王 璐，楊 辰，張 倩，韓 冰，莊俊玲，陳 苗，鄒 農(nóng)，李 劍，段明輝，張 薇，朱鐵楠，許 瑩，王書杰，周道斌，趙永強(qiáng)，張 輝，王 澎，徐英春

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1血液科 2細(xì)菌室，北京100730

血液系統(tǒng)疾病，特別是血液系統(tǒng)腫瘤患者，由于疾病本身或治療導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏、正常免疫功能下降、各種深靜脈導(dǎo)管、氣管插管等侵入性操作的開展等，使得血液科住院患者院內(nèi)感染的發(fā)生率較高。了解患者病原菌分布及其對治療的反應(yīng)，對血液科患者的治療有良好的指導(dǎo)作用。近年來，文獻(xiàn)報(bào)道了血液科病原菌流行病學(xué)分析，但是大部分文獻(xiàn)從發(fā)熱或有感染癥狀的患者入手，分析感染的情況，其中70%以上患者無病原菌培養(yǎng)陽性的結(jié)果;另一方面，還有文獻(xiàn)分析細(xì)菌室培養(yǎng)的病原菌結(jié)果，但缺乏臨床的對應(yīng)，許多為定植及污染菌，也存在一定偏差。本研究通過回顧性分析2010至2012年北京協(xié)和醫(yī)院血液科非移植病房住院患者具有陽性細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的感染患者，結(jié)合其臨床病例的回顧，探討這部分患者的臨床表現(xiàn)、疾病狀態(tài)、治療及轉(zhuǎn)歸，以期對臨床實(shí)踐有更好的提示意義。

資料和方法

資料 選取北京協(xié)和醫(yī)院2010年1月至2012年12月血液科非移植病房住院的血液系統(tǒng)疾病患者的所有細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陽性的標(biāo)本，找出相應(yīng)患者的臨床病例進(jìn)行分析，去除污染及定植的病例，確定真正感染的患者，了解這些患者中病原菌的種類和分布、患者疾病分布及狀態(tài)、感染部位、危險(xiǎn)因素、治療反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸等信息。

感染發(fā)生的判定 據(jù)衛(wèi)生部頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》判定感染的發(fā)生［1］。感染部位的確定:根據(jù)臨床癥狀、體征、病原學(xué)及其他輔助檢查、療效和最終轉(zhuǎn)歸等結(jié)果確定，參考出院診斷。感染病原:對有感染的患者，根據(jù)細(xì)菌室的回報(bào)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，排除污染而確定。定植菌的確定:患者無相關(guān)器官或組織感染的臨床表現(xiàn)，在隨后的住院過程中也未因該菌導(dǎo)致相應(yīng)感染。醫(yī)院感染的定義:入院時無感染或潛伏感染存在，住院48 h后發(fā)生的各種感染。社區(qū)感染的定義:入院時即有感染存在，包括具有明確潛伏期的病原體而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的感染性疾病。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，不同標(biāo)本來源部位革蘭陽性菌和陰性菌的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

標(biāo)本來源及數(shù)量 2010年1月至2012年12月北京協(xié)和醫(yī)院血液科非移植病房共收治4 890例次住院患者，因懷疑感染而送檢病原學(xué)標(biāo)本共6 649例次，共獲得陽性細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果449例次 (6.8%)，去除污染及定植標(biāo)本后，共獲得388例次 (5.8%)陽性細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)標(biāo)本，陽性結(jié)果來自于309例患者 (6.3%)。這些患者中男性175例、女性134例，年齡13～90歲，中位年齡51歲。陽性致病菌培養(yǎng)結(jié)果中，革蘭陰性菌占67.5%、革蘭陽性菌占32.5%(表1)。另外根據(jù)臨床情況判斷為污染、定植標(biāo)本共61例次(13.6%)，來自于51例患者。

院內(nèi)感染和社區(qū)感染 26例患者發(fā)生社區(qū)獲得性感染 (8.4%)，共獲得32例次細(xì)菌培養(yǎng)陽性標(biāo)本;發(fā)生院內(nèi)感染者283例 (91.6%)，共分離出細(xì)菌356例次。

細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陽性者標(biāo)本來源部位的分布 不論是社區(qū)感染或院內(nèi)感染，均以呼吸道、外周血、皮膚創(chuàng)面部位的標(biāo)本數(shù)量居多 (90.1%)。社區(qū)感染中，呼吸道、外周血及皮膚拭子標(biāo)本數(shù)占90%以上，以革蘭陰性菌為主。院內(nèi)感染中，呼吸道及外周血標(biāo)本以革蘭陰性菌為主，皮膚創(chuàng)面及肛周軟組織感染則以革蘭陽性菌為主，其他部位標(biāo)本數(shù)較少。6例導(dǎo)管血及外周血細(xì)菌培養(yǎng)同時陽性，為同一菌種。35例患者(11.3%)同時出現(xiàn)2個以上部位感染;以血流感染合并其他部位感染最多見，共32例 (91.4%)，其中合并肺部感染20例、合并腹腔感染3例、合并肛周感染3例、合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染3例、合并口腔感染2例、合并泌尿系感染1例。35例 (11.3%)患者同一部位分離出多種細(xì)菌。4例 (1.3%)患者在同一年的多次入院過程中發(fā)生反復(fù)同一部位感染 (肺、血流)，但致病菌不同 (表1、2)。

病原菌構(gòu)成 不同部位的送檢標(biāo)本，其病原菌種類及構(gòu)成比例不盡相同。社區(qū)感染中，最多見的病原菌為大腸埃希菌 (11株)、銅綠假單胞菌 (5株)、肺炎克雷伯菌 (4株)、糞腸球菌 (3株)、金黃色葡萄球菌 (2株)、陰溝腸桿菌 (2株);其中痰標(biāo)本中以銅綠假單胞菌 (2株)、大腸埃希菌 (1株)、肺炎克雷伯菌 (1株)等革蘭陰性菌為主，血培養(yǎng)標(biāo)本中以大腸埃希菌 (6株)、肺炎克雷伯菌 (2株)等革蘭陰性菌多見，皮膚及肛周拭子中以金黃色葡萄球菌 (2株)、糞腸球菌 (2株)、屎腸球菌 (1株)等革蘭陽性菌居多。院內(nèi)感染中最常見的病原菌為大腸埃希菌(49株，占13.8%)、銅綠假單胞菌 (43株，12.1%)、肺炎克雷伯菌 (43株，12.1%)，其次為金黃色葡萄球菌 (37株，10.4%)以及非發(fā)酵菌。非發(fā)酵菌包括嗜麥芽窄食單胞菌 (32株，9.0%)及鮑曼不動桿菌(27株，7.6%)。痰標(biāo)本中，以銅綠假單胞菌(17.3%)、鮑曼不動桿菌 (14.8%)及肺炎克雷伯菌(13.6%)最多見，銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌 (7.4%)共占29.5%。痰中革蘭陽性菌比例較低，最多見的為金黃色葡萄球菌(11.7%)。外周血標(biāo)本中大腸埃希菌 (24.1%)、肺炎克雷伯菌 (12.9%)及表皮葡萄球菌 (7.7%)為最常見的菌。皮膚及肛拭子以革蘭陰性菌為主，最多見的為金黃色葡萄球菌 (21.6%)、屎腸球菌 (16.2%)及表皮葡萄球菌 (13.5%)。中段尿標(biāo)本最多見的為大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌。

表1 院內(nèi)感染陽性結(jié)果標(biāo)本不同來源部位Table 1 Positive samples from different sites in patients with nosocomial infection

表2 社區(qū)感染陽性結(jié)果標(biāo)本不同來源部位Table 2 Positive samples from different sites in patients with community-aquired infections

耐藥菌感染情況 多重耐藥鮑曼不動桿菌、廣泛耐藥鮑曼不動桿菌及全耐藥鮑曼不動桿菌共占到全部分離鮑曼不動桿菌的74%。復(fù)方磺胺甲惡唑及左氧氟沙星對嗜麥芽窄食單胞菌保持較好的抗菌活性。在肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌中檢測到超廣譜β內(nèi)酰胺酶 (extended-spectrum beta-lactamase，ESBL)陽性的細(xì)菌，分別占24.0%、87.9%和38.4%。ESBL陽性的革蘭陰性菌的耐藥率較ESBL陰性者明顯升高，但仍對碳青霉烯類保留較好的敏感性;3年僅檢測到1例ESBL陽性肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素耐藥。革蘭陽性菌中，共檢出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus Aureus，MRSA)22株 (56.4%)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌9株 (50%)、腸球菌屬中僅對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧敏感的菌株12株 (32.4%)，3年中未檢出對萬古霉素耐藥的革蘭陽性球菌。

多重耐藥菌中，嗜麥芽窄食單胞菌培養(yǎng)陽性者32例，抗生素治療后大部分病情均好轉(zhuǎn)，僅3例未加用敏感抗生素者死于感染相關(guān)并發(fā)癥。鮑曼不動桿菌培養(yǎng)陽性者28例，確定鮑曼不動桿菌感染者5例，3例好轉(zhuǎn)、2例死亡;可能合并鮑曼不動桿菌感染者23例，10例死于感染相關(guān)并發(fā)癥。僅對萬古霉素、利奈唑胺及替考拉寧敏感的革蘭陽性菌中，22例治療后好轉(zhuǎn)、2例未愈、7例死亡。1例對碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌治療后臨床好轉(zhuǎn)。

細(xì)菌陽性培養(yǎng)結(jié)果患者的臨床特征

疾病分布:所有細(xì)菌培養(yǎng)陽性患者的原發(fā)病診斷以急性白血病及非霍奇金淋巴瘤為主，這與當(dāng)時病房住院患者的疾病譜相關(guān)。其中83例急性髓系白血病患者(26.9%)，39例急性淋巴細(xì)胞白血病患者 (12.6%)，非霍奇金淋巴瘤90例 (29.1%);多發(fā)性骨髓瘤21例 (6.8%);再生障礙性貧血26例 (8.4%);骨髓增生異常綜合征16例 (5.1%);慢性淋巴系白血病10例 (3.2%);其他疾病所占比例較少 (7.9%)。

疾病狀態(tài):社區(qū)感染患者為初治血液腫瘤患者或化療間期居家休息，但均有不同程度的免疫抑制或粒細(xì)胞減少;院內(nèi)感染患者多數(shù)正在接受化療或免疫抑制治療。所有感染患者多數(shù)為正在接受放化療或免疫抑制治療狀態(tài)，167例 (50.4%)患者年齡大于60歲;216例患者 (68.1%)處于粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)，其中持續(xù)粒細(xì)胞缺乏大于1周者80例;12例 (3.9%)患者有氣管插管及ICU入住史;32例 (10.4%)合并真菌感染。

治療及轉(zhuǎn)歸 社區(qū)感染的26例患者抗生素治療后感染均治愈，但2例患者在隨后的住院過程中再次發(fā)生感染，最終1例死亡、1例繼發(fā)真菌感染治療效果不佳自行放棄。所有患者經(jīng)抗感染治療后，71.9%患者 (n=222)好轉(zhuǎn)及治愈，其中55.4%(n=123)感染致病菌對當(dāng)時所用抗生素敏感，未調(diào)整抗生素治療;37.4%(n=83)根據(jù)細(xì)菌藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素治療后好轉(zhuǎn);7.2%(n=16)雖然藥敏不敏感，但并未調(diào)整用藥;另14.9%(n=33)患者在抗細(xì)菌治療的基礎(chǔ)上加用了抗真菌治療。12.3%(n=38)經(jīng)治療后感染未愈。15.8%(n=49)死亡，死亡患者的疾病譜為:非霍奇金淋巴瘤20例、急性髓系白血病8例、急性淋巴細(xì)胞白血病6例、重型再生障礙性貧血/極重型再生障礙性貧血7例、其他10例。死亡原因方面，與感染完全無關(guān)者7例 (14.3%)，這部分患者死于原發(fā)病進(jìn)展、出血等其他并發(fā)癥;感染相關(guān)者共42例 (85.7%)，其中處于疾病進(jìn)展或終末期者16例，粒細(xì)胞持續(xù)缺乏或免疫抑制狀態(tài)不能恢復(fù)16例，合并真菌感染13例。感染相關(guān)死亡患者中，共分離出細(xì)菌72株，按比例依次為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(16.7%)、鮑曼不動桿菌 (15.2%)、肺炎克雷伯菌(11.1%)、大腸埃希菌 (9.7%)、銅綠假單胞菌(9.7%)。

定植標(biāo)本的分析 共61例菌株經(jīng)臨床考慮為定植標(biāo)本，定植細(xì)菌的常見部位為呼吸道 (經(jīng)口痰，60.3%)、尿 (22.6%)、咽拭子 (13.2%)，菌種方面鮑曼不動桿菌 (18株，33.9%)、大腸埃希菌 (5株，9.4%)及嗜麥芽窄食單胞菌 (5株，9.4%)比例較大。而感染菌的常見部位為呼吸道及外周血，常見的病原菌為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌。

討 論

血液病患者常因粒細(xì)胞缺乏或免疫抑制等容易繼發(fā)感染而威脅生命。了解血液科感染的病原菌的分布及其流行變遷的趨勢，尤其是經(jīng)過臨床分析確診為感染的病例的病原菌分布情況，對于提高其他大部分感染的經(jīng)驗(yàn)治療的準(zhǔn)確性，具有重要意義。本研究顯示3年各種感染病原菌的陽性分離率為6%左右，陽性率不高，因此，更彰顯了分析陽性培養(yǎng)結(jié)果，并與臨床對應(yīng)，判斷其意義，以指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性治療的重要性。

本院血液科住院患者發(fā)生感染絕大部分為院內(nèi)獲得性感染，只有少數(shù)患者為社區(qū)感染。發(fā)生社區(qū)感染的患者入院后獲得的陽性細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示，病原菌以革蘭陰性菌為主，多侵入皮膚創(chuàng)面、呼吸道等開放部位。部分患者由于原發(fā)病未開始治療或化療后，處于粒細(xì)胞減少甚至缺乏狀態(tài)，發(fā)生血流感染的比例較高;但尚未出現(xiàn)耐藥菌感染，經(jīng)抗生素治療后感染較易控制，并未對患者生命造成嚴(yán)重威脅。

本院血液科非移植患者院內(nèi)感染最常見的感染部位為呼吸道、血流、皮膚軟組織及泌尿系，共占所有感染部位的90%以上;這與其他國內(nèi)血液科病房的研究結(jié)果［2］類似。導(dǎo)致感染的病原菌主要以革蘭陰性菌居多，這與2010及2011年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測報(bào)告顯示的院內(nèi)分離病原菌較一致［3-4］。呼吸道感染中與本院1993至2004年數(shù)據(jù)比較，仍以銅綠假單胞菌最多見，但鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等機(jī)會致病菌的比例較前有明顯升高［5］。這可能由于長期碳青霉烯類等廣譜抗生素的使用，非發(fā)酵菌等機(jī)會性致病菌出現(xiàn)突破性感染風(fēng)險(xiǎn)增加。

外周血培養(yǎng)陽性者占到32.6%，主要以革蘭陰性桿菌為主，比2010及2011年CHINET數(shù)據(jù)顯示的陽性率11%高［4-5］。文獻(xiàn)顯示粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱患者的血流感染發(fā)生率在10%～30%，不同中心革蘭陽性菌和陰性菌的比例略不同，多數(shù)以革蘭陰性菌為主［6-7］，本研究的情況與此相符，可能由于本研究的住院患者多在接受強(qiáng)化療治療，粒細(xì)胞缺乏及免疫抑制患者比例較高。與筆者1993至2004年的研究結(jié)果［5］相比，雖然大腸埃希菌仍為最常見致病菌，但革蘭陽性球菌如表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌致病的比例有所上升，由4.8%上升至14%，國內(nèi)外其他研究中革蘭陽性菌感染率亦有升高趨勢［8］，這可能與氟喹諾酮類抗生素預(yù)防性應(yīng)用、靜脈導(dǎo)管置入的增加、大劑量化療導(dǎo)致黏膜損傷的加重等有關(guān)。此外，許多血流感染者后期出現(xiàn)多部位感染，考慮與血流感染導(dǎo)致病原菌播散及血液科患者抵抗力低下、致病菌不易徹底根除有關(guān)。因此，對于有血流感染的血液科患者，如果有合并感染的高危因素，應(yīng)足量、足療程使用敏感抗生素，直至免疫缺陷狀態(tài)的改善，徹底清除致病菌。

在血液科中，雖然其他部位仍以革蘭陰性菌為主，但在皮膚軟組織中，卻主要以革蘭陽性菌為主，這也與其他的研究結(jié)果［9］類似。提示在臨床工作中，遇到皮膚破潰、肛周感染等情況，應(yīng)考慮加用覆蓋革蘭陽性菌藥物。

從疾病分布看，感染患者以血液系統(tǒng)腫瘤為主，這與病房收治病種相關(guān)。患者住院期間多處于強(qiáng)化療或免疫抑制治療中，因此持續(xù)粒缺或強(qiáng)免疫抑制狀態(tài)的患者比例較大，故耐藥菌感染更應(yīng)引起注意。在所有培養(yǎng)陽性病原菌中，與2010及2011中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)［4-5］對比，產(chǎn)ESBL陽性的革蘭陰性桿菌的比例較高，但是對碳青霉烯類仍有較高的敏感性;MRSA及耐甲氧西林表皮葡萄球菌檢出比例較高。本研究以鮑曼不動桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌的耐藥性最為嚴(yán)峻，但這兩種菌均為機(jī)會致病菌，有報(bào)道鮑曼不動桿菌多數(shù)為定植或非主要致病菌概率可高達(dá)35%［10］。雖然有些鮑曼不動桿菌致病力較弱，其宿主常同時合并多種菌感染，但這部分細(xì)菌仍可能參與致病過程，且耐藥嚴(yán)重，一旦參與致病過程可能會給臨床帶來較多困難，應(yīng)引起臨床的注意，但目前并未形成大規(guī)模的流行。

治療方面，所有患者在出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀后，經(jīng)驗(yàn)性加用抗生素、后續(xù)根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素治療往往可取得較好的療效，但應(yīng)用時仍需緊密結(jié)合臨床情況以判斷抗生素的使用［11-12］。本研究2/3以上患者經(jīng)治療后感染得到有效控制，其中超過80%的患者使用了敏感抗生素，提示根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素的重要性。另有少部分患者藥敏結(jié)果顯示對正在使用的抗生素并不敏感，這部分患者感染治愈好轉(zhuǎn)可能存在以下原因:抗生素在體內(nèi)外的抗菌活性有差別、菌量較少、侵襲性弱、并不是參與感染的主要致病菌等。在所有死亡患者中，與感染相關(guān)者占85.7%，感染相關(guān)死亡原因包括:疾病危重狀態(tài)、細(xì)菌耐藥、不可逆的臟器損害、合并真菌等。在感染相關(guān)的死亡患者細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果中鮑曼不動桿菌、MRSA等耐藥菌占較大比例，這部分患者疾病狀態(tài)多處于終末期或持續(xù)粒缺狀態(tài)。在疾病終末期或持續(xù)粒缺的患者中，如出現(xiàn)耐藥菌感染可能會給治療帶來較大的困難，提示臨床上對于危重患者及時覆蓋可能的耐藥菌的必要性。

臨床上，判斷致病菌及定植菌非常重要。本研究所有培養(yǎng)陽性細(xì)菌中，13.6%最終經(jīng)臨床證實(shí)為定植菌，這部分細(xì)菌中以鮑曼不動桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌等機(jī)會致病菌多見，部位集中于呼吸道、泌尿系、皮膚等，因此在以上部位培養(yǎng)出上述機(jī)會致病菌時需結(jié)合臨床表現(xiàn)以判斷是否為致病菌，對呼吸道標(biāo)本需注意咽部常有定植菌及痰標(biāo)本的來源、留取是否合格等。

綜上，血液病患者院內(nèi)感染仍以革蘭陰性菌為主，但皮膚軟組織則以革蘭陽性菌為主。肺部及血流為最常見的感染部位，細(xì)菌的耐藥率及耐藥菌的檢出均有增長趨勢，感染相關(guān)死亡率較高。不僅要對院內(nèi)感染的病原菌流行情況進(jìn)行了解，更要緊密結(jié)合臨床綜合判斷以指導(dǎo)治療。

［1］ 鄭明新，高緒文.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn) ［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，1997:7-12.

［2］ 鄧琦，李青，林雪梅，等.2005-2011年血液系統(tǒng)疾病院內(nèi)感染流行病學(xué)及耐藥性變遷［J］．中華血液學(xué)雜志，2012，33(12):994-999.

［3］ 朱德妹，汪復(fù)，胡付品，等.2010年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測［J］．中國感染與化療雜志，2011，11(5):321-329.

［4］ 胡付品，朱德妹，汪復(fù)，等.2011年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測［J］．中國感染與化療雜志，2012，12(5):321-329.

［5］ 韓冰，邸海峽，周道斌，等.1993-2004年血液病房2388例次住院患者感染分析［J］．中華醫(yī)學(xué)雜志，2006，86(10):664-668.

［6］ 王晶石，崔華，熊梅，等.單中心血液科細(xì)菌感染病原菌分布及耐藥性分析 ［J］．轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志，2012，1(1):25-29.

［7］ Baskaran ND，Gan GG，Adeeba K，et al.Becteremia in patients with ferile neutropenia after chemotherapy at a university medical center in Malaysia ［J］．Int J Infect Dis，2007，11(6):513-517.

［8］ Gudiol C，Bodro M，Simonetti A，et al.Changing aetiology，clinical features.Antimicrobial resistance，and outcomes of blood stream infection in neutropenic cancer patients ［J］．Clin Mincrobiol Infect，2013，19(5):474-479.

［9］ Lai CH，Wong WW，Chin C，et al.Central venous catheter-related Stenotrophomonas maltophilia bacteraemia and associated relapsing bacteraemia in haematology and oncology patients［J］．Clin Microbiol Infect，2006，12(10):986-991.

［10］ Al-Anazi KA，Abdalhamid B，Alshibani Z，et al.Acinetobacter baumannii septicemia in a recipient of an allogeneic hematopoietic stem cell transplantation ［J］．Case Rep Transplant，2012，2012:646195.

［11］ Wong GC，Tan BH.Use of antibiotics in a haematology ward-an audit［J］．Ann Acad Med Singapore，2008，37(1):21-26.

［12］ Freifeld AG，Bow EJ，Sepkowitz KA，et al.Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in nuetropenic diseases society of America ［J］．Clin Infect Dis，2011，52(4):427-431.