吳娟娟，梁熹，董鵬，荊愛玉，謝璇

雄激素不敏感綜合征1例

吳娟娟，梁熹，董鵬，荊愛玉，謝璇

男性假兩性畸形；雄激素不敏感綜合征

患者，社會(huì)性別女， 25歲。因原發(fā)性閉經(jīng)6年余，雙側(cè)下腹包塊下移2年于2013年4月入住我科。順產(chǎn)出生，母孕期順利，無(wú)口服藥物史，長(zhǎng)期按女性撫養(yǎng)，自我認(rèn)知為女性，生長(zhǎng)發(fā)育與同齡人無(wú)明顯差異，青春期乳房發(fā)育良好，無(wú)月經(jīng)來(lái)潮至今。出生即有雙側(cè)腹股溝包塊，近2年可捫及雙側(cè)下腹包塊下降至外陰下方，雙側(cè)包塊周圍時(shí)有不適，偶有隱痛。適齡結(jié)婚，未育，性生活滿意。否認(rèn)近親結(jié)婚家族史。 查體：生命體征平穩(wěn)，身高170 cm，體質(zhì)量65 kg。女性面容，乳房發(fā)育正常，腹股溝近外陰兩側(cè)可捫及約2 cm×3 cm×3 cm大小包塊，表面光滑，質(zhì)韌，可滑動(dòng)，按壓包塊無(wú)壓痛無(wú)反跳痛；肛門外生殖器女性外觀，無(wú)陰毛，色素沉著不明顯，呈P1G5期。婦科查體示盲管陰道，長(zhǎng)約5 cm。輔助檢查：婦科B型超聲示先天性無(wú)子宮；雙側(cè)腹股溝處所見低回聲區(qū)，隱睪可能。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：染色體核型46，XY。性激素檢查：睪酮484.0～510 ng/ml，雌二醇41.7 pg/ml，LH 14.70 mIU/ml，F(xiàn)SH 8.9 mIU/ml。入院后查皮質(zhì)醇207 nmol/L(正常參考值171～536 nmol/L)，ACTH 37.4 pg/ml(正常參考值0～46 pg/ml)，雌激素38.47 pg/ml，睪酮 463 ng/ml，F(xiàn)SH 4.94 mIU/ml，LH 6.30 mIU/ml ，尿17-KS 68.1 μmol/24 h，DHEA(脫氫表雄酮) 6.67 μmol/L，甲狀腺功能大致正常。臨床診斷：雄激素不敏感綜合癥；完全性睪丸女性化。于2013年6月19日在全身麻醉下行腹腔鏡探查術(shù)。術(shù)中見：盆腔內(nèi)無(wú)子宮、卵巢、輸卵管結(jié)構(gòu)及組織，膀胱與直腸間可見一肌性條索，兩端分別與雙側(cè)腹股溝包塊相連。自腹壁將右側(cè)包塊可推至腹腔內(nèi)，包塊約4 cm×3 cm×2 cm，將右側(cè)腹股溝包塊自腹腔鏡下切除，左側(cè)包塊約4 cm×3 cm×2 cm大小，推入腹腔困難，行經(jīng)腹左側(cè)腹股溝包塊切除術(shù)。病理檢查回報(bào)：左、右腹股溝隱睪。術(shù)后2個(gè)月后經(jīng)患者同意，予以戊雌二醇1 mg/d長(zhǎng)期補(bǔ)充替代。

家系調(diào)查：來(lái)源于先證者自述。先證者父母外觀正常，非近親結(jié)婚。其母共有姐妹12人，無(wú)兄弟，其中4個(gè)姨媽有類似先證者表現(xiàn)，且結(jié)婚，但均不能生育；1個(gè)姨媽出生后不久即去世，具體不詳。有多個(gè)表姐有類似先證者表現(xiàn)，亦均已婚，不能生育。先證者外婆似有姐妹有類似表現(xiàn)，但均去世，不可考。家系圖譜見圖1。

討論雄激素不敏感綜合征(androgen insensitivity syndrome,AIS)是一組與雄激素受體(androgen receptor, AR)缺陷有關(guān)的遺傳性發(fā)育疾病綜合征的總稱，系一類X染色體連鎖隱性遺傳性疾病，是最常見的男性假兩性畸形病因，發(fā)病率約為出生男孩(1.6～5.0)/10萬(wàn)[1]，根據(jù)患者的輕重程度分為完全性睪丸女性化(CAIS)以及部分性(不完全性)睪丸女性化(PAIS)兩類。

胚胎原始睪丸組織的Leydig細(xì)胞分泌的睪酮在男性胎兒的生殖系統(tǒng)發(fā)育中有重要作用。由于睪酮的生理作用主要通過(guò)與其受體(AR)結(jié)合介導(dǎo)的，因此，在雄激素與AR相互作用的各個(gè)階段出現(xiàn)缺陷均可導(dǎo)致雄激素作用障礙而導(dǎo)致男性生殖管道形成不能而發(fā)育為女性表現(xiàn)型。睪丸可以表現(xiàn)為隱睪，多位于腹股溝、陰唇等，無(wú)附睪及輸精管，陰道多為盲管，無(wú)子宮及卵巢、輸卵管。青春期，由于高于女性的睪酮水平在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為雌激素，可達(dá)正常女性水平，可以支持乳房的發(fā)育，但陰毛、腋毛缺如或稀少，無(wú)月經(jīng)來(lái)潮，呈原發(fā)性閉經(jīng)。

AR基因突變是本病最主要的原因。人類AR基因位于Xq11-12，含8個(gè)外顯子，國(guó)外研究已報(bào)道的AR基因突變位點(diǎn)超過(guò)600多個(gè)，最常見的包括外顯子2，3、7、8的點(diǎn)突變。由于本病較為少見，因此我國(guó)基因研究相對(duì)較少，但是有報(bào)道第1、4、6等外顯子發(fā)生突變[1～4]。

本例患者臨床確診為完全性睪丸女性化，經(jīng)術(shù)后病理檢測(cè)證實(shí)腹股溝包塊為睪丸組織，確診為CAIS。治療前除臨床表現(xiàn)外，其多個(gè)輔助檢查均示睪酮水平處于正常成年男性水平，較正常成年女性高出數(shù)倍，雌激素處于正常成年女性濾泡期水平，LH高于成年男性水平，與成年女性持平，F(xiàn)SH亦高于成年男性與成年女性持平。術(shù)后睪酮水平快速減低，術(shù)后3 d從術(shù)前463.8 ng/ml迅速降至23.45 ng/ml，術(shù)后1個(gè)月為24.61 ng/ml；同時(shí)雌二醇水平亦迅速減少，由術(shù)前38.47 pg/ml 在術(shù)后3 d降至23.3 pg/ml，術(shù)后1個(gè)月降至10．55 pg/ml，術(shù)后3個(gè)月為8.03 pg/ml；而FSH、LH水平逐漸升高，術(shù)后3 d LH升至32.28 mIU/ml，F(xiàn)SH尚與術(shù)前持平(4.33 mIU/ml)，而術(shù)后3個(gè)月分別為88.15 mIU/ml和52.23 mIU/ml，已達(dá)女性絕經(jīng)期水平，經(jīng)雌激素替代治療1月后FSH、LH分別降至49.24 mIU/ml和36.07 mIU/ml，雌二醇升至61.2 pg/ml。

本例患者家族有強(qiáng)烈X連鎖遺傳特點(diǎn)。根據(jù)家譜分析推測(cè)，患者外婆攜帶有致病基因，其母亦確定為攜帶致病基因的雜合子，其多個(gè)有類似病史、不能生育的姨媽、表姐可能均為CAIS患者，而其他表現(xiàn)正常的姨媽、表姐及其同胞姐姐均有一定攜帶致病基因幾率，因此，該家族應(yīng)進(jìn)一步行基因檢測(cè)以明確，所檢出致病基因攜帶者應(yīng)在妊娠期進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)，避免新的患者出現(xiàn)。

本例患者出生后被認(rèn)為女性，而按女性長(zhǎng)期撫養(yǎng)，社會(huì)性別及心理性別均表現(xiàn)為女性。由于CAIS患者性腺腫瘤發(fā)生率較高, 有中國(guó)CAIS患者腫瘤發(fā)生率高于國(guó)外的報(bào)道[5]，因此一旦確診應(yīng)盡早手術(shù)治療，可參考性腺的位置采用經(jīng)會(huì)陰及腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)切除性腺[6]。盡可能在青春期后性征發(fā)育完善后進(jìn)行手術(shù)切除。術(shù)后應(yīng)予以雌激素替代治療以維持女性性征。

1 吳維青, 羅福薇, 耿茜, 等. 完全型雄激素不敏感綜合征雄激素受體基因突變分析[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志, 2009,26(6):606-609.

2 羅福薇,吳維青,耿茜,等.雄激素受體基因新突變引起的完全型雄激素不敏感綜合征[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2011,28(2):176-179.

3 岳琳琳, 吳萍, 夏增亮, 等.一種導(dǎo)致完全性雄激素不敏感綜合征的AR基因移碼突變的鑒定[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志, 2010,27(6):631-633.

4 謝建紅,瞿京輝,肖奇志,等.完全型雄激素不敏感綜合征雄激素受體基因突變的鑒定與分析[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2013,30(1):99-101.

5 田秦杰, 劉慧, 郎景和.完全型雄激素不敏感綜合征的臨床特征與變異[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志, 2004,20(12):723-725.

6 白楓, 郭海燕, 陳蓉, 等.雄激素不敏感綜合征手術(shù)治療及探查結(jié)果分析[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志, 2010,19(5):381-384.

710004 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二醫(yī)院內(nèi)分泌科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.05.032

2013-11-14)