仲小敏 徐開林

高三尖杉酯堿聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的療效觀察

仲小敏 徐開林

目的 探討高三尖杉酯堿聯(lián)合全反式維甲酸治療老年急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床療效。方法 70例老年急性早幼粒細(xì)胞白血病患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分組為對(duì)照組與觀察組，各35例。對(duì)照組采用全反式維甲酸治療，10 mg/次，口服；觀察組根據(jù)臨床癥狀先采用全反式維甲酸口服治療，再于此基礎(chǔ)上加用高三尖杉酯堿靜脈注射治療。比較2組臨床療效、生存質(zhì)量、毒副作用。結(jié)果 治療組治療有效率為45.71%(16/35)，與對(duì)照組40.00%(14/35)比較，P>0.05；治療組治療獲益率為57.14%(20/35)，明顯高于對(duì)照組45.71%(16/35)(P<0.05)；2組患者KPS改善率比較，P<0.05。治療組治療期間不良反應(yīng)率為48.57%(17/35)，明顯低于對(duì)照組77.14%(27/35)(P<0.05)。結(jié)論 雖然單純采用全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床療效與高三尖杉酯堿聯(lián)合全反式維甲酸的治療效果相當(dāng)，但后者臨床總體療效較好且能顯著改善患者生存質(zhì)量，降低不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。

全反式維甲酸；急性早幼粒細(xì)胞白血??；高三尖杉酯堿

(ThePracticalJournalofCancer,2014,29:1679～1681)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是一種異常的早幼粒細(xì)胞占主導(dǎo)的特殊類型急性髓系白血病。目前臨床主要采用以全反式維甲酸(ATRA)及蒽環(huán)類藥物化療來誘導(dǎo)及鞏固治療，同時(shí)采用以全反式維甲酸為基礎(chǔ)實(shí)施維持治療，這樣可使得大多數(shù)患者治愈。但經(jīng)相關(guān)報(bào)道研究稱[1]，單獨(dú)采用ATRA為基礎(chǔ)誘導(dǎo)治療APL雖然具有一定療效，但患者臨床死亡率較高，且患者大多存在出血傾向，這可能是因患者凝血被激活或纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致。因此，臨床早期診斷及及時(shí)治療相關(guān)出血癥狀可提高臨床療效。然高三尖杉酯堿(HHT)是一種價(jià)格低廉細(xì)胞毒藥物，其廣泛用于治療APL。本次為探討HHT聯(lián)合ATRA的臨床治療效果，特將本次所收治患者進(jìn)行研究，旨在改善患者臨床癥狀，提高生存質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

70例老年急性早幼粒細(xì)胞白血病患者均為2010年8月-2012年9月期間收治，均經(jīng)外周血常規(guī)及免疫組織化學(xué)檢查診斷，符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]。白細(xì)胞(0.3～147.6)×109/L，平均為(17.5±3.0)×109/L；血小板(3.8～202.8)×109/L，平均為(29.7±2.3)×109/L；血紅蛋白(29～133)g/L，平均為(74.1±1.6)g/L。按照隨機(jī)數(shù)字表法分組為對(duì)照組與觀察組，各35例。既往未經(jīng)治療；身體狀況評(píng)分≥60分；心電圖及肝腎功能等正常；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；無第二種原發(fā)性腫瘤疾病。排除嚴(yán)重心血管疾病、活動(dòng)性胃腸出血、明顯凝血功能障礙等、合并其他惡性腫瘤、藥物過敏者等。本次研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，入選患者及家屬均簽署知情同意書。觀察組男性20例，女性15例；年齡59～81歲，平均為(67.5±2.5)歲。對(duì)照組男性21例，女性14例；年齡57～78歲，平均為(66.0±2.0)歲。比較2組性別及年齡，P>0.05具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組采用全反式維甲酸治療，10 mg/次，口服；然后根據(jù)患者耐受性決定其服藥次數(shù)，一般控制在2～3次/天。

觀察組根據(jù)臨床癥狀先采用全反式維甲酸口服治療，再于此基礎(chǔ)上加用高三尖杉酯堿靜脈注射治療。白細(xì)胞<4×109/L者可先口服ATRA，劑量為30～60 mg/d，分2～3次服用；當(dāng)治療后患者白細(xì)胞出現(xiàn)上升，且到(4～10)×109/L時(shí)，于ATRA治療基礎(chǔ)上加用HHT靜脈滴注治療，劑量為1～2 mg/d；治療期間需嚴(yán)密觀察患者血常規(guī)，當(dāng)其白細(xì)胞<5×109/L時(shí)需立即停止采用HHT靜脈滴注。

治療期間需嚴(yán)密觀察2組患者的肝功能，早期可給予保肝藥物，避免患者肝功能出現(xiàn)異常情況。如患者于治療過程中血紅蛋白出現(xiàn)嚴(yán)重下降則表現(xiàn)其存在出血傾向，此時(shí)可酌情輸注適量濃縮紅細(xì)胞。待患者達(dá)到完全緩解后可實(shí)施常規(guī)鞏固維持化療治療。維持化療期間需繼續(xù)服用ATRA。

1.3 觀察指標(biāo)

比較2組臨床療效、生存質(zhì)量、毒副作用。生活質(zhì)量采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)[3]。提高：治療后KPS評(píng)分較治療前增加≥10分；穩(wěn)定：治療后KPS評(píng)分較治療前增加或減少<10分；降低：治療后KPS評(píng)分較治療前減少≥10分。改善率=(提高+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100.00%。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、NC：治療后未達(dá)CR標(biāo)準(zhǔn)，甚至達(dá)不到PR標(biāo)準(zhǔn)；PD：治療后以上各種癥狀均未達(dá)到或癥狀更為嚴(yán)重，甚至死亡。治療有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100.0%。CR+PR+SD計(jì)算臨床獲益率。不良反應(yīng)判斷按美國國立癌癥研究院常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分Ⅰ～Ⅳ級(jí)評(píng)價(jià)[4]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療組治療有效率為45.71%(16/35)，與對(duì)照組40.00%(14/35)比較，(χ2=1.74，P>0.05)；治療組治療獲益率為57.14%(20/35)，明顯高于對(duì)照組45.71%(16/35)(χ2=7.98，P<0.05)。說明高三尖杉酯堿聯(lián)合全反式維甲酸使用與單純使用全反式維甲酸藥物治療療效相當(dāng)，但治療組獲益率明顯高于對(duì)照組，說明聯(lián)合用藥整體療效優(yōu)于對(duì)照組。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較/例

2.2 生存質(zhì)量

經(jīng)治療后，治療組KPS評(píng)分改善率為88.57%(31/35)，明顯高于對(duì)照組62.86%(22/35)(χ2=7.16，P<0.05)。2組患者KPS評(píng)分改善率均保持較高水平，說明實(shí)施聯(lián)合藥物治療可提高臨床療效，增強(qiáng)患者臨床耐受性，從而有效改善患者生存質(zhì)量。然治療組改善率優(yōu)于對(duì)照組，說明高三尖杉酯堿聯(lián)合全反式維甲酸可提高患者臨床整體療效，進(jìn)而改善患者生存質(zhì)量。見表2。

表2 2組患者KPS評(píng)分改善情況比較/例

2.3 不良反應(yīng)

治療組：Ⅲ級(jí)嘔吐和惡心者為7例、Ⅰ級(jí)、Ⅲ級(jí)WBC下降者各3例、骨髓抑制4例；對(duì)照組：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)嘔吐和惡心者各5例、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)WBC下降者各4例、骨髓抑制5例；治療組治療期間不良反應(yīng)率為48.57%(17/35)明顯低于對(duì)照組80.00%(28/35)(χ2=10.02，P<0.05)。說明高三尖杉酯堿聯(lián)合全反式維甲酸治療可減少患者不良反應(yīng)發(fā)生。本次研究中，患者無死亡情況發(fā)生。

3 討論

急性早幼粒細(xì)胞白血病是急性髓系白血病的一種特殊亞型，占急性髓系白血病的6.2%～40.2%[5]。這種疾病具有發(fā)病急、病情嚴(yán)重，且常伴有因凝血異常所致嚴(yán)重性出血等癥狀，嚴(yán)重威脅患者生命健康。此外，骨髓像常常以顆粒增多異常早幼粒細(xì)胞為主要特征，大多數(shù)患者伴有染色體異常，最終形成融合基因。近年來隨著臨床研究不斷深入，臨床可采用藥物治愈APL[6]。對(duì)于老年患者來說，其發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)，與年輕患者相比，其生理功能存在明顯性衰退，且機(jī)體耐受力較差，因此實(shí)施常規(guī)治療時(shí)，患者常因難以耐受而中斷化療，最終導(dǎo)致死亡[7]。為此，提高老年急性早幼粒細(xì)胞白血病患者臨床完全緩解率，延長其生命周期已成為目前臨床研究特點(diǎn)及重點(diǎn)。

近年來，隨著臨床醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷提高，同時(shí)對(duì)藥物研究不斷深入，臨床發(fā)現(xiàn)ATRA于臨床治療中存在明顯毒副作用，進(jìn)而增加患者痛苦。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[8]，臨床采用ATRA治療過程中，患者常發(fā)生肝功能異常和血栓及維甲酸綜合征、消化道反應(yīng)、全身酸痛等不良反應(yīng)。所以如何在臨床維持ATRA療效基礎(chǔ)上降低不良反應(yīng)是臨床研究與思考的重點(diǎn)。HHT是從三尖杉屬植物中所分離及提取的治療白血病有效藥物，其是一種細(xì)胞毒藥物。經(jīng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[9]，HHT可有效殺傷免疫細(xì)胞，并且可對(duì)各個(gè)增殖周期癌細(xì)胞有一定抑制效果。目前關(guān)于HHT治療不良反應(yīng)報(bào)道較少，同時(shí)其市場(chǎng)價(jià)格較低，因此廣泛應(yīng)用臨床治療。目前有關(guān)聯(lián)合HHT與ATRA治療急性早幼粒細(xì)胞白血病報(bào)道較多，且發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合使用不當(dāng)可保持ATRA治療APL療效，還可降低臨床使用ATRA劑量，從而減少臨床治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生[10]。經(jīng)本次研究發(fā)現(xiàn)，治療組治療有效率為45.71%(16/35)，與對(duì)照組40.00%(14/35)比較，P>0.05；治療組治療獲益率為57.14%(20/35)，明顯高于對(duì)照組45.71%(16/35)(P<0.05)；這說明聯(lián)合用藥不但不會(huì)降低患者臨床治療有效率，還可增加其臨床整體療效。2組患者KPS改善率比較，P<0.05。治療組治療期間不良反應(yīng)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；這就說明聯(lián)合用藥不良反應(yīng)少，可提高患者臨床治療耐受性，從而促使患者堅(jiān)持治療，最終提高療效；治療過程中產(chǎn)生疼痛較少，因此可提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，臨床采用ATRA聯(lián)合HHT治療老年APL可提高患者臨床療效及生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，因此聯(lián)合ATRA與HHT具有較高安全性及有效性。

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(編輯：甘 艷)

Clinical Observation of Homoharringtonine Combined with All-trans Retinoic Acid for Acute Promyelocytic Leukemia

ZHONGXiaomin，XUKailin.

Huai'anFirstPeople'sHospital，NanjingMedicalUniversity，Huai'an，223300

Objective To study the clinical efficacy of homoharringtonine combined with all-trans retinoic acid(ATRA)for acute promyelocytic leukemia in elderly patients.Methods 70 cases of acute promyelocytic leukemia in elderly patients according to the random number table were divided into the control group and the observation group，35 cases each.The control group

ATRA treatment，10 mg/time，orally；the observation group first received ATRA treatment based on clinical symptoms，then received homoharringtonine intravenous therapy.Cinical efficacy，quality of life，and side effects of the 2 groups were compared.Results The effective rate of the treatment group was 45.71%(16/35)，and that of the control group was 40.00%(14/35)(P> 0.05)；therapeutic gain of the treatment group was 57.14%(20/35)，which was significantly higher than that of the control group，45.71%(16/35)(P<0.05)；KPS improvement rates between the 2 groups had significant difference(P<0.05).Adverse reactions of the treatment group was 48.57%(17/35)，which was significantly lower than that of the control group，77.14%(27/35)(P<0.05).Conclusion ATRA and homoharringtonine combined with ATRA for acute promyelocytic leukemia have similar clinical efficacy.The overall clinical efficacy of the latter is better，and it improves the quality of life of patients significantly and reduces side effects，it should be widely applied.

All-Trans Retinoic Acid(ATRA)；Acute promyelocytic leukemia；Homoharringtonine

223300 江蘇省南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院(仲小敏)；221002 江蘇省徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(徐開林)

徐開林

10.3969/j.issn.1001-5930.2014.12.055

R733.7

A

1001-5930(2014)12-1679-03

2014-07-08

2014-09-10)