陳菊香 周紅軒 殷詠梅 王榕生

吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案合并高強(qiáng)度聚焦超聲治療晚期胰腺癌的療效觀察

陳菊香 周紅軒 殷詠梅 王榕生

目的 探討吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案(GEMOX方案)合并高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)治療晚期胰腺癌的近期療效和不良反應(yīng)。方法 選擇經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期胰腺癌患者52例，分為觀察組和對(duì)照組各26例。對(duì)照組采用靜脈滴注，吉西他濱1 000 mg/m2，第1,8天，奧沙利鉑130 mg/m2第1天治療，每21天重復(fù)。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加高強(qiáng)度聚焦超聲治療，比較2組的近期療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 觀察組完全緩解1例(3.8%)、部分緩解10例(38.5%)、穩(wěn)定5例(19.2%)、進(jìn)展10例(38.5%)，有效率為42.3%。對(duì)照組完全緩解0例、部分緩解6例(23.1%)、穩(wěn)定7例(26.9%)、進(jìn)展13例(50.0%)，有效率為23.1%。觀察組RR率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組臨床受益反應(yīng)(CBR)57.7%，對(duì)照組34.6%，2組比較，差異顯著(P<0.05)。觀察組無(wú)胃腸穿孔、出血、腹膜炎等并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論 吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案合并高強(qiáng)度聚焦超聲治療晚期胰腺癌可獲得較好的近期療效，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

吉西他濱；奧沙利鉑；高強(qiáng)度聚焦超聲；晚期胰腺癌

(ThePracticalJournalofCancer,2014,29:1622～1624)

胰腺癌是惡性程度非常高的消化道腫瘤，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已為晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)?；煶蔀橐环N重要的治療手段，但效果不能令人滿意。近年來(lái)高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)做為一種非侵襲性的治療技術(shù)，在腫瘤局部治療中廣泛應(yīng)用，尤其是對(duì)晚期胰腺癌，在減輕疼痛、改善生活質(zhì)量等方面發(fā)揮了重要作用。我院應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑組成的GEMOX方案合并高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)治療晚期胰腺癌取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年9月-2013年2月，本院收治的52例晚期胰腺癌患者，均經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，隨機(jī)分為2組，觀察組和對(duì)照組各26例。觀察組中男性18例，女性8例，年齡40～76歲，平均62.7歲。對(duì)照組男性18例，女性8例，年齡42～72歲，平均59.7歲。KPS評(píng)分60～80分。超聲檢查可發(fā)現(xiàn)明確的腫瘤病灶，能夠建立合適的HIFU超聲通道?；熐安檠Ｒ?guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖等均正常，無(wú)化療禁忌。

1.2 治療方法

對(duì)照組：吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，第1,8天，奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天，21天為1個(gè)周期，每2個(gè)周期后評(píng)估療效。觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用高強(qiáng)度聚焦超聲治療。①采用FEP-BY02型高能聚焦超聲腫瘤治療機(jī)，有效深度3～15 cm，輸出功率800～1 200 W，發(fā)射時(shí)間0.1～0.2 s，占空時(shí)間0.3～0.4 s，單點(diǎn)發(fā)射次數(shù)40～50次，步距、行距為4～5 mm，層距為6～8 mm。②治療當(dāng)天禁食，盡量排空胃內(nèi)氣體。③腫瘤位于胰頭、體部者，采取仰臥位；腫瘤位于胰尾部者，采取右側(cè)斜臥位。④靜脈化療間歇期行HIFU治療，治療10～30次，具體治療次數(shù)根據(jù)腫塊的數(shù)目和大小決定，每次30～50 min。

1.3 療效評(píng)價(jià)

按WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算總有效率。同時(shí)采用臨床受益反應(yīng)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，主要包括以下4項(xiàng)：①疼痛強(qiáng)度減輕≥50%；②鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%；③體力狀況按卡氏評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)改善≥20分；④若疼痛程度及體力狀況均穩(wěn)定，則非體液滯留的體重增加≥7%。其中任何1項(xiàng)指標(biāo)得到改善且持續(xù)4周以上并無(wú)任何1項(xiàng)惡化者定義為臨床受益；所有指標(biāo)無(wú)變化并持續(xù)4周以上定義為穩(wěn)定；任何1項(xiàng)指標(biāo)惡化定義為惡化。隨訪患者的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)和總生存時(shí)間(OS)。PFS指從接受治療開(kāi)始到出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間；OS指從接受治療直到因任何原因引起死亡的時(shí)間。

1.4 毒性反應(yīng)

藥物毒副作用按WHO抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，PFS和OS采用Kaplan-Meier方法統(tǒng)計(jì)制圖，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià)

觀察組26例中CR 1例，PR 10例，SD 5例，PD 10例；化療總有效率RR(CR+PR)為42.3%。臨床受益反應(yīng)(CBR)為57.7%。中位PFS為4.7個(gè)月(95%CI：3.6～5.8個(gè)月)，中位生存期為8.9個(gè)月(95%CI：7.2～10.8個(gè)月)。對(duì)照組26例中CR 0例，PR 6例，SD 7例，PD 13例；化療總有效率RR為23.1%。臨床受益反應(yīng)(CBR)為34.6%。中位PFS為3.9個(gè)月(95%CI：3.1～4.9個(gè)月)，中位生存期為7.8個(gè)月(95%CI：6.1～8.9個(gè)月)。2組比較，RR和CBR均差異顯著(P<0.05)，見(jiàn)表1。觀察組DFS和OS稍有延長(zhǎng)，但未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組治療后療效比較(例，%)

注：*為與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2 不良反應(yīng)

主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性等，治療前后查血常規(guī)、肝功能、心電圖等，2組比較，差異不顯著，見(jiàn)表2。觀察組未出現(xiàn)消化道出血、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，未出現(xiàn)皮膚灼傷、腹膜炎等并發(fā)癥。

表2 2組不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

胰腺癌是惡性程度非常高的消化道腫瘤，并且其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，早期缺乏特異性癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已為晚期，手術(shù)切除率低，且對(duì)放療不敏感，5年生存率僅5%左右[1],故晚期胰腺癌的治療越來(lái)越趨向于多學(xué)科治療，主要目標(biāo)在于緩解癥狀、改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。

吉西他濱是一種人工合成的脫氧胞嘧啶核苷類似物，為核糖核苷還原酶抑制劑，在細(xì)胞內(nèi)通過(guò)脫氧胞嘧啶核苷酸酶磷酸化，代謝為有活性的二磷酸鹽和三磷酸鹽，摻合到人DNA并最終導(dǎo)致DNA鏈終止、細(xì)胞死亡。奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑后的第三代鉑累衍生物，屬周期特異性藥物，以DNA為靶點(diǎn)，通過(guò)產(chǎn)生烷化絡(luò)和物抑制DNA的合成和復(fù)制。

1997年，吉西他濱經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)成為晚期胰腺癌的一線化療藥物，單藥有效率13%～18%，臨床受益反應(yīng)23%左右[2]，中位生存期5.6個(gè)月，1年生存率18%[3-4]。Baize、Demols、Fortune等分別用吉西他濱與奧沙利鉑組成的GEMOX方案一線治療晚期胰腺癌，有效率為22.6%～28.1%[5-6]，較單藥吉西他濱有提高，但總體療效不令人滿意。

高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)利用超聲波的組織穿透性和可聚焦性等物理特點(diǎn)，將體外低能量超聲聚焦在體內(nèi)腫瘤靶區(qū)，通過(guò)焦點(diǎn)區(qū)超聲波產(chǎn)生對(duì)熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)而使腫瘤組織產(chǎn)生凝固性壞死[7]。疼痛是晚期胰腺癌最常見(jiàn)的癥狀，可能與腫瘤浸潤(rùn)神經(jīng)有關(guān)，本組研究結(jié)果顯示，觀察組治療后疼痛緩解程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，分析原因可能為：HIFU 可使腫瘤細(xì)胞受累的腹腔神經(jīng)叢及其分支發(fā)生變性壞死，阻止疼痛介質(zhì)的合成與釋放，阻斷疼痛刺激的傳輸，從而達(dá)到顯著的止痛效果[8]。HIFU與化療相結(jié)合治療腫瘤，其有效率遠(yuǎn)高于單獨(dú)藥物治療，其原因可能是：通過(guò)超聲激活藥物產(chǎn)生氧或聲空化，從而改變細(xì)胞膜的通透性，使局部藥物濃度增加，提高了治療效果[9]。本組研究結(jié)果顯示，觀察組在近期療效、臨床受益率方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且發(fā)現(xiàn)觀察組治療后血清CA199下降幅度也明顯高于對(duì)照組，PFS和OS稍有延長(zhǎng)，均提示HIFU可對(duì)化療起到增敏作用。另外，HIFU 為一種非侵入性的無(wú)創(chuàng)的治療方法，不損傷靶區(qū)周圍組織，未出現(xiàn)皮膚灼傷、臟器穿孔、大出血及腹膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，病人耐受性好。綜上所述，HIFU可作為晚期胰腺癌的一種有效的輔助治療手段，安全性高，且可反復(fù)治療，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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(編輯：江 斌)

Efficacy of Gemcitabine plus Oxaliplatin Combined with High Intensity Focused Ultrasound in the Treatment of Advanced Pancreatic Cancer

CHENJuxiang，ZHOUHongxuan，YINYongmei,etal.

DepartmentofOncology,LiyangPeople'sHospital,Liyang,213300

Objective To evaluate the short-term efficacy and adverse reactions of gemcitabine plus oxaliplatin combined with high intensity focused ultrasound in the treatment of advanced pancreatic cancer.Methods 52 patients histologically or cytologiaclly confimed to be advanced pancreatic cancer were divided into the observation group and the control group,each with 26 cases.The control group were treated with gemcitabine 1 000 mg/m2D1 and D8,plus oxaliplatin 130 mg/m2D1 every 21 days.The observation group

high-intensity focused ultrasound therapy on the basis of the control group.Short-term efficacy and adverse reactions of the 2 groups were compared.Results The effective rate of the observation group was 42.3% including 1 CR(3.8%),10 PR(38.5%),5 SD(19.2%),10 PD(38.5%);and the effective rate of the control group was 23.1%,including 0 CR,6 PR(23.1%),7 SD(26.9%),13 PD(50.0%).The response rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (P<0.05).The clinical benefit response rate of the observation group was 57.7%,and that of the control group was 34.6%,the difference of the 2 groups was significant(P<0.05).There were no gastrointestinal perforation,hemorrhage,peritonitis and other complications in the observation group.Conclusion Gemcitabine plus oxaliplatin combined with high intensity focused ultrasound in the treatment of advanced pancreatic cancer has good short-term efficacy without adverse reactions,and it is worthy of further clinical application.

Gemcitabine；Oxaliplatin；High intensity focused ultrasound；Advanced pancreatic cancer

213300 江蘇省溧陽(yáng)市人民醫(yī)院腫瘤科(陳菊香，周紅軒)；210029 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科(殷詠梅，王榕生)

10.3969/j.issn.1001-5930.2014.12.036

R735.9

A

1001-5930(2014)12-1622-03

2014-04-09

2014-08-20)