邵 蓉 唐吉鋒

1.中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院 江蘇南京 211198

2.國(guó)家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心 江蘇南京 211198

·藥物政策·

我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系實(shí)施效果評(píng)價(jià)

邵 蓉1,2*唐吉鋒1

1.中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院 江蘇南京 211198

2.國(guó)家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)研究中心 江蘇南京 211198

本文搜集1998—2013年我國(guó)藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，同時(shí)運(yùn)用文獻(xiàn)分析法探究我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)效果的內(nèi)涵，以過(guò)程、產(chǎn)出、結(jié)果指標(biāo)體系構(gòu)建藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系實(shí)施效果評(píng)價(jià)概念框架。研究認(rèn)為我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系已在近幾年取得了快速的發(fā)展，一定程度上運(yùn)作良好，監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)建設(shè)、審核評(píng)價(jià)效率、每百萬(wàn)人口報(bào)告數(shù)等效果參數(shù)表現(xiàn)優(yōu)異，而風(fēng)險(xiǎn)控制措施、嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告比率、不良反應(yīng)報(bào)告質(zhì)量、生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告比等表現(xiàn)較差，有待進(jìn)一步完善提高。

藥品不良反應(yīng)； 藥品安全性監(jiān)測(cè)； 效果評(píng)價(jià)

近年來(lái)，我國(guó)藥品不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction，ADR)監(jiān)測(cè)工作持續(xù)發(fā)展。藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)逐年上升，監(jiān)測(cè)體系初步建立，但也存在著不良反應(yīng)上報(bào)主體單一、報(bào)告質(zhì)量參差不齊、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警滯后等諸多問(wèn)題。目前已有的研究多從定性角度對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況進(jìn)行分析[1]，在食品領(lǐng)域、醫(yī)療機(jī)構(gòu)也開展了一些定量的指標(biāo)體系構(gòu)建和效果評(píng)價(jià)的研究[2-3]，但對(duì)于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)活動(dòng)的效果評(píng)價(jià)仍是空白。而如何建立科學(xué)的藥品不良反應(yīng)實(shí)施效果評(píng)價(jià)體系，合理有效地評(píng)價(jià)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)發(fā)展?fàn)顩r，是當(dāng)前我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的一大難題。

隨著新一輪《藥品管理法》修訂工作的展開，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)也面臨著監(jiān)管理念、制度、機(jī)制與方式的重大變革。本文基于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)實(shí)施效果評(píng)價(jià)的概念框架，分析當(dāng)前我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的效果，并結(jié)合《藥品管理法》修訂中關(guān)于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的新動(dòng)向，為優(yōu)化我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系和完善監(jiān)測(cè)工作提出建議。

1 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系實(shí)施效果評(píng)價(jià)概念框架

1.1 效果內(nèi)涵

從監(jiān)管資源的投入產(chǎn)出角度出發(fā)，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系實(shí)施效果可以從過(guò)程效果、產(chǎn)出效果以及結(jié)果效果三方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.1.1 過(guò)程效果

過(guò)程效果用于衡量變化過(guò)程中的建設(shè)進(jìn)展，是整個(gè)體系履行基本職能和實(shí)現(xiàn)績(jī)效目標(biāo)的過(guò)程，關(guān)注如何投入與開展工作，而并非所產(chǎn)生的結(jié)果。[4]如在一個(gè)國(guó)家建立關(guān)于藥品安全監(jiān)測(cè)活動(dòng)的專家咨詢委員會(huì)、發(fā)布藥品監(jiān)管法律法規(guī)、組建藥品安全監(jiān)管隊(duì)伍等。

就藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)而言，過(guò)程效果可以分為法規(guī)制度、組織機(jī)構(gòu)、監(jiān)測(cè)人員、技術(shù)裝備四部分。其中，法律制度是指藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)配套的法律法規(guī)、工作文件、工作程序等的頒布實(shí)施；組織機(jī)構(gòu)是指各級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)組織機(jī)構(gòu)的建立和完善；監(jiān)測(cè)人員包括數(shù)量、知識(shí)結(jié)構(gòu)、專業(yè)技能等；技術(shù)裝備是指藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的硬件及軟件裝備，包括不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)設(shè)施、信息建設(shè)、網(wǎng)絡(luò)覆蓋情況等。

1.1.2 產(chǎn)出效果

產(chǎn)出效果是指用于衡量行動(dòng)所產(chǎn)生的所有輸出和提供的服務(wù)。[5]除了行動(dòng)計(jì)劃和規(guī)劃，產(chǎn)出效果也包括改善社會(huì)和物質(zhì)環(huán)境以支持采用更安全的行為，如促進(jìn)提高干預(yù)措施的可及性、服務(wù)意愿、干預(yù)的質(zhì)量、安全性、效率等。[6]

就藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)而言，產(chǎn)出效果可以分為審核評(píng)價(jià)、信息反饋、風(fēng)險(xiǎn)控制三部分。其中，審核評(píng)價(jià)主要是指審核報(bào)告效率和評(píng)價(jià)產(chǎn)出；信息反饋是指對(duì)報(bào)告單位、藥監(jiān)部門及衛(wèi)生部門的藥品不良反應(yīng)提出警示建議和反饋；控制處置是指采取修改說(shuō)明書、實(shí)施暫停生產(chǎn)銷售、召回等風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及罰款、賠償?shù)忍幹么胧?/p>

1.1.3 結(jié)果效果

結(jié)果效果是指用于衡量行動(dòng)所產(chǎn)生的最終影響，其可以是短期結(jié)果(如增加知識(shí))、中期結(jié)果(如改變行為)或長(zhǎng)期結(jié)果(如降低發(fā)病率)。結(jié)果效果可表現(xiàn)為干預(yù)措施的覆蓋率，疾患的風(fēng)險(xiǎn)、行為的控制率，人群健康狀況的改善程度等。

就藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)而言，結(jié)果效果可分為報(bào)告數(shù)量、報(bào)告比率、報(bào)告質(zhì)量、報(bào)告集中度四部分。報(bào)告數(shù)量是指藥品不良反應(yīng)的報(bào)告數(shù)；報(bào)告比率主要指新的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)報(bào)告比率；報(bào)告質(zhì)量是指藥品不良反應(yīng)報(bào)告的真實(shí)性、完整性、準(zhǔn)確性；報(bào)告集中度是指藥品不良反應(yīng)報(bào)告主體的類型、地域分布情況等。

1.2 概念框架

結(jié)合對(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)效果內(nèi)涵的分析，我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系實(shí)施效果評(píng)價(jià)的概念框架如表1所示。

2 概念框架下我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀及效果評(píng)價(jià)

2.1 過(guò)程效果

2.1.1 法規(guī)制度

我國(guó)現(xiàn)行的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度體系包括了法律、法規(guī)、規(guī)章三個(gè)層次(圖1)。[7]

在法律層面，2001年頒布的《藥品管理法》中關(guān)于藥品不良反應(yīng)報(bào)告與監(jiān)測(cè)相關(guān)的規(guī)定是各項(xiàng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作開展的法律基礎(chǔ)。第七十一條規(guī)定國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度，同時(shí)明確藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)在不良反應(yīng)報(bào)告中的責(zé)任和義務(wù)。

表1 我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)效果評(píng)價(jià)概念框架

圖1 我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度體系

在法規(guī)層面，《藥品管理法實(shí)施條例》(2002年)針對(duì)上市藥品的監(jiān)測(cè)提出了相應(yīng)的處理措施。另外，《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》(2005年)、《放射性藥品管理辦法》(2011年)等法規(guī)也有對(duì)該類特殊藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)進(jìn)行規(guī)定。

在規(guī)章層面，2011年頒布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》是全面實(shí)施藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的專門性規(guī)章。此外，《藥品注冊(cè)管理辦法》(2007年)、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2003年)、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年)、《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》(2013年)、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》(2011年)、《藥品召回管理辦法》(2007年)等相關(guān)制度也涉及到了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的內(nèi)容。

2.1.2 組織機(jī)構(gòu)

藥品不良反應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)主要包括行政監(jiān)管機(jī)構(gòu)和技術(shù)監(jiān)督機(jī)構(gòu)[8]，兩者共同構(gòu)成了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的工作平臺(tái)(圖2)。

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的行政管理工作主要由藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)，各級(jí)衛(wèi)生行政部門協(xié)助參與。藥品不良反應(yīng)的技術(shù)監(jiān)督機(jī)構(gòu)則由國(guó)家級(jí)、省級(jí)及省級(jí)以下藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心構(gòu)成。截至2011年12月，全國(guó)已建立34個(gè)省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心(包括31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市監(jiān)測(cè)中心，解放軍、新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)、計(jì)劃生育藥具監(jiān)測(cè)中心各1個(gè))和333個(gè)地市級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。[9]在31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市中，25個(gè)省級(jí)中心設(shè)置了市級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，17個(gè)省份設(shè)置了縣級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)。[10]

省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的主要建設(shè)模式為獨(dú)立設(shè)置和掛靠其它單位，兩種運(yùn)作模式又可分為多種類型。截至2007年底，北京等22個(gè)省級(jí)中心為獨(dú)立法人事業(yè)單位，江西等7個(gè)省級(jí)中心為非獨(dú)立法人事業(yè)單位，上海等2個(gè)省級(jí)中心掛靠其它單位。[11]隨著監(jiān)測(cè)工作的發(fā)展，各省、市、縣級(jí)所采取的機(jī)構(gòu)設(shè)置形式也在不斷調(diào)整中。

圖2 我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)行政管理與技術(shù)監(jiān)督組織體系

2.1.3 監(jiān)測(cè)人員

在人員配備方面，各省級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的人員編制均為事業(yè)編制，編制數(shù)為3～30人。各省因地區(qū)發(fā)展情況差異，在機(jī)構(gòu)設(shè)置和人員編制方面存在差別。[7]獨(dú)立設(shè)置的市級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)的工作人員編制數(shù)為5～15人；其他市級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)工作人員數(shù)為1～15人，各市級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)間人員配備情況差別較大，對(duì)開展監(jiān)測(cè)工作的廣度和深度有一定影響?？h級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)工作人員一般為1～3人，且多數(shù)并非專職設(shè)置。

在人員知識(shí)水平方面，各省級(jí)監(jiān)測(cè)中心人員多來(lái)自藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、工程、財(cái)務(wù)、統(tǒng)計(jì)、法學(xué)、行政、護(hù)理、化學(xué)、新聞、計(jì)算機(jī)等專業(yè)，學(xué)歷普遍較高。市級(jí)、縣級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)人員多來(lái)自醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等專業(yè)。

2.1.4 技術(shù)裝備

2001年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心同世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)聯(lián)網(wǎng)。2002年，國(guó)家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心完成了信息網(wǎng)絡(luò)的一期建設(shè)，為各省級(jí)中心提供初級(jí)電子報(bào)告手段。2003年，國(guó)家藥物不良反應(yīng)信息網(wǎng)絡(luò)二期試運(yùn)行，全國(guó)藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告實(shí)現(xiàn)在線錄入。2011年新的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)試運(yùn)行，2012年12月順利驗(yàn)收。2014年，藥品不良反應(yīng)聚集性信號(hào)預(yù)警系統(tǒng)試運(yùn)行，信號(hào)預(yù)警能力得到提升。

自2011年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)上線后，總注冊(cè)單位增加了9.25萬(wàn)家(包括醫(yī)療器械不良事件報(bào)告單位)，較上線前增長(zhǎng)84.8%，系統(tǒng)用戶數(shù)量達(dá)到241 205個(gè)。[12]截至2011年底，全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)在線基層用戶共50 312個(gè)，其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)用戶2 903個(gè)，企業(yè)用戶19 610個(gè)，監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)用戶2 903個(gè)，個(gè)人及其它用戶633個(gè)。2012年監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)覆蓋面進(jìn)一步擴(kuò)大，在線報(bào)告單位繼續(xù)增加，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)終端機(jī)構(gòu)用戶數(shù)量達(dá)到15萬(wàn)個(gè)(圖3)。[13]

圖3 2009—2012年我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)基層用戶數(shù)量

2.2 產(chǎn)出指標(biāo)

2.2.1 審核評(píng)價(jià)

在審核效率方面，2004年頒布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》規(guī)定藥品不良反應(yīng)一般病例和嚴(yán)重病例的報(bào)告時(shí)限為3個(gè)月和15日，2011年版將其修改為30 日和15日，且死亡病例必須立即報(bào)告。這與國(guó)外不良反應(yīng)報(bào)告時(shí)限基本一致。歐盟、美國(guó)、日本等地區(qū)對(duì)于意外且嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)的報(bào)告時(shí)限均為自發(fā)現(xiàn)之日起15日內(nèi)；澳大利亞則要求報(bào)告主體在72小時(shí)內(nèi)報(bào)告嚴(yán)重的非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)。從實(shí)踐來(lái)看，2012年一般病例報(bào)告時(shí)間距不良反應(yīng)發(fā)生平均時(shí)間為23.6天，30日內(nèi)報(bào)告比例達(dá)到83.8%；嚴(yán)重病例報(bào)告時(shí)間距不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間平均為20 天，15 日內(nèi)報(bào)告比例達(dá)到80.2%。[14]

在評(píng)價(jià)產(chǎn)出方面，近幾年藥品不良反應(yīng)分析評(píng)價(jià)能力逐步提高。2006年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心完成了包括葛根素注射液等在內(nèi)的100多個(gè)品種的技術(shù)分析報(bào)告。[15]2012年共開展了丁咯地爾等30余個(gè)(類)品種的安全性評(píng)估。2013年重點(diǎn)加強(qiáng)基本藥物、中藥注射劑、生物制品等品種的安全評(píng)價(jià)，對(duì)細(xì)辛腦注射液等近50個(gè)(類)品種進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

2.2.2 信息反饋

國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心主要通過(guò)《國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》、《藥物警戒快訊》以及《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》向社會(huì)反饋藥品信息。

2001年11月國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布了第1期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，截至2013年12月，共發(fā)布了58期。2005 年發(fā)布了第1期《藥物警戒快訊》，截至2013年12月，共發(fā)布128期(表2)。通過(guò)采取發(fā)布信息通報(bào)、藥物警戒快訊等方式，有效提示了醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)務(wù)工作者及公眾注意相關(guān)藥品存在的安全性問(wèn)題。

表2 2009—2013年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息反饋情況

此外，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心自2009年起每年發(fā)布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》，并定期通過(guò)舉辦全國(guó)監(jiān)測(cè)中心主任會(huì)、企業(yè)溝通交流會(huì)等方式促進(jìn)信息共享，為風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃制定和風(fēng)險(xiǎn)控制決策提供信息服務(wù)。[16]

2.2.3 控制處置

關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)控制，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)情況可采取暫停生產(chǎn)、銷售、使用和召回藥品等措施。國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門在必要時(shí)可采取責(zé)令修改藥品說(shuō)明書，暫停生產(chǎn)、銷售、使用和召回藥品，撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件等措施。從實(shí)踐來(lái)看，2012年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局共修改了鼻炎寧膠囊(顆粒/沖劑)等15個(gè)(類)藥品說(shuō)明書，強(qiáng)化藥品風(fēng)險(xiǎn)警示；針對(duì)監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及時(shí)約談相關(guān)企業(yè)，全年共約談企業(yè)11次，召開企業(yè)溝通會(huì)13次，并要求生產(chǎn)企業(yè)采取召回及主動(dòng)暫停生產(chǎn)銷售等控制措施(表3)。[17]

關(guān)于處罰處置，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)若有違反藥品不良反應(yīng)報(bào)告與監(jiān)測(cè)制度的情形，可處以警告、責(zé)令限期改正以及罰款，罰款額度通常是五千元以上三萬(wàn)元以下。事實(shí)上，目前還未有藥品報(bào)告單位因未按照要求開展藥品不良反應(yīng)報(bào)告而受到處罰。

表3 2009—2013年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)控制措施情況

2.3 結(jié)果指標(biāo)

2.3.1 報(bào)告數(shù)量

藥品不良反應(yīng)報(bào)告是開展監(jiān)測(cè)工作的基礎(chǔ)。近年來(lái)，我國(guó)的藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)量成持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)。1989—1999年，全國(guó)藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告僅4 000余份[18]，2000年則為4 700多份，2001—2006年報(bào)告數(shù)連續(xù)六年實(shí)現(xiàn)翻番，2007年達(dá)到540 000份，2012年突破1 000 000份，2013年則達(dá)到1 317 000份(圖4)。

每百萬(wàn)人口平均報(bào)告數(shù)量是國(guó)際上衡量一個(gè)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作水平的重要指標(biāo)之一。WHO要求，藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系健全的國(guó)家，每年收到的病例報(bào)告數(shù)不應(yīng)低于每百萬(wàn)人口300份。我國(guó)2004年的每百萬(wàn)人口平均報(bào)告數(shù)不足60份[19]，2007年達(dá)到400份，2013年則達(dá)到968 份，可見我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作取得了明顯進(jìn)步(圖5)。但與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍存差距，如美國(guó)2011年每百萬(wàn)人口平均報(bào)告數(shù)量為1 000余份。[20]

圖4 1998—2013年我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)

圖5 1998—2013年我國(guó)每百萬(wàn)人口平均藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量

我國(guó)各地區(qū)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作開展不平衡，每百萬(wàn)人口平均報(bào)告數(shù)地區(qū)間差異明顯。截至2012年，仍有6個(gè)省份未達(dá)到每百萬(wàn)人口400份，而一些省份如安徽、山東、山西、上海均達(dá)到1 000份。同時(shí)，部分欠發(fā)達(dá)地區(qū)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作與發(fā)達(dá)地區(qū)的差距正逐步縮小，如內(nèi)蒙古自治區(qū)2011年每百萬(wàn)人口報(bào)告數(shù)量為8份，2012年為256 份。[12]

2.3.2 報(bào)告比率

嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告是發(fā)現(xiàn)藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的重要信息。根據(jù)WHO的標(biāo)準(zhǔn)，成熟的藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心報(bào)告的30%不良反應(yīng)病例應(yīng)是新的、嚴(yán)重的病例。以英國(guó)為例，2011—2012年英國(guó)自發(fā)報(bào)告的嚴(yán)重報(bào)告比例達(dá)到94%。[21]我國(guó)目前收到的報(bào)告中，大部分是已知不良反應(yīng)，新的、嚴(yán)重的報(bào)告較少，2004年僅占報(bào)告總數(shù)的2%～3%[17]，2008年增至報(bào)告總數(shù)的13.3%，2013年達(dá)到22.1%，但仍未達(dá)到監(jiān)測(cè)體系發(fā)現(xiàn)信號(hào)并開展風(fēng)險(xiǎn)管理的要求(圖6)。

不同地區(qū)新的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)報(bào)告有所差別。如廣東省清遠(yuǎn)市2010年第一季度的比例不到10%，同年江蘇省的比例為16.1%，但部分省內(nèi)城市接近30%。就不同省份進(jìn)行比較可得，參與在線呈報(bào)單位數(shù)越多的省份，報(bào)告數(shù)量越多，新的、嚴(yán)重的報(bào)告占比也越高。在同一省份內(nèi)，新的、嚴(yán)重的報(bào)告比例的差異則反映出不同地市的新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生的實(shí)際概率和合理用藥水平的差異。[22]

圖6 2008—2013年新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量與報(bào)告比率

2.3.3 報(bào)告質(zhì)量

2011年在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)新系統(tǒng)上線后，通過(guò)系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化錄入、數(shù)據(jù)規(guī)整、抽樣質(zhì)量評(píng)估等功能，采集數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范性得到大幅提升，藥品不良反應(yīng)報(bào)告有效性提升。系統(tǒng)使用前，商品名稱規(guī)范化比例為25.3%，生產(chǎn)廠家規(guī)范化比例為53.6%，而使用后兩者比例分別為72.4%和98.1%。[23]

我國(guó)當(dāng)前藥品不良反應(yīng)報(bào)告質(zhì)量普遍偏低，報(bào)告存在許多不足之處，主要表現(xiàn)為：患者基本信息存在一定缺失、專業(yè)術(shù)語(yǔ)不規(guī)范、不良反應(yīng)名稱和過(guò)程描述與處理過(guò)于簡(jiǎn)單、不良反應(yīng)分析不夠確切等。[24]與此同時(shí)，在全國(guó)收集的藥品不良反應(yīng)報(bào)告中，有警戒意義的報(bào)告數(shù)量相對(duì)較少。[25]

2.3.4 報(bào)告集中度

在發(fā)達(dá)國(guó)家的不良反應(yīng)報(bào)告體系中，藥品生產(chǎn)企業(yè)的報(bào)告占絕大多數(shù)，如2011年，加拿大81.8%的報(bào)告均來(lái)自藥品生產(chǎn)企業(yè)。[26]在我國(guó)，盡管藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)較多，但報(bào)送的藥品不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)卻相對(duì)較少。[4]90%以上的藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于不良反應(yīng)主動(dòng)上報(bào)的積極性不高。[27]近幾年，企業(yè)不良反應(yīng)報(bào)告情況有所改觀，2012—2013年企業(yè)不良反應(yīng)報(bào)告率維持在20%以上(圖7)。單獨(dú)分析生產(chǎn)企業(yè)與經(jīng)營(yíng)企業(yè)的報(bào)告情況發(fā)現(xiàn)，生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告率仍偏低，以2013年為例，生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)總占比21%，而其中生產(chǎn)企業(yè)僅占1.4%(圖8)。

在醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告單位中，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告率相對(duì)較低。北京市2005年公布的各醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)的8 275份藥物不良反應(yīng)報(bào)告中，60%的報(bào)告集中在24家三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，有12家三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)年報(bào)告量不足20份，還有兩家三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、16家二級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在零報(bào)告現(xiàn)象。[28]

縣級(jí)報(bào)告單位報(bào)告數(shù)量逐年提升。以2012年為例，全國(guó)藥品不良反應(yīng)縣級(jí)報(bào)告比例為90.1%。[12]2013年，基層藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)建設(shè)進(jìn)一步加快，藥品不良反應(yīng)報(bào)告縣級(jí)覆蓋率達(dá)到93.8%。

圖7 2009—2012年我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告來(lái)源情況

圖8 2013年藥品不良反應(yīng)具體報(bào)告來(lái)源分布(%)

3 討論

研究從過(guò)程效果、產(chǎn)出效果、結(jié)果效果三方面系統(tǒng)評(píng)價(jià)了我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的效果現(xiàn)狀，從中可看出我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作總體發(fā)展速度較快，推進(jìn)良好，監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)建設(shè)、審核評(píng)價(jià)效率、每百萬(wàn)人口報(bào)告數(shù)等方面表現(xiàn)優(yōu)異，而在風(fēng)險(xiǎn)控制措施、嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告比率、不良反應(yīng)報(bào)告質(zhì)量、生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告比等方面表現(xiàn)不盡如人意，有待進(jìn)一步提高。

之所以出現(xiàn)上述結(jié)果，可以從醫(yī)療機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)和監(jiān)管部門等角度進(jìn)行分析。醫(yī)療機(jī)構(gòu)方面，醫(yī)務(wù)人員對(duì)藥品不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)存在誤區(qū)，對(duì)監(jiān)測(cè)工作經(jīng)費(fèi)支持少，同時(shí)臨床藥師配備不足，專職報(bào)告人員少，中小醫(yī)院報(bào)告率較低。生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)方面，企業(yè)或人員資質(zhì)較差，對(duì)不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)不清，對(duì)上報(bào)工作不重視，風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)與舉措相對(duì)薄弱。監(jiān)管部門方面，對(duì)于漏報(bào)、瞞報(bào)、虛報(bào)藥品不良反應(yīng)的情形懲罰力度較輕，同時(shí)對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)和企業(yè)缺乏有效的信息溝通，對(duì)于不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的宣傳教育、技術(shù)指導(dǎo)工作開展不深入。

發(fā)達(dá)國(guó)家為應(yīng)對(duì)這些問(wèn)題開展了許多有益的實(shí)踐。在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系上，法國(guó)采取“地方系統(tǒng)”模式，設(shè)立中央和地方相結(jié)合的管理體制，利于加強(qiáng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)與報(bào)告單位之間的聯(lián)系，使監(jiān)測(cè)人員及時(shí)掌握第一手信息資料。[29]美國(guó)對(duì)藥物不良反應(yīng)信息的收集建立獎(jiǎng)懲機(jī)制，美國(guó)法律規(guī)定不報(bào)告藥品不良反應(yīng)屬于犯罪行為，單位和個(gè)人都要面臨警告、罰金及若干年監(jiān)禁等處罰，處罰力度之大足以使藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)自覺(jué)遵守法律，按要求報(bào)告藥品不良反應(yīng)。[30]同時(shí)，美國(guó)藥品不良反應(yīng)救濟(jì)制度的建立也打消了報(bào)告單位的顧慮，在一定程度上提高了報(bào)告單位上報(bào)的積極性。

本研究也存有一定的不足之處。一方面，文章未將建立的評(píng)價(jià)概念框架細(xì)化為具體的指標(biāo)體系，確定權(quán)重并賦值。另一方面，對(duì)于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的成本暫未納入評(píng)估，沒(méi)有開展成本—效果比評(píng)價(jià)。這些也是本研究下一步工作重點(diǎn)。

4 建議

結(jié)合上文研究成果及部分國(guó)家應(yīng)對(duì)措施借鑒，應(yīng)從以下幾個(gè)方面提升藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)實(shí)施效果：(1)建立信用獎(jiǎng)懲機(jī)制,促進(jìn)藥品安全信息的收集報(bào)告；(2) 加大財(cái)政投入,為上市后藥品安全性評(píng)價(jià)提供資金保障；(3) 拓展溝通交流渠道,促進(jìn)監(jiān)測(cè)信息的反饋與公開；(4)強(qiáng)化企業(yè)責(zé)任意識(shí)，提升藥品不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)量與質(zhì)量；(5)建立和完善藥品不良反應(yīng)損害救濟(jì)制度。

另外，新一輪《藥品管理法》的修訂工作已逐步展開，修訂過(guò)程將圍繞科學(xué)監(jiān)管、市場(chǎng)機(jī)制、社會(huì)共治、藥品創(chuàng)新等核心要素進(jìn)行探討。對(duì)于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作而言，修訂的要點(diǎn)應(yīng)包括：(1)轉(zhuǎn)型監(jiān)管理念，在制度體系引入關(guān)于 “風(fēng)險(xiǎn)管理”的概念、內(nèi)容和模式；(2) 明確藥品技術(shù)監(jiān)管組織機(jī)構(gòu)的職責(zé)和地位，加強(qiáng)科學(xué)監(jiān)管和有效監(jiān)管；(3) 強(qiáng)化企業(yè)責(zé)任，落實(shí)藥品生產(chǎn)企業(yè)上市后安全性監(jiān)測(cè)和主動(dòng)研究的責(zé)任和義務(wù)。這其中，“風(fēng)險(xiǎn)管理”尤為值得關(guān)注，而這也關(guān)系到了未來(lái)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的權(quán)責(zé)變化與重心轉(zhuǎn)移。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)將逐步向藥物警戒的理念推進(jìn)，監(jiān)測(cè)工作的效果評(píng)價(jià)也需要重點(diǎn)考量安全性監(jiān)測(cè)方法與風(fēng)險(xiǎn)管理措施。

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(編輯 趙曉娟)

TheeffectevaluationofadversedrugreactionmonitoringsysteminChina

SHAORong1,2,TANGJi-feng1

1.SchoolofInternationalPharmaceuticalBusiness,ChinaPharmaceuticalUniversity,NanjingJiangsu211198,China

2.TheResearchCenterofNationalDrugPolicy&Ecosystem,NanjingJiangsu211198,China

The Literature analysis method was adopted to evaluate the adverse drug reaction(ADR) monitoring system in China.The conceptual framework was built including process, output and outcome.ADR data from 1998 to 2013 were collected from the National ADR Information Bulletin and Annual Report of National ADR Monitoring.China's ADR monitoring system had achieved rapid progress in recent years and functioned well to some extent.Some parameters such as monitoring network construction, efficiency of evaluation and ADR reports per million populations showed outstanding performance.Others such as risk control measures, the ratio of serious ADR reports, and quality of ADR reports showed poor effects, which needed further improvements.

Adverse drug reactions; Drug safety monitoring; Effect evaluation

邵蓉，女(1962年—)，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)獒t(yī)藥政策與法規(guī)。E-mail：shaorong118@163.com

R197

A

10.3969/j.issn.1674-2982.2014.08.007

2014-07-21

2014-08-10