陳 聰，侯 波，有 慧，呂悅雷，徐 雁，馮 逢

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1放射科 2神經(jīng)科，北京100730

視神經(jīng)脊髓炎 (neuromyelitis optica，NMO)也稱Devic病或Devic綜合征，是一種以侵犯視神經(jīng)和脊髓為主的特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病，部分NMO患者腦部存在病灶，但是在常規(guī)磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI)上的表現(xiàn)不顯著，且缺乏特異性。有研究顯示即使NMO患者的常規(guī)顱腦MRI未顯示明顯病灶，也存在隱匿性腦損傷［1］。應(yīng)用彌散張量成像的研究顯示NMO患者部分表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)區(qū)域存在擴(kuò)散異常［2-4］?；隗w素的形態(tài)測量學(xué) (voxel-based morphometry，VBM)是一種全面、客觀的腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)分析技術(shù)，能定量分析腦結(jié)構(gòu)的微小變化，發(fā)現(xiàn)隱匿性腦結(jié)構(gòu)損傷。有研究顯示NMO患者有腦灰質(zhì)萎縮的現(xiàn)象［5-7］。目前，學(xué)者對NMO患者腦結(jié)構(gòu)改變尚未形成統(tǒng)一結(jié)論。本研究采用3T MRI系統(tǒng)采集數(shù)據(jù)，應(yīng)用VBM分析NMO患者腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化，探討NMO患者的腦損傷模式。

對象和方法

對象 選取2013年8月至2014年1月就診于北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的NMO患者16例。其中男性4例、女性12例;年齡17～44歲，平均 (31.8±8.5)歲。病程12～300個(gè)月，中位病程41.5個(gè)月;復(fù)發(fā)次數(shù)1～23次，中位復(fù)發(fā)次數(shù)3次。擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(expanded disability status scale，EDSS)評(píng)分1～5.5分，中位評(píng)分2.75分。14例患者的血清NMO-IgG呈陽性，2例呈陰性。所有患者均符合2006年Wingerchuk等［8］制訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)必要條件:視神經(jīng)炎和急性脊髓炎;(2)支持條件 (至少滿足下述條件中的兩項(xiàng)):腦部MRI表現(xiàn)不符合多發(fā)性硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn);脊髓MRI顯示長T2信號(hào)病灶連續(xù)達(dá)到3個(gè)或3個(gè)以上椎體節(jié)段;血清NMO-IgG陽性。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腦內(nèi)有明確梗死、腫瘤等病變;(2)有高血壓、高血脂、糖尿病等心、腦血管病危險(xiǎn)因素;(3)患者拒絕參加本項(xiàng)研究。選取性別、年齡與NMO患者相匹配的健康志愿者16名作為對照組。其中男性4名、女性12名;年齡18～44歲，平均 (31.1±7.8)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)同病例組。病例組及對照組所有個(gè)體均為右利手，均否認(rèn)神經(jīng)及精神系統(tǒng)病史。檢查前詳細(xì)告知所有受試者研究目的及方法，患者簽署知情同意書。

數(shù)據(jù)采集 磁共振成像應(yīng)用GE Discovery MR750 3.0T磁共振成像系統(tǒng)和頭部8通道相控陣線圈采集完成。成像序列包括:(1)橫軸位快速自旋回波T2加權(quán)序列，定位線平行于前聯(lián)合-后聯(lián)合線，成像參數(shù)為:回波時(shí)間 (echo time，TE)100 ms，重復(fù)時(shí)間 (repetition time，TR)7 825 ms，激勵(lì)次數(shù) (number of excitations，NEX)4，視野 (field of view，F(xiàn)OV)24 cm ×24 cm，成像矩陣480×480，層厚4.0 mm，層間距0 mm，連續(xù)36層圖像覆蓋全腦。(2)橫軸位液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，定位線平行于前聯(lián)合-后聯(lián)合線，成像參數(shù)為:TE 120 ms，TR 12 000 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間2 200 ms，NEX 2.00，F(xiàn)OV 24 cm×18 cm，成像矩陣352×224，層厚4.0 mm，層間距0 mm，連續(xù)36層圖像覆蓋全腦。(3)全腦等體素矢狀位T1加權(quán)結(jié)構(gòu)像采用三維快速擾相梯度回波序列，成像參數(shù)為:TE 2.9 ms，TR 7.7 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間400 ms，NEX 2.00，F(xiàn)OV 25.6 cm×25.6 cm，成像矩陣256×256，層厚1.0 mm，層間距0 mm，共180層。所有圖像均經(jīng)目測評(píng)價(jià)以確保成像質(zhì)量。

圖像后處理及數(shù)據(jù)分析 將所有病例組及對照組三維快速擾相梯度回波原始數(shù)據(jù)傳輸至PC機(jī)，數(shù)據(jù)分析采用最新版統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖 (statistical parametric mapping，SPM)8軟件，運(yùn)行環(huán)境為MatlabR2012b。使用VBM8 Toolbox(http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/download/)工具箱進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，處理過程依據(jù)VBM8 Toolbox官方的操作指南及教程。具體步驟如下:(1)采用MRIcron軟件 (http://www.nitrc.org/projects/mricron)將所有受試者的原始圖像轉(zhuǎn)換為SPM8可處理的格式。(2)將上一步生成的圖像分割為灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液，在分割過程中自動(dòng)為每個(gè)研究對象產(chǎn)生一個(gè)文件，其中包含灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液的原始體積值。(3)利用DARTEL算法將上一步生成的文件標(biāo)準(zhǔn)化至由蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所 (Montreal Neurological Institute，MNI)定義的MNI模板。(4)對標(biāo)準(zhǔn)化后的圖像進(jìn)行質(zhì)量和均質(zhì)性檢查。 (5)采用8 mm半高全寬高斯核對腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)及腦脊液進(jìn)行平滑。 (6)平滑后的圖像用于灰、白質(zhì)體積的比較，提取灰質(zhì)變化的區(qū)域。

腦組織體積 (brain tissue volume，BTV)為受試者腦灰質(zhì)體積 (grey matter volume，GMV)和腦白質(zhì)體積 (white matter volume，WMV)之和。全腦體積(total intracranial volume，TIV)為受試者GMV、WMV及腦脊液體積的總和。腦組織體積變量的計(jì)算:腦灰質(zhì)分?jǐn)?shù) (grey matter fraction，GMF)、腦白質(zhì)分?jǐn)?shù)(white matter fraction，WMF)和全腦組織分?jǐn)?shù) (brain tissue fraction，BTF)分別為受試者GMV、WMV、BTV與TIV的比值。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用IBM SPSS 20.0軟件對組間GMV、WMV、BTV、TIV、GMF、WMF及BTF進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPM8的兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較病例組與對照組基于體素的灰質(zhì)體積，P＜0.005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，簇閾值為30個(gè)相鄰體素。將NMO患者與對照組之間有顯著差異的腦區(qū)提取出來，利用Rest(http://pub.restfmri.net/)相關(guān)分析分別對上述各個(gè)腦區(qū)的體積與患者的臨床病程、復(fù)發(fā)次數(shù)及EDSS評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，簇閾值為30個(gè)相鄰體素。

結(jié)果輸出及解剖定位 應(yīng)用xjview(http://www.alivelearn.net/xjview/)將SPM生成的統(tǒng)計(jì)結(jié)果疊加至標(biāo)準(zhǔn)解剖成像模板，設(shè)定適當(dāng)?shù)拈撝岛蚉值，得到t值分布圖，并以簇為單位得到各簇的解剖定位。

結(jié) 果

全腦體積 NMO組和對照組的 GMV、WMV、BTV、TIV、GMF、WMF、BTF差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)(表1)。

局部腦灰質(zhì)體積 與對照組相比，NMO組雙側(cè)小腦半球、雙側(cè)額葉、右側(cè)頂葉、雙側(cè)枕葉、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)丘腦的多個(gè)區(qū)域灰質(zhì)體積減小 ［P＜0.005(非校正)］(表2、圖1)。幕上灰質(zhì)體積減小區(qū)域具體分布為中央前回、中央后回、舌回、顳中回、顳下回、枕上回、枕下回、楔葉、楔前葉、距狀裂周圍皮層、尾狀核 (頭、體)、丘腦、視束、Brodmann 1、3、4、6、17、18及19區(qū)。多數(shù)灰質(zhì)喪失分布于雙側(cè)腦內(nèi)結(jié)構(gòu)，簇的體素?cái)?shù)有一定的偏側(cè)性，如左側(cè)小腦半球的灰質(zhì)喪失較右側(cè)明顯。

NMO患者灰質(zhì)萎縮腦區(qū)的體積與患者的臨床指標(biāo)相關(guān)性 NMO患者少部分灰質(zhì)萎縮腦區(qū)的體積與EDSS評(píng)分、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與EDSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)的區(qū)域主要有雙側(cè)小腦、右側(cè)顳葉、右側(cè)丘腦，NMO患者雙側(cè)顳下回、右側(cè)顳極的體積與病程和復(fù)發(fā)次數(shù)呈負(fù)相關(guān) (表3)。

表1 健康對照組與NMO組腦體積的比較 (n=16，±s)Table 1 Comparison of brain volumes between healthy controls and NMO patients(n=16，±s)

表1 健康對照組與NMO組腦體積的比較 (n=16，±s)Table 1 Comparison of brain volumes between healthy controls and NMO patients(n=16，±s)

NMO:視神經(jīng)脊髓炎;GMV:腦灰質(zhì)體積;WMV:腦白質(zhì)體積;BTV:腦組織體積;TIV:全腦體積;GMF:腦灰質(zhì)分?jǐn)?shù);WMF:腦白質(zhì)分?jǐn)?shù);BTF:全腦組織分?jǐn)?shù)NMO:neuromyelitis optica;GMV:grey matter volume;WMV:white matter volume;BTV:brain tissue volume;TIV:total intracranial volume;GMF:grey matter fraction;WMF:white matter fraction;BTF:brain tissue fraction

分組Group GMV(ml) WMV(ml) BTV(ml) TIV(ml) GMF(%) WMF(%) BTF(%)對照組Control group 646.9±65.6 497.1±69.3 1 144.0±126.1 1 355.4±154.6 47.8±2.1 36.6±1.8 84.4±1.4 NMO組NMO group 651.3±69.4 536.8±96.7 1 188.1±147.1 1 415.6±184.2 46.2±3.2 37.8±3.0 84.0±1.2 t＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 0.182 1.335 0.909 1.001 －1.636 1.298 －0.943 P

討 論

本研究利用VBM技術(shù)將年齡及性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的NMO患者組和健康志愿者組的腦體積進(jìn)行組間差異比較，結(jié)果顯示與對照組相比，NMO組存在多個(gè)腦區(qū)的灰質(zhì)體積下降。這與以往使用VBM技術(shù)的類似研究所取得的結(jié)果具有較好的一致性［1，5，9］。中央前回 (Brodmann 4 區(qū)) 和 Brodmann 6區(qū)為初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層和前運(yùn)動(dòng)皮層，支配軀體的隨意運(yùn)動(dòng)和協(xié)調(diào)姿勢動(dòng)作。中央后回 (Brodmann 1、3區(qū))為體感皮層，接受身體的痛、溫、觸和本體感覺。NMO患者發(fā)生脊髓炎時(shí)會(huì)出現(xiàn)一系列臨床癥狀，包括運(yùn)動(dòng)障礙和感覺障礙，上述區(qū)域的灰質(zhì)體積減小提示NMO脊髓病變可能引起繼發(fā)性運(yùn)動(dòng)和感覺皮層損傷。NMO患者常出現(xiàn)急性視神經(jīng)炎，視力迅速部分或全部喪失，視力喪失在數(shù)月內(nèi)穩(wěn)步進(jìn)展，進(jìn)行性加重。與多發(fā)性硬化 (multiple sclerosis，MS)相比，NMO患者的視神經(jīng)病變更容易累及雙側(cè)視神經(jīng)，預(yù)后較差，盡管使用抗炎和免疫抑制治療，患者的視覺功能也很難完全恢復(fù)。視覺中樞位于枕葉，包括楔葉、舌回、距狀裂周圍皮層 (Brodmann 17、18及19區(qū))，本研究顯示NMO患者視覺中樞灰質(zhì)體積減小，符合NMO患者的臨床特點(diǎn)，從結(jié)構(gòu)上揭示NMO視神經(jīng)病變可能引起患者視皮層受損。Pichiecchio等［9］利用VBM技術(shù)研究顯示，與健康對照組比較，NMO患者感覺運(yùn)動(dòng)皮層和視皮層的灰質(zhì)體積減小。丘腦和尾狀核與神經(jīng)

節(jié)和大腦皮層廣泛連接，在感覺、意識(shí)、注意力和運(yùn)動(dòng)功能方面發(fā)揮重要作用。顳葉和邊緣葉與精神、記憶、情感和認(rèn)知相關(guān)。有研究顯示NMO患者常出現(xiàn)認(rèn)知障礙［10-11］，本研究顯示NMO患者的上述區(qū)域灰質(zhì)萎縮，提示NMO患者可出現(xiàn)感覺、運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知障礙。Duan等［5］利用VBM技術(shù)研究顯示，NMO患者灰質(zhì)體積減少的區(qū)域位于額葉、顳葉、頂葉和島葉。Chanson等［1］報(bào)道與對照組相比，NMO患者的丘腦和前額葉皮層灰質(zhì)體積減小。

表2 NMO組較對照組灰質(zhì)減少的簇及極值點(diǎn)坐標(biāo)Table 2 Clusters and peak values of decrease of grey matter volume in NMO patients relative to healthy controls

圖1 NMO組較對照組灰質(zhì)體積減少的簇分布圖Fig 1 Clusters of decrease of grey matter volume in NMO patients compared to healthy controls

表3 NMO組灰質(zhì)萎縮腦區(qū)的體積與患者的臨床指標(biāo)相關(guān)性Table 3 Correlations between grey matter volumes and clinical variables in NMO group

本研究利用VBM技術(shù)研究顯示，NMO患者存在灰質(zhì)體積減小，這與其他MRI研究方法所取得的結(jié)果［12-15］具有較好的一致性。Rocca等［12］利用磁化傳遞成像研究顯示，NMO患者表現(xiàn)正常的腦灰質(zhì)區(qū)域的磁化傳遞率減少，說明表現(xiàn)正常的腦灰質(zhì)存在隱匿性腦損傷。Calabrese等［13］利用FreeSuerfer軟件研究顯示，與健康志愿者相比，NMO患者的中央前回、中央后回及距狀回有局部的輕微皮層厚度變薄。Yu等［14］等利用擴(kuò)散張量成像研究顯示，MRI表現(xiàn)正常的NMO患者，其腦組織擴(kuò)散存在異常，并認(rèn)為這種異?？赡苁抢^發(fā)于視神經(jīng)和脊髓病變的退行性改變。Rocca等［15］研究顯示，與對照組相比，NMO患者的感覺運(yùn)動(dòng)皮層、顳葉和枕葉存在功能異常。

病程較長的MS患者幾乎都會(huì)出現(xiàn)腦灰質(zhì)病變，病理和影像研究顯示，即使第1次發(fā)病的MS患者，皮層病變也非常常見。目前尚未發(fā)現(xiàn)NMO患者有明確的灰質(zhì)病變。Calabrese等［13］使用雙反轉(zhuǎn)回復(fù)序列成像研究NMO、MS和健康志愿者，結(jié)果顯示超過2/3的復(fù)發(fā)性MS患者有皮層病變，而NMO和健康志愿者無皮層病變。水通道蛋白4(aquaporins 4，AQP4)抗體在NMO的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。在補(bǔ)體存在的情況下，AQP4抗體與AQP4結(jié)合后可以激活補(bǔ)體依賴途徑和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞受損、壞死［16］。星形細(xì)胞壞死后，少突膠質(zhì)細(xì)胞迅速死亡，導(dǎo)致繼發(fā)性脫髓鞘［17］。Popescu等［18］對 19 例 NMO 患者的腦組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，未發(fā)現(xiàn)皮層脫髓鞘改變，作者認(rèn)為NMO患者的認(rèn)知損害和皮層影像異常改變不是由皮層脫髓鞘引起的，而且認(rèn)為無皮層病變是NMO和MS的一個(gè)鑒別點(diǎn)。近來，Saji等［10］對NMO、MS患者和健康對照進(jìn)行神經(jīng)病理檢查顯示，NMO患者大腦皮層Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ層有神經(jīng)元丟失，Ⅱ?qū)佑写罅炕罨男∧z質(zhì)細(xì)胞，在NMO患者腦內(nèi)未發(fā)現(xiàn)皮層脫髓鞘改變。本研究的結(jié)果證實(shí)，NMO患者腦內(nèi)存在灰質(zhì)萎縮，考慮為繼發(fā)改變，但NMO患者灰質(zhì)體積減小的機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究。

本研究顯示NMO患者雙側(cè)小腦半球灰質(zhì)體積減小，既往未見相似報(bào)道。小腦的功能主要是調(diào)節(jié)肌肉緊張程度、維持軀體姿勢和平衡、協(xié)調(diào)隨意運(yùn)動(dòng)，協(xié)調(diào)人體運(yùn)動(dòng)。NMO主要累及視神經(jīng)和脊髓，且大部分NMO患者會(huì)反復(fù)發(fā)作視神經(jīng)炎和 (或)脊髓炎。而且隨著復(fù)發(fā)次數(shù)增加，脊髓病變的恢復(fù)率不斷下降。因此脊髓炎的反復(fù)發(fā)作會(huì)增加NMO患者的致殘率，加重運(yùn)動(dòng)障礙。筆者認(rèn)為小腦灰質(zhì)體積減小可能是脊髓病變所致運(yùn)動(dòng)障礙的繼發(fā)改變。目前有關(guān)NMO患者小腦灰質(zhì)萎縮的報(bào)道較少，其損傷的病理生理機(jī)制尚需要進(jìn)一步探討。

本研究顯示雙側(cè)小腦、右側(cè)顳葉、右側(cè)丘腦灰質(zhì)體積與EDSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，表明這些受累區(qū)域的體積與患者臨床癥狀的程度相關(guān)，但既往類似報(bào)道較少。本研究顯示NMO患者雙側(cè)顳下回、右側(cè)顳極的灰質(zhì)體積與病程和復(fù)發(fā)次數(shù)呈負(fù)相關(guān)，即隨著NMO患者病程的增加和復(fù)發(fā)次數(shù)增多，這些區(qū)域?qū)?huì)出現(xiàn)進(jìn)行性的灰質(zhì)喪失。

本研究采用非校正的分析方法得到NMO患者腦灰質(zhì)體積減小的分布結(jié)果。而當(dāng)采用錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率校正比較時(shí)，未發(fā)現(xiàn)NMO患者有顯著的灰質(zhì)萎縮區(qū)域，提示NMO患者的腦灰質(zhì)體積改變比較輕微，并不顯著，這與部分學(xué)者的觀點(diǎn)［1，5］較一致。Duan 等［5］采用校正的多因素比較 (P＜0.01)分析NMO患者的皮層體積變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，NMO患者與健康對照組的腦皮層體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而當(dāng)使用非校正 (P＜0.001)的方法分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)NMO患者組在額葉、顳葉、頂葉和島葉部分區(qū)域出現(xiàn)明顯的皮質(zhì)萎縮。Chanson等［1］比較NMO患者和對照組的灰質(zhì)體積差異時(shí)，也采取的是非校正的方法。

本研究顯示NMO患者的灰質(zhì)體積減小情況尚存在以下不足之處:(1)本組病例樣本量相對較少;(2)缺乏組織病理學(xué)證據(jù);(3)未考慮脊髓病變可能對腦體積的影響;(4)未考慮激素治療對研究結(jié)果的影響;(5)關(guān)于NMO患者灰質(zhì)萎縮腦區(qū)的體積與臨床指標(biāo)相關(guān)性分析缺乏隨訪研究證據(jù)。

綜上，在全腦水平，NMO患者并無明顯的腦體積減小。使用VBM技術(shù)的研究結(jié)果顯示，NMO患者存在腦灰質(zhì)異常，表明VBM方法可以有效的反應(yīng)NMO患者與對照組在局部腦區(qū)灰質(zhì)體積的差異。本研究顯示部分區(qū)域體積變化與EDSS評(píng)分、病程及復(fù)發(fā)次數(shù)呈負(fù)相關(guān)，提示隨著EDSS評(píng)分、病程及復(fù)發(fā)次數(shù)的增加，患者的灰質(zhì)體積減小更明顯，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究顯示腦灰質(zhì)萎縮區(qū)域與既往使用VBM技術(shù)的研究結(jié)果具有部分一致性，并且發(fā)現(xiàn)既往文獻(xiàn)未提及的小腦灰質(zhì)萎縮情況，表明NMO患者確實(shí)存在腦隱匿性損傷，為NMO患者腦結(jié)構(gòu)異常和臨床癥狀提供了影像學(xué)證據(jù)和基礎(chǔ)。但NMO患者局部灰質(zhì)萎縮的機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究探討。

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