另一種方法為通過(guò)開(kāi)發(fā)DPP-4抑制劑，抑制DPP-4對(duì)自身GLP-1的降解作用，可達(dá)到生理性水平的GLP-1濃度增高。

基于腸促胰素藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀回顧

1. GLP-1激動(dòng)劑的應(yīng)用現(xiàn)狀回顧

目前，在中國(guó)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑只有兩種，即短效GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽和長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽。

利拉魯肽是一種人類(lèi)GLP-1類(lèi)似物，與自身GLP-1具有約97%的氨基酸序列同源性。利拉魯肽有大約99%的分子與血漿白蛋白結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)合分子的半衰期長(zhǎng)達(dá)11～13h[8]，故每日一次用藥可全天維持較高的GLP-1水平。在利拉魯肽Ⅲ期臨床試驗(yàn)LEAD研究[9-14]中顯示，利拉魯肽可使HbA1c水平降低1.1%～1.8%，1.2m g與1.8m g劑量降低HbA1c的幅度無(wú)明顯性差異。血糖監(jiān)測(cè)顯示，血糖在一天之內(nèi)呈均一性降低?？傮w來(lái)看，在LEAD研究[9,14]和對(duì)亞洲T2DM人群的研究[15]中均一致顯示，利拉魯肽降糖療效與格列美脲相似，但低血糖發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于格列美脲。此外，利拉魯肽還可改善T2DM患者的β細(xì)胞功能，在LEAD研究[9,10]中顯示，利拉魯肽治療者胰島素原/胰島素比值較基線降低，且降低幅度大于羅格列酮組或安慰劑組，HOMA-B也較基線有顯著增高。多項(xiàng)關(guān)于利拉魯肽治療T2DM的研究中顯示，利拉魯肽治療者體重減輕2～3kg。在一項(xiàng)關(guān)于非T2DM的肥胖患者的研究[16]中，顯示利拉魯肽3.0m g治療2年可使患者體重減輕7.8kg，提示其體重減輕效應(yīng)是劑量依賴(lài)性的。并且，LEAD研究中還發(fā)現(xiàn)利拉魯肽具有有效降低收縮壓2～7mm Hg和調(diào)節(jié)血脂的效應(yīng)，這意味著利拉魯肽可能發(fā)揮心血管保護(hù)效應(yīng)。

艾塞那肽與人類(lèi)GLP-1的氨基酸序列具有大約53%的同源性，可對(duì)抗DPP-4介導(dǎo)的降解作用。艾塞那肽的半衰期約為2.4h，單次皮下注射后可保持4～8h的血漿濃度升高。Ⅲ期研究結(jié)果顯示，在10μg每日2次的劑量水平，艾塞那肽可使HbA1c降低0.8%～1.5%。由于其半衰期較短，對(duì)早餐后和晚餐后血糖的降低程度大于午餐，對(duì)空腹血糖的降低效果不及長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑。艾塞那肽治療也可使T2DM患者體重減輕2～3kg。臨床研究中發(fā)現(xiàn)[17-20]，艾塞那肽也有改善β細(xì)胞功能的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，并且可降低收縮壓和改善血脂譜，這些變化可能轉(zhuǎn)化為對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)效應(yīng)。

2. DPP-4抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀回顧

目前在中國(guó)上市的DPP-4抑制劑包括：西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀。西格列汀是一種口服可吸收的小分子，按≥100m g的劑量給藥后可對(duì)DPP-4活性產(chǎn)生至少80%的抑制作用，這種抑制作用可持續(xù)24h。西格列汀臨床試驗(yàn)中，既往未用過(guò)口服降糖藥的患者用西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療時(shí)，Hb A1c的降幅最大，提示這兩種藥有疊加效應(yīng)。當(dāng)對(duì)這一人群進(jìn)行單藥治療時(shí)，HbA1c降幅較小(-0.6%～-0.9%)。西格列汀單藥治療一般對(duì)體重不產(chǎn)生影響[21]。維格列汀是一種對(duì)DPP-4具有高度選擇性的DPP-4抑制劑，維格列汀單藥治療或聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究顯示，HbA1c的平均降幅為0.6%～1.0%，空腹血糖有改善，但體重未見(jiàn)明顯變化[22]。沙格列汀在亞洲人群的臨床注冊(cè)試驗(yàn)中單藥和聯(lián)合二甲雙胍治療的HbA1c降幅分別為0.5%和0.4%。利格列汀是一種黃嘌呤衍生物，可對(duì)DPP-4產(chǎn)生高度選擇性、可逆的抑制作用，利格列汀的終末半衰期很長(zhǎng)(113～131h)，故可對(duì)DPP-4活性產(chǎn)生持久的抑制作用；在國(guó)內(nèi)臨床注冊(cè)試驗(yàn)中，與二甲雙胍和磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合的HbA1c降幅為0.68%[23]。對(duì)日本2型糖尿病患者的研究[24]顯示，阿格列汀降低血糖的效應(yīng)顯著優(yōu)于安慰劑，但對(duì)體重?zé)o明顯影響。綜上所述，DPP-4抑制劑也是一種基于腸促胰素的降糖藥物，也具有葡萄糖濃度依賴(lài)性降血糖作用，但因升高GLP-1濃度的作用較小，降血糖作用較低，對(duì)體重?zé)o顯著影響。3. GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑的比較

由于GLP-1受體激動(dòng)劑與DPP-4抑制劑分別引起血漿藥理性和生理性GLP-1濃度升高，故二者的臨床療效特征存在一定差異。一項(xiàng)對(duì)T2DM患者在二甲雙胍基礎(chǔ)上分別追加利拉魯肽和西格列汀進(jìn)行比較的研究中顯示，26周時(shí)，利拉魯肽1.8m g、1.2m g組和西格列汀組的HbA1c降低幅度分別為-1.50%、-1.24%和-0.90%，利拉魯肽組Hb A1c降幅顯著大于西格列汀組，治療差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各治療組輕度低血糖發(fā)生率相似。利拉魯肽1.8m g、1.2m g組和西格列汀組體重分別減輕3.38、2.86和0.96kg，利拉魯肽組的腰圍減少幅度也顯著大于西格列汀組[25]。該研究的繼續(xù)原有治療方案的26周延長(zhǎng)試驗(yàn)顯示，52周時(shí)，利拉魯肽1.8m g、1.2m g組和西格列汀組的HbA1c降低幅度分別為-1.51%、-1.29%和-0.88%，利拉魯肽組Hb A1c降幅顯著大于西格列汀組，治療差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利拉魯肽1.8m g、1.2m g組和西格列汀組體重分別減輕3.68kg、2.78kg和1.16kg(均P<0.0001)。各組輕度低血糖發(fā)生率相似[26]。

總之，由于GLP-1受體激動(dòng)劑能提供藥理性水平的GLP-1濃度增高，故其降低Hb A1c的幅度大于DPP-4抑制劑，且有明顯地減輕體重效應(yīng)，DPP-4抑制劑提供生理性水平的GLP-1濃度增高，對(duì)體重呈中性影響。

基于腸促胰素藥物的未來(lái)應(yīng)用方向

1. 用于糖尿病前期或早期

根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(Am e rican D iab e tes Association，ADA)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(European Association for the Study o f Diabetes，EASD)共識(shí)，空腹血糖受損(im paired fasting g lucose，IFG，空腹血糖濃度100～125m g/d l且負(fù)荷后2h血糖濃度<200m g/d l)和，糖耐量受損(im paired fasting g lucose，IFG，空腹血糖<126mg/dl且負(fù)荷后2h血糖140～199mg/dl)均具有葡萄糖代謝異常特征，將其定義為糖尿病前期，此類(lèi)患者發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[27,28]。

除血糖控制療效外，可輔助體重管理或維持β細(xì)胞功能的治療對(duì)于糖尿病前期患者尤其有益。DPP-4抑制劑可維持體重，GLP-1受體激動(dòng)劑可減輕體重，基于腸促胰素治療用于糖尿病前期管理是符合邏輯且備受關(guān)注的。并且由于T2DM發(fā)生之前已有顯著的胰島β細(xì)胞功能受損[29]，所以除控制血糖和體重外還可保護(hù)β細(xì)胞功能的藥物對(duì)糖尿病前期的管理更具吸引力。已知GLP-1可通過(guò)促進(jìn)β細(xì)胞新生和增殖并減少凋亡來(lái)改善胰島β細(xì)胞的功能[30,31]，故腸促胰素藥物可利用GLP-1受體信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)改善β細(xì)胞的功能。在培養(yǎng)的β細(xì)胞和嚙齒類(lèi)動(dòng)物糖尿病模型中，已證實(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑可導(dǎo)致β細(xì)胞數(shù)量增加[32]。β細(xì)胞的功能恢復(fù)意味著糖尿病進(jìn)展的延緩或逆轉(zhuǎn)。一項(xiàng)對(duì)肥胖非糖尿病患者的研究中顯示，利拉魯肽治療的體重減輕效果顯著優(yōu)于安慰劑和奧利司他，并且利拉魯肽1.8～3.0m g使糖尿病前期的患病率減少了84%～96%[33]。提示利拉魯肽可逆轉(zhuǎn)糖尿病前期的進(jìn)展，恢復(fù)β細(xì)胞功能。

而這種逆轉(zhuǎn)糖代謝異常進(jìn)展的效應(yīng)也可推廣到T2DM早期。目前的T2DM治療指南中，通常建議對(duì)于早期和新診斷的患者給予生活方式或二甲雙胍治療，但在不久的將來(lái)，腸促胰素類(lèi)藥物與二甲雙胍聯(lián)合作為初始藥物治療的概念可能更受推崇，這代表對(duì)2型糖尿病多種病理生理特征的更全面靶向作用，并很可能帶來(lái)心血管獲益[34]。

2. 用于肥胖患者

盡管超重和肥胖人口正在飛速增長(zhǎng)，目前的減肥藥治療領(lǐng)域卻未得到相應(yīng)發(fā)展，很多目標(biāo)為中樞對(duì)食欲控制治療的抗肥胖藥物因安全性退出市場(chǎng)。苯丁胺控釋托吡酯和羅卡西林在美國(guó)上市之前，胃腸道脂肪酶抑制劑奧利司他是唯一一種抗肥胖藥物。而GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)T2DM患者顯著的體重減輕效應(yīng)提示，可將其作為一種有潛力的減肥藥物選擇。

對(duì)非T2DM的肥胖患者進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的20周臨床研究中，564例成年肥胖患者體質(zhì)指數(shù)(body m ass index，BMI 30～40kg/m2)在接受飲食和運(yùn)動(dòng)咨詢(xún)后被隨機(jī)分配到利拉魯肽組(1.2、1.8、2.4或3.0m g)、安慰劑組或奧利司他組，在20周的雙盲研究后進(jìn)入2年延長(zhǎng)階段。治療1年后，利拉魯肽/安慰劑組患者轉(zhuǎn)為利拉魯肽2.4m g隨后3.0m g治療。結(jié)果顯示，20周時(shí)，利拉魯肽組體重減輕幅度顯著大于安慰劑組和奧利司他組，利拉魯肽1.2～3.0m g、安慰劑和奧利司他組體重減輕分別為4.8、5.5、6.3、7.2、2.8和4.1kg。利拉魯肽3.0m g組體重減輕超過(guò)5%的患者比例顯著高于安慰劑組和奧利司他組[33]。自隨機(jī)化至第1年，利拉魯肽3.0m g治療者體重較安慰劑組減輕5.8kg，較奧利司他組減輕3.8kg；第2年時(shí)，利拉魯肽2.4/3.0m g組較奧利司他組體重減輕3.0kg(P<0.001)。利拉魯肽2.4/3.0m g組(n=92)保持2年體重較基線減輕7.8kg[16]。

鑒于利拉魯肽在伴有和不伴有糖尿病的肥胖患者中顯示的優(yōu)越的減肥療效，目前其生產(chǎn)商正在籌備向FDA提交關(guān)于利拉魯肽的減肥適應(yīng)證申請(qǐng)。

3. 與胰島素聯(lián)合治療

一些研究提示，將基于腸促胰素的治療與胰島素聯(lián)合可能是一種更有優(yōu)勢(shì)的治療方法。這兩種治療作用機(jī)制不同，在多個(gè)方面具有互補(bǔ)效應(yīng)，可能發(fā)揮協(xié)同作用，尤其是GLP-1受體激動(dòng)劑減輕體重的效應(yīng)可彌補(bǔ)胰島素治療中體重增加的缺陷，因此，二者聯(lián)合具有很好的應(yīng)用前景。一項(xiàng)中國(guó)受試者的研究[35]中，對(duì)胰島素為基礎(chǔ)治療血糖控制不滿意的T2DM患者隨機(jī)給予胰島素劑量增加或追加利拉魯肽治療。結(jié)果顯示，追加利拉魯肽治療可顯著減少每日胰島素用量，并減少低血糖事件，同時(shí)利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療患者體重顯著減輕，腰圍和BM I顯著降低。另一項(xiàng)對(duì)胰島素和口服藥聯(lián)合治療血糖控制不滿意患者的研究[36]顯示，胰島素聯(lián)合艾塞那肽治療2年，使HbA1c降低0.54%，體重減輕5.5kg。還有一項(xiàng)研究[37]對(duì)甘精胰島素與二甲雙胍聯(lián)合治療血糖控制不滿意的患者分別追加艾塞那肽或西格列汀治療，結(jié)果顯示，在甘精胰島素和二甲雙胍基礎(chǔ)上追加艾塞那肽或西格列汀均可顯著降低餐后血糖波動(dòng)，降低HbA1c和提高達(dá)標(biāo)率。由此可見(jiàn)，基于腸促胰素藥物與胰島素聯(lián)合也是未來(lái)T2DM聯(lián)合治療的一大發(fā)展趨勢(shì)。

4. 心血管保護(hù)效應(yīng)

越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示，基于腸促胰素藥物(主要為GLP-1受體激動(dòng)劑)還可改善一些關(guān)鍵心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，包括血脂和血壓。利拉魯肽臨床研究項(xiàng)目[9-14]中報(bào)告，利拉魯肽可顯著改善總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipop rotein cho lestero l，LDL-C)和甘油三酯(trig lyceride，TG)。艾塞那肽的一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)記延長(zhǎng)研究[38]中也發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽每日兩次治療可改善血脂譜，包括HDL-C、總膽固醇和TG。對(duì)6項(xiàng)為期26周的利拉魯肽臨床試驗(yàn)的薈萃分析[39]中報(bào)告利拉魯肽可降低收縮壓。對(duì)艾塞那肽的匯總分析[40]也顯示艾塞那肽治療者較安慰劑或胰島素組收縮壓降低。并且研究發(fā)現(xiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的改善發(fā)生于體重減輕之前，或與體重減輕相關(guān)性很差，提示這是GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)血壓的直接影響[41]。盡管臨床試驗(yàn)中也曾報(bào)告西格列汀可升高HDL-C水平[42]，維格列汀也降低膽固醇和TG[43]，但與GLP-1受體激動(dòng)劑相比，描述DPP-4抑制劑心血管影響的數(shù)據(jù)較少。目前有多項(xiàng)關(guān)于腸促胰素藥物長(zhǎng)期心血管結(jié)局影響的臨床研究正在進(jìn)行中，此類(lèi)藥物究竟是否可以減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，還有待長(zhǎng)期臨床研究結(jié)果的驗(yàn)證。

綜上所述，目前的臨床研究已確認(rèn)腸促胰素的藥物具有明確的降糖療效，且對(duì)低血糖和體重的安全性?xún)?yōu)于傳統(tǒng)降糖藥物。由于GLP-1的對(duì)身體多個(gè)組織器官的多效性作用，這類(lèi)藥物在降糖之外還具有很多對(duì)T2DM患者的有益效應(yīng)，如對(duì)β細(xì)胞數(shù)量和功能和心血管保護(hù)作用等，未來(lái)將對(duì)這些效應(yīng)做進(jìn)一步研究，如得到驗(yàn)證并應(yīng)用于臨床，則可能成為T(mén)2DM治療史上的一大突破。

[1] Creutzfeldt W. The incretin concep t today[J]. Diabetologia, 1979, 16(2): 75-85.

[2] Nauck MA, Wollsch lager D, Werner J, et al. Effects of subcutaneous glucagon-like pep tide 1(GLP-1[7-36 am ide]) in patients w ith NIDDM[J]. Diabeto logia, 1996, 39(12): 1546-1553.

[3] Kreym ann B, W illiam s G, Ghatei MA, et al. Glucagon-like pep tide-1 7-36: a physiological incretin in m an[J]. Lancet, 1987, 2(8571): 1300-1304.

[4] Ho lst JJ, Grom ada J. Role o f incretin horm ones in the regu lation o f insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2004, 287(2): E199-206.

[5] Vilsbo ll T, Ho lst JJ. Incretins, insu lin secretion and type 2 d iabetes m ellitus[J]. Diabeto logia, 2004, 47(3): 357-366.

[6] Nauck MA, Baller B, Meier JJ. Gastric inhibitory po lypep tide and g lucagon-like pep tide-1 in the pathogenesis o f type 2 d iabetes[J]. Diabetes, 2004, 53(Supp l 3): S190-196.

[7] To ft-Nielsen MB, Dam ho lt MB, Madsbad S, et al. Determ inan ts o f the im paired secretion of g lucagon like pep tide-1 in type 2 d iabetic patien ts[J]. J Clin Endocrino l Metab, 2001, 86(8): 3717-3723.

[8] Matthew s JE, Stew art MW, De Boever EH, et al. Pharm acodynam ics, pharm acokinetics, safety, and tolerability of albig lutide, a long-acting glucagon-like peptide-1 m im etic, in patients w ith type 2 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93(12): 4810-4817.

[9] Marre M, Shaw J, Brand le M, et al. Lirag lutide, a once-daily hum an GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 w eeks p roduces greater im p rovem ents in g lycaem ic and weight control com pared w ith adding rosiglitazone or p lacebo in subjects w ith type 2 diabetes(LEAD-1 SU)[J]. Diabet Med, 2009, 26(3): 268-278.

[10] Nauck M, Frid A, Herm ansen K, et al. Efficacy and safety com parison of liraglutide, glim epiride, and p lacebo, all in com bination w ith m etform in, in type 2 diabetes: the LEAD(liraglutide effect and action in diabetes)-2 study[J]. Diabetes Care, 2009, 32(1): 84-90.

[11] Garber A, Hen ry R, Ratner R, et al. Lirag lutide versus g lim epiride m onotherapy for type 2 diabetes(LEAD-3 Mono): a random ised, 52-week, phase Ⅲ, double-blind, parallel-treatm ent trial[J]. Lancet, 2009, 373(9662): 473-481.

[12] Zinm an B, Gerich J, Buse JB, et al. Efficacy and safety o f the hum an g lucagon-like pep tide-1 analog lirag lutide in com bination w ith m etfo rm in and th iazo lid ined ione in patien ts w ith type 2 d iabetes(LEAD-4 M et+TZD)[J]. Diabetes Care, 2009, 32(7): 1224-1230.

[13] Russell-Jones D, Vaag A, Schm itz O, et al. Lirag lu tide vs insu lin glargine and p lacebo in com bination w ith m etform in and su lfonylurea therapy in type 2 diabetes m ellitus(LEAD-5 m et+SU): a random ised con tro lled trial[J]. Diabeto logia, 2009, 52(10): 2046-2055.

[14] Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. Lirag lu tide once a day versus exenatide tw ice a day for type 2 diabetes: a 26-w eek random ised, parallel-group, m ultinational, open-label trial(LEAD-6)[J]. Lancet, 2009, 374(9683): 39-47.

[15] Yang W, Chen L, Ji Q, et al. Lirag lutide p rovides sim ilar g lycaem ic control as glim epiride(both in com bination w ith m etform in) and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population w ith type 2 diabetes from China, South Korea and India: a 16-week, random ized, doub le-b lind, active contro l trial(*)[J]. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(1): 81-88.

[16] Astrup A, Carraro R, Finer N, et al. Safety, to lerability and sustained w eight loss over 2 years w ith the once-daily hum an GLP-1 analog, lirag lu tide[J]. Int J Obes(Lond), 2012, 36(6): 843-854.

[17] Ken d a ll, DM, Rid d le MC, Ro sen sto ck J, e t a l. Ef fec ts o f exenatide(exendin-4) on glycem ic control over 30 weeks in patients w ith type 2 diabetes treated w ith m etform in and a sulfonylurea[J]. Diabetes Care, 2005, 28(5): 1083-1091.

[18] Buse JB, Hen ry RR, Han J, et al. Effects of exenatide(exend in-4) on g lycem ic contro l over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients w ith type 2 d iabetes[J]. Diabetes Care, 2004, 27(11): 2628-2635.

[19] Defronzo RA, Ratner RE, Han J, et al. Effects o f exenatide(exendin-4) on g lycem ic control and w eight over 30 w eeks in m etform in-treated patients w ith type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2005, 28(5): 1092-1100.

[20] Heine RJ, Van Gaal LF, Johns D, et al. Exenatide versus insulin g largine in patients w ith suboptim ally controlled type 2 diabetes: a random ized trial[J]. Ann Intern Med, 2005, 143(8): 559-569.

[21] Go ldstein BJ, Feing los MN, Luncefo rd JK, et al. Effect o f initial combination therapy w ith sitaglip tin, a dipep tidyl peptidase-4 inhibitor, and metform in on glycem ic control in patients w ith type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2007, 30(8): 1979-1987.

[22] Garber AJ, Fo ley JE, Banerji MA, et al. Effects o f vildag lip tin on glucose control in patients w ith type 2 diabetes inadequately controlled w ith a su lphonylurea[J]. Diabetes Obes Metab, 2008, 10(11): 1047-1056.

[23] Heise T, Grae fe-Mody EU, Hu ttner S, et al. Pharm acokinetics, pharm acodynam ics and tolerability of m ultip le oral doses of linagliptin, a dipep tidyl pep tidase-4 inhibitor in m ale type 2 diabetes patients[J]. Diabetes Obes Metab, 2009, 11(8): 786-794.

[24] Seino Y, Fu jita T, Hiroi S, et al. Efficacy and safety o f alog lip tin in Japanese patients w ith type 2 diabetes m ellitus: a random ized, doub leb lind, dose-ranging com parison w ith p lacebo, followed by a long-term extension study[J]. Cu rr Med Res Op in, 2011, 27(9): 1781-1792.

[25] Pratley RE, Nauck M, Bailey T, et al. Liraglutide versus sitaglip tin for patients w ith type 2 diabetes w ho did not have adequate g lycaem ic control w ith m etform in: a 26-w eek, random ised, parallel-group, openlabel trial[J]. Lancet, 2010, 375(9724): 1447-1456.

[26] Pratley R, Nauck M, Bailey T, et al. One year o f lirag lutide treatm ent o ffers sustained and m ore effective g lycaem ic contro l and w eigh t reduction com pared w ith sitag lip tin, both in com bination w ith m etform in, in patients w ith type 2 diabetes: a random ised, parallelg roup, open-label trial[J]. Int J Clin Pract, 2011, 65(4): 397-407.

[27] Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA, et al. Im paired fasting g lucose and im paired g lucose to lerance: im p lications for care[J]. Diabetes Care, 2007, 30(3): 753-759.

[28] Ratner RE, Sathasivam A. Treatm en t recomm endations fo r p rediabetes[J]. Med Clin North Am, 2011, 95(2): 385-395.

[29] Lyssenko V, Almgren P, Anevski D, et al. Predictors of and longitudinal changes in insu lin sensitivity and secretion p receding onset o f type 2 d iabetes[J]. Diabetes, 2005, 54(1): 166-174.

[30] Buteau J. GLP-1 recep tor signaling: effects on pancreatic beta-cell p ro liferation and survival[J]. Diabetes Metab, 2008, 34(Supp l 2): S73-S77.

[31] Drucker DJ. Glucagon-like pep tides: regu lators o f cell p ro liferation, differentiation, and apop tosis[J]. Mol Endocrinol, 2003, 17(2): 161-171.

[32] Wajchenberg BL. Beta-cell failure in d iabetes and p reservation by clinical treatm en t[J]. Endocr Rev, 2007, 28(2): 187-218.

[33] Astrup A, Rossner S, Van GL, et al. Effects of lirag lutide in the treatm ent of obesity: a random ised, double-blind, p lacebo-controlled study[J]. Lancet, 2009, 374(9701): 1606-1616.

[34] Lund A, Knop FK, Vilsbo ll T. Em erging GLP-1 recep tor agonists[J]. Expert Opin Em erg Drugs[J]. 2011, 16(4):607-618.

[35] Li CJ, Li J, Zhang QM, et al. Efficacy and safety com parison betw een lirag lutide as add-on therapy to insulin and insu lin dose-increase in Chinese subjects w ith poorly controlled type 2 diabetes and abdom inal obesity[J]. Cardiovasc Diabeto l, 2012, 11:142.

[36] Yoon NM, Cavaghan MK, Brunelle RL, et al. Exenatide added to insu lin therapy: a retrospective review of clinical p ractice over two years in an academ ic endocrino logy outpatient setting[J]. Clin Ther, 2009, 31(7): 1511-1523.

[37] Arnolds S, Dellweg S, Clair J, et al. Further im p rovem ent in postp randial glucose control w ith addition of exenatide or sitagliptin to com bination therapy w ith insu lin g largine and m etform in: a p roo f-o f-concep t study[J]. Diabetes Care, 2010, 33(7): 1509-1515.

[38] Klono ff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on d iabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients w ith T2DM treated for at least 3 years[J]. Curr Med Res Opin, 2008, 24(1): 275-286.

[39] Fonseca V, Madsbad S, Falahati A, et al. Once-daily hum an GLP-1 analog lirag lutide reduces systo lic BP: A m eta-analysis of 6 clinical trials[J]. Diabetes, 2009, 58(Supp l) 1: 545P(Abstract).

[40] Okerson T, Yan P, Stonehouse A, et al. Effects of exenatide on systolic b lood p ressure in sub jects w ith type 2 d iabetes[J]. Am J Hypertens, 2010, 23(3): 334-339.

[41] Bergenstal R, Kim T, Yan P, et al. Exenatide once w eekly im p roved cardiom etabolic risk factors in sub jects w ith type 2 diabetes during one year o f treatm ent[J]. Diabetes, 2009, 58(Supp l 1): 165OR(Abstract).

[42] Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al. Efficacy and safety o f the dipep tidyl peptidase-4 inhibitor, sitaglip tin, com pared w ith the sulfonylurea, glipizide, in patients w ith type 2 diabetes inadequately con tro lled on m etform in alone: a random ized, doub le-b lind, nonin feriority trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2007, 9(2): 194-205.

[43] Rosenstock J, Baron MA, Dejager S, et al. Com parison o f vildag lip tin and rosig litazone m onotherapy in patients w ith type 2 diabetes: a 24-week, doub le-b lind, random ized trial[J]. Diabetes Care, 2007, 30(2): 217-223.