張麗偉，吳振宇，戚小航，范承飛，趙衛(wèi)東，王景梅

臨床研究

體外循環(huán)預(yù)充羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液對 老年心臟手術(shù)患者肝腎功能的影響

張麗偉，吳振宇，戚小航，范承飛，趙衛(wèi)東，王景梅

目的觀察體外循環(huán)心肺轉(zhuǎn)流(CPB)預(yù)充羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液(萬汶)對老年心臟手術(shù)患者肝腎功能的影響。方法2011年6月—2013年8月在CPB下行心臟瓣膜置換術(shù)的老年風(fēng)濕性心臟病患者60例，ASA II～I(xiàn)II級。隨機(jī)分為A、B 2組，每組30例。2組患者均采用相同的麻醉方法和CPB管理，A組CPB時(shí)預(yù)充萬汶1 000 ml+復(fù)方電解質(zhì)注射液(勃脈力A) 500 ml，B組CPB時(shí)預(yù)充聚明膠肽注射液(菲克雪濃)1 000 ml+勃脈力A 500 ml,術(shù)中采用相同的心肌保護(hù)方法。2組均于術(shù)前1 d(T1)、術(shù)畢即刻(T2)、術(shù)后1 d(T3)、術(shù)后5 d(T4) 抽取肘靜脈血，檢測肝功能指標(biāo)(ALT、AST、TBIL、DBIL)和腎功能指標(biāo)(BUN、SCr、UA、Cys-C、β2-MG)的變化，并進(jìn)行比較分析。結(jié)果(1)肝功能：與T1時(shí)比較，2組ALT于T2～4均持續(xù)上升(P<0.05)，AST、TBIL水平于T2、T3升高，至T4下降但仍高于T1(P<0.05)；DBIL于T2、T3升高(P<0.05)，至T4下降至T1時(shí)水平(P>0.05)。而2組間不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)腎功能：動(dòng)態(tài)觀察2組均呈現(xiàn)相同的變化趨勢：與T1時(shí)比較，BUN于T2時(shí)無顯著變化(P>0.05)，T3時(shí)達(dá)最高值(P<0.05)，T4時(shí)降至手術(shù)前水平(P>0.05)；SCr于T2時(shí)顯著升高(P<0.05)，T3時(shí)達(dá)最高值(P<0.05)，T4時(shí)下降至手術(shù)前水平(P>0.05)；UA、Cys-C于T2時(shí)顯著上升并達(dá)峰值(P<0.05)，T3時(shí)顯著下降，但仍高于T1時(shí)水平(P<0.05)，至T4時(shí)下降至手術(shù)前水平(P>0.05)；β2-MG于T2時(shí)顯著上升并達(dá)峰值(P<0.05)，T3、T4時(shí)均顯著下降，至手術(shù)前水平(P>0.05)。2組間不同時(shí)點(diǎn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論萬汶作為CPB預(yù)充液應(yīng)用于老年心臟手術(shù)患者未造成明顯肝腎功能損傷，對肝腎功能的影響與菲克雪濃無明顯差異。

體外循環(huán)；肝功能；腎功能；羥乙基淀粉130/0.4；老年人

心臟直視手術(shù)需要在體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)支持下進(jìn)行。目前在CPB的支持下，外科技術(shù)不斷提高，臨床CPB越來越安全。但是CPB終歸是非生理過程，尤其對于老年人，因其應(yīng)激能力差，肝腎功能儲備差，因此更容易導(dǎo)致各種并發(fā)癥的出現(xiàn)，甚至?xí)够颊咚劳?。因此，老年人的CPB管理成為國內(nèi)外灌注醫(yī)師研究的焦點(diǎn)?，F(xiàn)對比觀察CPB預(yù)充羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液(萬汶)和聚明膠肽注射液(菲克雪濃)對老年心臟手術(shù)患者肝腎功能的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年6月—2013年8月在我院行CPB下心臟瓣膜置換術(shù)的老年風(fēng)濕性心臟病患者60例，ASA II～I(xiàn)II級。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷均符合風(fēng)濕性心臟病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均有瓣膜置換術(shù)指征；(2)年齡65～75歲；(3)未合并呼吸、消化、泌尿系統(tǒng)疾病；(4)肝腎功能、血液生化及凝血指標(biāo)均在正常范圍，且均無血液系統(tǒng)異常史、糖尿病史；(5)全部患者知情同意，均簽訂知情同意書。60例患者中男26例，女34例；年齡62～74(68±6)歲；體質(zhì)量51～73(62±11)kg；身高163～181(172±9)cm；體表面積(1.68±0.18)m2。手術(shù)種類：二尖瓣置換術(shù)40例，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)6例，二尖瓣聯(lián)合三尖瓣置換術(shù)14例；ASA II級33例，III級27例。60例患者隨機(jī)分為A、B 2組，每組30例。A組男15例，女15例；年齡65～74(68±6)歲；體質(zhì)量53～73(66±8)kg；身高162～181(173±6)cm；體表面積(1.66±0.20)m2；手術(shù)種類：二尖瓣置換術(shù)19例，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)4例，二尖瓣聯(lián)合三尖瓣置換術(shù)7例；ASA II級18例，III級12例。B組男11例，女19例；年齡62～73(69±5)歲；體質(zhì)量51～72(65±10)kg；身高163～180(172±8)cm；體表面積(1.72±0.19)m2；手術(shù)種類：二尖瓣置換術(shù)21例，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)2例，二尖瓣聯(lián)合三尖瓣置換術(shù)7例；ASA II級15例，III級15例。2組患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體表面積、手術(shù)種類、ASA分級等情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 麻醉與CPB方法 2組患者均采用相同的麻醉方法和CPB管理，患者術(shù)前禁食水8 h，術(shù)前30 min肌內(nèi)注射嗎啡0.1 mg/kg，進(jìn)入手術(shù)室后監(jiān)測心電圖，動(dòng)脈血氧飽和度(SpO2)，開放靜脈通路，左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺置管持續(xù)監(jiān)測動(dòng)脈壓。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖0.2～0.4 mg/kg、芬太尼0.2～1 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、維庫溴銨0.2 mg/kg靜脈注射，麻醉維持為靜脈注射芬太尼及咪達(dá)唑侖，維庫溴銨間斷靜脈注射。術(shù)中根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)合理使用血管活性藥，根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果調(diào)整患者酸堿平衡及電解質(zhì)。全組采用正中劈開胸骨建立體外循環(huán)，常規(guī)經(jīng)升主動(dòng)脈、上下腔靜脈插管，建立CPB。A組CPB時(shí)預(yù)充羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液(萬汶，北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司生產(chǎn))1 000 ml+復(fù)方電解質(zhì)注射液(勃脈力A，上海百特醫(yī)療用品有限公司生產(chǎn))500 ml；B組CPB時(shí)預(yù)充聚明膠肽注射液(菲克雪濃，武漢華龍生物制藥有限公司生產(chǎn))1 000 ml+勃脈力A 500 ml。CPB中采用中低溫管理進(jìn)行非搏動(dòng)灌注，鼻咽溫降至28～32℃，維持紅細(xì)胞壓積25%～30%。灌注流量2.0～2.6 L·m-2·min-1，維持灌注壓力60～80 mm Hg，采用α穩(wěn)態(tài)管理血?dú)夥治?。心肌保護(hù)方法：經(jīng)升主動(dòng)脈根部或左右冠狀動(dòng)脈開口處灌注晶體停搏液20 ml/kg進(jìn)行心肌保護(hù)，每隔30 min復(fù)灌1次，劑量減半，心肌局部予以冰水保持低溫。手術(shù)操作完畢，復(fù)溫，開放升主動(dòng)脈，自動(dòng)或除顫復(fù)跳，溫度復(fù)至鼻咽溫、直腸溫36℃左右，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定停CPB，魚精蛋白中和肝素，使激活全血凝固時(shí)間(ACT)維持在120 s左右，止血關(guān)胸后回重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)。密切觀察病情變化及不良反應(yīng)。

1.3 監(jiān)測指標(biāo) 2組均于術(shù)前1 d(T1)、術(shù)畢即刻(T2)、術(shù)后1 d(T3)、術(shù)后5 d(T4)抽取肘靜脈血檢測，肝功能指標(biāo)包括：谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)；腎功能指標(biāo)包括：尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿酸(UA)、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cys-C)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)等。ALT和AST用干化學(xué)法進(jìn)行檢測, TBIL、DBIL采用氧化酶法檢測，SCr檢測采用Jaffet 反應(yīng)速率法進(jìn)行檢測,BUN檢測采用腺酶—谷氨酸脫氫酶法進(jìn)行檢測， UA、Cys-C及β2-MG均采用ELISA法進(jìn)行檢測,上述指標(biāo)檢測試劑盒均由上海德塞公司提供，采用日立7600生化分析儀進(jìn)行檢測。手術(shù)前后密切觀察患者生命體征變化情況。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況比較 2組患者均順利完成手術(shù)，手術(shù)時(shí)間、轉(zhuǎn)流時(shí)間、阻斷時(shí)間等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明2組間手術(shù)情況基本均衡一致。見表1。

表1 2組手術(shù)時(shí)間、轉(zhuǎn)流時(shí)間、阻斷時(shí)間比較

2.2 肝功能指標(biāo)比較 動(dòng)態(tài)觀察2組均呈現(xiàn)相同的變化趨勢：與T1時(shí)比較，ALT于T2～T4呈持續(xù)上升(P<0.05)，至T4時(shí)達(dá)最高值(P<0.05)；AST、TBIL水平于T2上升(P<0.05)，至T3達(dá)最高水平(P<0.05)，至T4又下降，但仍高于T1水平(P<0.05)；DBIL于T2上升(P<0.05)，至T3達(dá)最高水平(P<0.05)，至T4下降至T1時(shí)水平(P>0.05)。而2組間不同時(shí)點(diǎn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組不同時(shí)段肝功能指標(biāo)比較

注：與T1比較，*P<0.05;與T2比較，#P<0.05；與T3比較，△P<0.05

2.3 腎功能指標(biāo)比較 動(dòng)態(tài)觀察2組均呈現(xiàn)相同的變化趨勢：與T1時(shí)比較，BUN于T2時(shí)無顯著變化(P>0.05)，T3時(shí)達(dá)最高值(P<0.05)，T4時(shí)降至手術(shù)前水平(P>0.05)；SCr于T2時(shí)顯著升高(P<0.05)，T3時(shí)達(dá)最高值(P<0.05)，T4時(shí)下降至T1水平(P>0.05)；UA、Cys-C于T2時(shí)顯著上升并達(dá)峰值(P<0.05)，T3時(shí)顯著下降，但仍高于T1時(shí)水平(P<0.05)，至T4時(shí)下降至T1水平(P>0.05)；β2-微球蛋白于T2時(shí)顯著上升并達(dá)峰值(P<0.05)，T3、T4時(shí)均顯著下降，至T1水平。2組間不同時(shí)點(diǎn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4 不良反應(yīng) 2組手術(shù)過程中均未發(fā)現(xiàn)與預(yù)充液相關(guān)的不良反應(yīng)，患者均順利完成手術(shù)。

表3 2組手術(shù)前后不同時(shí)段腎功能指標(biāo)比較

注：與T1比較，*P<0.05;與T2比較，#P<0.05；與T3比較，△P<0.05

3 討 論

目前關(guān)于老年患者CPB預(yù)充方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)學(xué)中心都在預(yù)充液中加入一定比例的膠體以減少轉(zhuǎn)流開始后血漿膠體滲透壓的大幅度降低，菲克雪濃為國產(chǎn)明膠類代血漿，近年來廣泛用于 CPB預(yù)充，取得了良好的效果，且未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

萬汶是德國費(fèi)森尤斯卡比公司推出的新一代中分子羥乙基淀粉制劑(羥乙基淀粉130/0.4)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)表明，其既保留了老一代羥乙基淀粉的擴(kuò)容效力，又顯示出更好的藥理特性和安全性[1，2]，被認(rèn)為是目前最為理想的膠體液。萬汶是目前應(yīng)用于臨床的分子量分布范圍最窄的中分子淀粉，約130 kDa。與菲克雪濃相比，其分子量大，半衰期長，能夠較長時(shí)間的擴(kuò)容。再加上其較低的羥乙基化取代級，使得該淀粉溶液的體內(nèi)分子量比較低。萬汶不僅能提高血漿膠體滲透壓，還能降低毛細(xì)血管的通透性，防止大分子蛋白滲漏到組織間隙，因此對于老年人的CPB管理更有應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)于萬汶對肝功能的影響，國內(nèi)外的報(bào)道均較少。Jacob等[3]研究發(fā)現(xiàn)，肝病患者接受萬汶進(jìn)行小容量復(fù)蘇治療，與輸注白蛋白的患者比較，住院時(shí)間短。萬汶擴(kuò)容治療可以減輕肝組織的氧分壓及氧耗。萬汶對肝臟的保護(hù)作用主要是因?yàn)槠溆休^強(qiáng)的清除氧自由基的能力，使細(xì)胞損傷程度明顯減輕。萬汶能夠達(dá)到很好的血容量擴(kuò)張，并且能長時(shí)間維持血管內(nèi)容量，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，有助于改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、微循環(huán)灌注、組織灌注、抑制中性粒細(xì)胞活化和調(diào)控全身炎性反應(yīng)、清除組織代謝產(chǎn)物，進(jìn)而改善缺血缺氧后造成的組織損傷。有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為萬汶和菲克雪濃均可安全用于各類心臟手術(shù)[4]，但亦有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為2種膠體對 CPB心臟手術(shù)患者的肝功能存在亞臨床損傷[5～7]。Boldt等[8]報(bào)道關(guān)于反復(fù)應(yīng)用羥乙基淀粉130/0.4有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的門脈高壓、肝功能衰竭，估計(jì)可能與羥乙基淀粉130/0.4蓄積在肝臟Kupffer細(xì)胞和肝細(xì)胞溶酶體內(nèi)有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，萬汶和菲克雪濃應(yīng)用于老年人心臟手術(shù)中，2組間各項(xiàng)肝功能指標(biāo)差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后肝功能指標(biāo)均有不同程度的升高，表現(xiàn)為：ALT于術(shù)后5 d(T4)時(shí)明顯升高；AST、TBIL于術(shù)畢均呈上升趨勢，至術(shù)后1 d(T3)達(dá)最高水平，后呈下降趨勢，但仍高于術(shù)前水平；DBIL于術(shù)畢呈上升趨勢，至術(shù)后1 d(T3)達(dá)最高水平，后下降至術(shù)前水平。2組患者均呈現(xiàn)相同的變化趨勢。考慮CPB本身也可能是肝功能改變的主要原因[9，10]，非生理狀態(tài)的CPB平流灌注及其導(dǎo)致的不同程度的低血壓，相對低流量灌注，氧自由基和兒茶酚胺的產(chǎn)生以及微栓的形成等，均可以導(dǎo)致短暫的亞臨床肝功能損害[4，11]。本研究中萬汶和菲克雪濃的用量相對較少，遠(yuǎn)低于最大許可劑量50 ml/kg，2組間各項(xiàng)肝功能指標(biāo)差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明萬汶和菲克雪濃對肝功能的影響無明顯差異。

萬汶對腎功能的影響亦存在爭論，有正面的研究結(jié)果證明，萬汶對腎功能無損傷。靜脈輸注萬汶以后，不會(huì)引起腎臟組織氧耗增加[12]。國內(nèi)外研究表明，羥乙基淀粉 130/0.4對腎功能和凝血功能的影響較小，可安全用于臨床[13～15]。賀永進(jìn)等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用萬汶行急性高容量血液稀釋時(shí)，腎臟較少產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物，循環(huán)受影響較輕且改善較快，腎血流量能夠較快恢復(fù)，可較快地改善腎臟的氧代謝情況，促進(jìn)腎功能恢復(fù)。萬汶輸入體內(nèi)后，短期內(nèi)其分子量維持在高于腎閾值的水平[17]，可從血液中快速完全清除，從而保證了萬汶應(yīng)用的安全性。但是，仍有負(fù)面的研究結(jié)果證明萬汶對腎功能有損害。Boldt等[8]報(bào)道，使用羥乙基淀粉130/0.4后，患者的血肌酐濃度升高。但對于正常外科手術(shù)的患者，應(yīng)用膠體溶液擴(kuò)容是否對腎功能有影響還沒有明確的證據(jù)。

本結(jié)果顯示，2組術(shù)后腎功能各指標(biāo)均不同程度升高，BUN、SCr于術(shù)后1 d(T3)明顯升高，于術(shù)后5 d(T4)降至術(shù)前水平；UA、Cys-C于術(shù)后即明顯上升，至術(shù)后1 d(T3)時(shí)仍處于較高水平，于術(shù)后5 d(T4)時(shí)降至術(shù)前水平；β2-MG于術(shù)畢即顯著上升，但于術(shù)后1 d(T3)即降至術(shù)前水平。2組患者均呈現(xiàn)相同的變化趨勢。說明適量應(yīng)用萬汶和菲克雪濃作為老年人心臟手術(shù)CPB預(yù)充液均未造成明顯腎功能損傷，且二者對老年人腎功能的影響無明顯差異。

由于本研究所納入的病例均為術(shù)前肝腎功能正常的老年人，各項(xiàng)指標(biāo)的異常，除預(yù)充液成分的影響外，血液稀釋效應(yīng)及 CPB本身對患者生理狀態(tài)的干擾均可能是其形成原因。

綜上，本結(jié)果與絕大部分贊成羥乙基淀粉130/0.4對肝腎功能影響輕微的觀點(diǎn)一致[14，15]，認(rèn)為術(shù)前肝腎功能正常的老年人適量應(yīng)用萬汶作為CPB預(yù)充液對患者肝腎功能無明顯影響。但由于各方面條件的限制，本研究圍術(shù)期所涵蓋的時(shí)間相對偏短，仍需大樣本追蹤更長時(shí)間跨度的調(diào)查以進(jìn)一步驗(yàn)證本結(jié)論。

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066000 秦皇島市第一醫(yī)院麻醉科(張麗偉、吳振宇、戚小航、范承飛、王景梅)，心血管外科(趙衛(wèi)東)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.05.026

2013-12-25)