關(guān)濤+田曉予+張睿

[摘要] 缺氧誘導(dǎo)基因所表達(dá)的中心調(diào)節(jié)為缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1），HIF-1與腫瘤有密切關(guān)系，主要因其表達(dá)受多種因素的調(diào)節(jié)，尤其是缺氧、腫瘤基因等，其可調(diào)控多種靶基因的轉(zhuǎn)錄，如腫瘤血管生成、糖類代謝等，促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)、生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，在腫瘤學(xué)研究中，HIF-1成為研究的一個(gè)熱點(diǎn)。本文將婦科腫瘤——宮頸癌中HIF-1發(fā)病機(jī)制的作用及其與宮頸癌關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一概述。

[關(guān)鍵詞] 缺氧誘導(dǎo)因子-1；宮頸癌；發(fā)病機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R711.74[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1674-4721（2014）05（a）-0191-03

Role of hypoxia inducible factor-1 in the pathogenesis of cervical carcinoma

GUAN Tao1 TIAN Xiao-yu2▲ ZHANG Rui3

1.Department of Obstetrics and Gynecology,Luoyang Petrochemical Hospital,Luoyang 471012,China;2.The First Hospital Affiliated to Henan University of Science and Technology,Luoyang 471012,China;3.Department of Basic Medicine,Xinxiang Medical University 453000,China

[Abstract] Hypoxia inducible gene expression regulation for the center is hypoxia inducible factor-1 (HIF-1),HIF-1 and tumor have a close relationship,mainly because of its expression is regulated by many factors,especially the hypoxia,tumor gene,and HIF-1 can regulate transcription of multiple target genes,such as tumor angiogenesis,carbohydrate metabolism and so on to promote invasion,growth and metastasis of tumor.In recent years,in the research of tumor,HIF-1 become a hot spot of research.This study summarizes the role of HIF-1 pathogenesis and the relationship between HIF-1 and cervical cancer in cervical cancer.

[Key words] Hypoxia inducible factor-1;Cervical cancer;Pathogenesis

宮頸癌在婦科惡性腫瘤中較為常見(jiàn)。該病發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅廣大婦女的生殖健康。在腫瘤微環(huán)境下，缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是一種非常重要的調(diào)節(jié)因子，其作用主要在于促進(jìn)腫瘤血管生成、腫瘤生長(zhǎng)及侵襲性方面，近年來(lái)，有研究報(bào)道認(rèn)為缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）與宮頸癌的關(guān)系密切?，F(xiàn)對(duì)HIF-1的生物學(xué)特性、其在腫瘤發(fā)生機(jī)制中的研究及其與宮頸癌的關(guān)系作簡(jiǎn)要概述。

1 HIF-1的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

HIF-1是在缺氧條件下的一種轉(zhuǎn)錄因子，主要存在于哺乳動(dòng)物和人體的細(xì)胞內(nèi)，HIF-1的蛋白水平及DNA結(jié)合活性在腫瘤的缺氧環(huán)境中均有增加，在調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)的基因表達(dá)中起至關(guān)重要的作用，與腫瘤的生物學(xué)行為有密切的關(guān)系。其是一種二聚體蛋白聚合物，主要由120 kD的α亞單位（HIF-1α）與91~94 kD的β亞單位（HIF-1β）所組成，HIF-1的活性主要由HIF-1α所決定[1]。體內(nèi)14號(hào)染色體包括了HIF-1α基因，其eDNA的總長(zhǎng)度為3720 bp，編碼的氨基酸有826個(gè)，有兩個(gè)相對(duì)獨(dú)立的羧基端的反式激活域，抑制結(jié)構(gòu)域存在于兩者之間，常氧下HIF-1α轉(zhuǎn)錄激活會(huì)受到該結(jié)構(gòu)域抑制；HIF-1與HIF-1β在核內(nèi)的穩(wěn)定性維持、形成DNA結(jié)合及二聚體后構(gòu)象變化等有關(guān)。

2 HIF-1的活性調(diào)節(jié)及功能

細(xì)胞氧濃度會(huì)高度調(diào)控HIF-1活性水平和HIF-1α的蛋白表達(dá)。在常氧條件下，HIF-1α合成后會(huì)很快降解，HIF-1α蛋白幾乎檢測(cè)不到。在缺氧的條件下，會(huì)阻礙HIF-1α降解，在細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核后，HIF-1α與HIF-1β會(huì)發(fā)生二聚化，以此形成了一個(gè)穩(wěn)定的HIF-1。缺氧時(shí)HIF-1α的蛋白可在細(xì)胞核內(nèi)積聚，故HIF-1α蛋白的表達(dá)用免疫組織化學(xué)法能夠測(cè)出。當(dāng)前，有研究資料證實(shí)，蛋白磷酸化、蛋白表達(dá)、降解及穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)錄水平的上調(diào)以及在細(xì)胞內(nèi)的定位和配體的結(jié)合能力主要為HIF-1的活性調(diào)節(jié)機(jī)制。腫瘤細(xì)胞在缺氧時(shí)，CTAD誘導(dǎo)輔激活蛋白入核，結(jié)合了缺氧反應(yīng)基因上的HIF-1和HIF結(jié)合位點(diǎn)，從而形成了轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，結(jié)合后啟動(dòng)了目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄，而細(xì)胞在缺氧的情況下，會(huì)導(dǎo)致一系列適應(yīng)性反應(yīng)發(fā)生[2]。影響HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性及表達(dá)除缺氧外，還有很多其他因素，如原癌基因的激活、抑癌基因的失活、某些金屬離子、生長(zhǎng)因子與細(xì)胞因子等，在低氧條件下，DNA結(jié)合活性與HIF-1α蛋白的表達(dá)均會(huì)增加。

3 HIF-1α在腫瘤發(fā)生中的作用機(jī)制

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與腫瘤細(xì)胞的凋亡減少和過(guò)度增殖密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖或增殖過(guò)快時(shí)，會(huì)導(dǎo)致局部缺氧，這是腫瘤的一個(gè)重要特征。缺氧不但能促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，還可能加快腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，甚至導(dǎo)致一系列基因和蛋白的表達(dá)[3]。HIF-1α作為介導(dǎo)細(xì)胞缺氧反應(yīng)的最重要的轉(zhuǎn)錄因子，可通過(guò)提高腫瘤細(xì)胞的糖酵解水平、促進(jìn)腫瘤血管的形成、影響腫瘤細(xì)胞的凋亡、提高腫瘤的轉(zhuǎn)移能力和侵襲。通常早期的實(shí)體腫瘤，局部會(huì)因腫瘤細(xì)胞快速增生而出現(xiàn)缺氧，處于缺氧狀態(tài)時(shí)，腫瘤細(xì)胞依然可以進(jìn)行增殖和浸潤(rùn)，這足以說(shuō)明腫瘤細(xì)胞在缺血、缺氧狀態(tài)適應(yīng)和進(jìn)行自我調(diào)節(jié)。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，缺氧反應(yīng)基因的表達(dá)在腫瘤浸潤(rùn)邊緣部分和組織壞死區(qū)域均有，而這些基因的表達(dá)主要依賴于HIF-1α，腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移能力和分化程度決定HIF-1α的表達(dá)水平。在不同的腫瘤細(xì)胞系中HIF-1α的表達(dá)在一定程度上存在差異。當(dāng)腫瘤逐漸形成微小實(shí)體瘤后，暫時(shí)還不會(huì)形成新生血管，而對(duì)于編碼糖酵解過(guò)程中各種酶基因的表達(dá)HIF-1α可以進(jìn)行調(diào)控，增加糖的降解，腫瘤細(xì)胞在相對(duì)缺氧的狀態(tài)下能夠獲得的能量供應(yīng)較多，對(duì)細(xì)胞分裂或維持細(xì)胞生長(zhǎng)都非常有利[4]。此外，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1α（TGF-α）基因的轉(zhuǎn)錄還可以通過(guò)HIF-1α增加，有利于促進(jìn)細(xì)胞的增殖。在腫瘤逐漸增大到一定程度時(shí)，僅依靠彌散來(lái)獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣是不行的，若未長(zhǎng)入新生血管，腫瘤細(xì)胞會(huì)一直處于休眠狀態(tài)[5]。此時(shí)，HIF-1α可以使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）增加，改善缺氧狀態(tài)，形成新生血管，能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[3]。隨著腫瘤的不斷生長(zhǎng)，在血供不足的情況下會(huì)導(dǎo)致其缺氧而壞死，在基因水平上，誘導(dǎo)HIF-1α的過(guò)度表達(dá)會(huì)直接調(diào)控VEGF的表達(dá)，從而促使新生血管的生成，腫瘤細(xì)胞在這種情況下還能繼續(xù)生長(zhǎng)和向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]。

4 HIF-1α在宮頸癌中的發(fā)病機(jī)制及研究進(jìn)展

4.1 HIF-1α與HPV

宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，主要由多種因素所致，與細(xì)胞與基質(zhì)的信號(hào)傳導(dǎo)通路、細(xì)胞凋亡失調(diào)和增殖以及細(xì)胞與細(xì)胞間接觸的異常有密切的關(guān)系[7]。宮頸移行帶是導(dǎo)致宮頸癌前病變或癌變的主要原因，其主要發(fā)生于鱗柱上皮交界處的鱗狀化生過(guò)程中。人類宮頸癌發(fā)生的主要原因是高危型人乳頭狀瘤病毒（HPV）感染。高危HPV的E6蛋白結(jié)合p53之后，p53會(huì)喪失正常的抑癌功能，而p53的缺失或失活會(huì)誘導(dǎo)HIF-1α的表達(dá)[8]。腫瘤血管的生成會(huì)因HIF-1α表達(dá)而增加，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

4.2 HIF-1α與p53

野生型p53功能的喪失也是導(dǎo)致宮頸癌的重要因素。在缺氧情況下，野生型p53通過(guò)與去磷酸化的HIF-1α結(jié)合介導(dǎo)缺氧情況下p53依賴的凋亡；野生型p53功能喪失后成為突變型p53，成為原癌基因，可能直接促進(jìn)細(xì)胞逃離正常的監(jiān)控機(jī)制，抑制腫瘤的凋亡，促進(jìn)異常增殖，參與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展。有研究表明[9]，HIF-1α與p53蛋白在宮頸癌組織中的過(guò)表達(dá)，呈一致性，呈正相關(guān)，提示缺氧對(duì)宮頸癌細(xì)胞的調(diào)節(jié)可能由突變型p53 與HIF-1α共同參與，與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

4.3 HIF-1α與VEGF

VEGF作為一種關(guān)鍵的生長(zhǎng)因子，能夠刺激腫瘤血管的生成，HIF-1α與腫瘤微血管密度（MVD）關(guān)系密切，并且在缺氧誘導(dǎo)的VEGF基因表達(dá)上起至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)[10]，VEGF表達(dá)在低氧時(shí)可顯著增加，而且一個(gè)286 bp的缺氧反應(yīng)元件（HRE）存在于VEGF基因轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)上游區(qū)域。有相關(guān)學(xué)者推測(cè)，所積累起來(lái)的HIF-1在缺氧條件下經(jīng)HRE誘導(dǎo)了VEGF的最高表達(dá)。同時(shí)相關(guān)研究證實(shí)，HIF-1在缺氧條件下調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起重要作用，其主要包括兩大功能：一是增加了VEGF mRNA的穩(wěn)定性；二是增強(qiáng)了VEGF的轉(zhuǎn)錄活性[11-14]。目前，有資料表明，在多數(shù)惡性腫瘤組織內(nèi)，HIF都有一定程度的表達(dá)，HIF-1α在宮頸癌中普遍表達(dá)，并且參與宮頸癌的血管生成[15-18]。

5 HIF-1α與宮頸癌的關(guān)系

研究HIF-1α在宮頸癌中表達(dá)及其與腫瘤分級(jí)、分期的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌組織中，HIF-1α的表達(dá)呈過(guò)表達(dá)；一般腫瘤內(nèi)部氧水平降低與HIF-1α的表達(dá)密切相關(guān)，主要位于腫瘤侵襲邊緣和壞死區(qū)；宮頸癌組織中HIF-1α的表達(dá)和病理分級(jí)程度、MVD相關(guān)，隨著宮頸癌的惡性程度增高，HIF-1α的表達(dá)會(huì)隨之增加，說(shuō)明HIF-1α參與了宮頸癌血管生成的過(guò)程，以此能作為判斷早期宮頸癌和預(yù)后的主要指標(biāo)[19]。宮頸癌的放療效果與HIF-1α密切相關(guān)，宮頸癌的放療效果不會(huì)因其過(guò)度表達(dá)而受影響，宮頸癌進(jìn)行放療效果預(yù)測(cè)的指標(biāo)可以是HIF-1α在放療前的水平[20-22]。同時(shí)，宮頸癌的復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)后生存率與HIF-1α的表達(dá)水平也有密切的關(guān)系，認(rèn)為HIF-1α的表達(dá)水平通過(guò)檢測(cè)后，可以早期預(yù)測(cè)患者的復(fù)發(fā)情況[23-25]。

本文通過(guò)對(duì)HIF-1α在婦科腫瘤——宮頸癌中表達(dá)及其意義的研究結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)，探討HIF-1α在宮頸癌中的作用機(jī)制，進(jìn)一步了解宮頸癌中HIF-1α的發(fā)生、浸潤(rùn)、發(fā)展及轉(zhuǎn)移機(jī)制，有利于闡明缺氧條件下腫瘤細(xì)胞對(duì)缺氧的適應(yīng)過(guò)程，從而為宮頸癌的診治、判斷預(yù)后提供理論基礎(chǔ)及實(shí)驗(yàn)依據(jù)，具有十分重要的意義。

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（收稿日期：2014-03-27本文編輯：許俊琴）

[基金項(xiàng)目] 河南高等教育教學(xué)改革研究省級(jí)立項(xiàng)項(xiàng)目（2009SJG LX211）

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