王光輝，許陽(yáng)，劉勇謀，張金萍

論著·臨床

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察

王光輝，許陽(yáng)，劉勇謀，張金萍

目的評(píng)價(jià)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRT-TKI)治療晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)的療效及安全性。方法晚期NSCLC患者160例使用EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼治療，其中77例(48.1%)為一線治療組，83例(51.9%)為二線治療組。觀測(cè)其臨床特征、治療效果及生存時(shí)間，并對(duì)藥物安全性進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果EGFR-TKI治療總有效率為33.8%(54/160)，疾病控制率為74.4%(119/160)。無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間為9.8個(gè)月，中位生存時(shí)間為14.5個(gè)月，1年生存率為55%。Logistic多因素回歸分析顯示，病理類型、皮疹情況和血清CEA變化與有效率相關(guān)(P均<0.05)；病理類型、吸煙史、皮疹情況、血清CEA變化與疾病控制率相關(guān)(P均<0.05)；病理類型為影響無(wú)進(jìn)展生存的獨(dú)立因素，PS評(píng)分為影響生存的獨(dú)立因素。一線治療、二線治療療效相當(dāng)。藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹和輕度腹瀉。結(jié)論EGFR-TKI治療晚期NSCLC安全有效。

非小細(xì)胞肺癌，晚期；表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑；治療

原發(fā)性支氣管肺癌(簡(jiǎn)稱肺癌)是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其病死率位居惡性腫瘤之首,其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)占所有肺癌病例的80%以上,但是大部分NSCLC患者確診時(shí)已為晚期。目前，晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，但化療不良反應(yīng)明顯，很多患者不能從這些方案中受益。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)——吉非替尼(gefitinib,易瑞沙)及厄洛替尼(erlotinib,特羅凱)是以表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的分子靶向藥物，它們的問(wèn)世為晚期NSCLC的治療帶來(lái)了希望，EGFR-TKI作為化療失敗后晚期NSCLC的二、三線標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)被寫入肺癌治療的指南。為了評(píng)價(jià)EGFR-TKI在我國(guó)晚期NSCLC患者中的療效、耐受性，同時(shí)評(píng)價(jià)一線治療與二線治療的療效有無(wú)差異，了解各種臨床特征與療效之間的關(guān)系，現(xiàn)對(duì)2005年8月—2009年6月收治并使用EGFR-TKI治療的NSCLC患者160例的詳細(xì)臨床資料進(jìn)行回顧分析，以評(píng)價(jià)EGFR-TKI在晚期NSCLC治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2005年8月—2009年6月在解放軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的經(jīng)病理學(xué)確診的晚期NSCLC患者160例，其中男63例(39.4%)，女97例(60.6%)；確診時(shí)中位年齡60歲(21～88歲)，年齡≥65歲61例(38.1%)、<65歲99例(61.9%)；病理類型：腺癌128例(80.0%)、鱗癌24例(15.0%)、大細(xì)胞癌4例(2.5%)，腺鱗癌4例(2.5%)；吸煙42例(26.3%)，不吸煙118例(73.7%)；PS評(píng)分：0～1分110例(68.8%)，2～4分50例(31.2%)；臨床分期：IIIB期46例(28.8%)，IV期114例(71.2%)；160例患者中32例進(jìn)行了EGFR突變檢測(cè)，其中有EGFR突變11例(34.4%)，無(wú)EGFR突變21例(65.6%)。160患者中77例(48.1%)為一線治療組，患者均為無(wú)法耐受化療者或不愿接受化療者，治療前均簽署了知情同意書(shū)，所有患者未接受過(guò)手術(shù)、放射治療或化學(xué)治療；83例(51.9%)為二線治療組，患者入組前均進(jìn)行過(guò)含鉑聯(lián)合化療，化療后疾病進(jìn)展。

1.2 治療方法 2組患者均給予吉非替尼250 mg/d或厄洛替尼150 mg/d，當(dāng)出現(xiàn)腹瀉等胃腸道反應(yīng)或皮疹等不良反應(yīng)時(shí)給予相應(yīng)的對(duì)癥治療，直到腫瘤進(jìn)展或因不良反應(yīng)不能耐受而停藥?；颊咦苑冒邢蛩幬锲鹈吭略u(píng)估療效。一線治療組如果治療失敗，給予含鉑雙藥化療或最佳支持治療，二線治療組治療失敗給予三線化療或最佳支持治療。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) 2組患者均在用藥前進(jìn)行血常規(guī)、血生化、血清腫瘤標(biāo)志物、肝腎功能、胸部CT、頭顱CT、腹部B型超聲及全身同位素骨掃描等檢查，以確定基線，用藥后每4周復(fù)查上述項(xiàng)目進(jìn)行療效判定。當(dāng)懷疑病情進(jìn)展時(shí)，在預(yù)定的時(shí)間之前進(jìn)行檢查?；颊咄顺龌蛲瓿稍囼?yàn)時(shí)，對(duì)其進(jìn)行總體療效評(píng)估。

1.4 療效及毒性評(píng)價(jià) (1)按照最新實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版進(jìn)行療效評(píng)估，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。計(jì)算有效率(RR)和疾病控制率(DCR)。(2)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)從受試者首次用藥開(kāi)始，到觀察到疾病進(jìn)展的客觀證據(jù)或因任何原因?qū)е滤劳鼋刂?，在?shù)據(jù)截止時(shí)疾病尚未進(jìn)展/死亡的受試者及研究中失訪的受試者將以其最后一次腫瘤評(píng)價(jià)的日期計(jì)算。(3)總體生存期(OS)起點(diǎn)為患者首次用藥，終點(diǎn)為死亡或末次隨訪。隨訪截至2009年12月31日。(4)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥協(xié)會(huì)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)CTC 3.0版對(duì)毒性反應(yīng)進(jìn)行觀測(cè)、記載、評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用CHISS及SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。各臨床指標(biāo)與EGFR-TKI療效的相關(guān)性進(jìn)行單因素及χ2檢驗(yàn)、 Fisher 精確檢驗(yàn)和多因素Logistic回歸分析，生存時(shí)間分析采用Kaplan-Meier曲線，Log-rank檢驗(yàn)以及COX多因素生存模型。P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 全組160例患者均可以評(píng)價(jià)療效，其中CR 7例(4.4%) ，PR 47例(29.4%)， SD 65例(40.6%)， PD 41例(25.6%)。RR為33.8%(54/160)，DCR為74.4%(119/160)。

2.2 有效率與患者臨床特征的關(guān)系 單因素分析顯示病理類型、吸煙史、皮疹情況、EGFR突變情況、血清癌胚抗原(CEA)變化與有效率高度相關(guān)。見(jiàn)表1。進(jìn)一步通過(guò)Logistic多因素回歸分析顯示病理類型為腺癌、有皮疹、治療后血清CEA值下降的患者治療有效率高于病理類型為非腺癌、無(wú)皮疹、治療后血清CEA值不變或上升的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表1 。

表1 患者臨床特征與有效率的單因素及Logistic多因素回歸分析

注：aFisher 精確檢驗(yàn)

2.3 疾病控制率與患者臨床特征的關(guān)系 單因素分析顯示性別、PS評(píng)分、病理類型、吸煙史、皮疹情況、EGFR突變情況、血清CEA變化與疾病控制率高度相關(guān),見(jiàn)表2。進(jìn)一步通過(guò)Logistic多因素回歸分析顯示腺癌、不吸煙、有皮疹、治療后血清CEA值下降的患者疾病控制率明顯高于病理類型為非腺癌、吸煙、無(wú)皮疹、治療后血清CEA值不變或上升的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 患者臨床特征與疾病控制率單因素及Logistic多因素回歸分析

注：aFisher精確檢驗(yàn)

2.4 生存情況 患者隨訪至2009年12月31日。全組患者的中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為9.8(1～45.9)個(gè)月，中位生存時(shí)間14.5(1～48.4)個(gè)月，1年生存率為55%。Log-rank檢驗(yàn)顯示：女性、腺癌、不吸煙、有皮疹、血清CEA治療后下降患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間較長(zhǎng)；女性、腺癌、不吸煙、PS評(píng)分0～1分、有皮疹、血清CEA治療后下降患者的總生存時(shí)間較長(zhǎng)。COX多因素生存分析提示, 病理類型是影響疾病無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立因素，PS評(píng)分為影響生存的獨(dú)立因素。見(jiàn)表3、表4。

表3 總體患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期的Log-rank檢驗(yàn)

表4 總體患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期的多變量COX模型分析

2.5 一、二線治療組療效及不良反應(yīng) 一線治療組和二線治療組，在性別、年齡、PS評(píng)分、病理類型、分期、吸煙史等構(gòu)成方面比較無(wú)差異(P>0.05)，見(jiàn)表5。2組疾病控制率和有效率比較亦無(wú)差異(P>0.05)。一線治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期9.5個(gè)月，二線治療組為10個(gè)月，Log-rank檢驗(yàn)示2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.912) ；一線治療組中位生存期為13個(gè)月, 二線治療組為15個(gè)月，Log-rank檢驗(yàn)示2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.498)。與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)有：皮疹、腹瀉、惡心、疲勞、皮膚干燥、嘔吐及肺間質(zhì)纖維化，2組發(fā)生率比較無(wú)差異(P>0.05)，見(jiàn)表6。未觀察到肝功能異常及血液學(xué)毒性。不良反應(yīng)均為1度、2度，經(jīng)對(duì)癥處理多可緩解。

表5 一、二線治療組患者臨床特征比較 (例)

表6 一、二線治療組的不良反應(yīng) [例(%)]

注：aFisher精確檢驗(yàn)

3 討 論

NSCLC患者早期常無(wú)明顯臨床癥狀，因此多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案是晚期NSCLC 標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]，但第三代含鉑化療方案一線治療IIIB期～I(xiàn)V期NSCLC患者的有效率、中位生存期均不高。隨著分子生物學(xué)研究的深入，靶向治療特別是EGFR-TKI的問(wèn)世為晚期肺癌的治療帶來(lái)了新的希望。EGFR-TKI通過(guò)可逆性競(jìng)爭(zhēng)表皮生長(zhǎng)因子受體上的結(jié)合位點(diǎn)和誘導(dǎo)無(wú)活性同型或異二聚體的生成，從而抑制EGFR激酶活性，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、促進(jìn)凋亡、抗血管生成、抑制腫瘤的生長(zhǎng)[2]。既往的研究已經(jīng)確立了EGFR-TKI類藥物(吉非替尼、厄洛替尼)在晚期NSCLC二、三線治療中的地位[3]，最近的研究則進(jìn)一步提示，對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI一線治療優(yōu)于含鉑化療方案[4]，而對(duì)于EGFR突變情況不明的患者，EGFR-TKI應(yīng)該用于一線抑或二線治療以及其療效有無(wú)差別還有待研究。

2005年8月開(kāi)始，我們?cè)诨颊吆图覍僦橥獾那疤嵯拢瑢?duì)77例不能耐受化療或不愿接受化療的晚期NSCLC患者給予EGFR-TKI一線治療；83例接受過(guò)含鉑聯(lián)合化療后疾病進(jìn)展的患者，給予EGFR-TKI二線治療。全部患者的治療有效率為33.8%(54/160)，疾病控制率為74.4%(119/160)，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為9.8個(gè)月，中位生存時(shí)間為14.5個(gè)月，1年生存率為55.0%，以上結(jié)果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線含鉑雙藥化療方案。本研究包含部分身體狀況差、不能耐受化療及一線化療失敗的患者，但總體療效、生存結(jié)果均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線含鉑雙藥化療方案，充分顯示出EGFR-TKI作為晚期NSCLC一線治療或二線治療方案切實(shí)可行，療效確切。

本研究對(duì)患者基本特征與療效的相關(guān)性分析顯示，病理類型、吸煙史與療效相關(guān)，病理類型、吸煙史、性別、PS評(píng)分與生存相關(guān)，提示腺癌、不吸煙、女性患者可從EGFR-TKI治療中獲益更多。本試驗(yàn)多因素分析顯示，療效與患者年齡、PS評(píng)分、臨床分期無(wú)關(guān)，提示老年、體力狀況較差、臨床分期較晚、一線化療失敗的患者也可通過(guò)EGFR-TKI治療獲益。EGFR-TKI為不能耐受化療的患者或者一線化療失敗的患者提供了更多可選的治療模式。

既往多項(xiàng)大型III期隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者一線給予EGFR-TKI與含鉑兩藥聯(lián)合化療相比，一線給予EGFR-TKI治療，客觀有效率和無(wú)進(jìn)展生存期均明顯長(zhǎng)于以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療，但總生存期相當(dāng)[5～7]。而本研究中EGFR-TKI用于晚期NSCLC一線治療和二線治療有效率、疾病控制率、疾病無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期均相當(dāng)，EGFR-TKI并沒(méi)有在疾病控制率、疾病無(wú)進(jìn)展生存期顯現(xiàn)出其優(yōu)勢(shì)所在，筆者認(rèn)為這與本組中大多數(shù)患者并未進(jìn)行EGFR突變的檢測(cè)，并且進(jìn)行檢測(cè)的患者中EGFR突變率并不高有關(guān)，本研究得出的觀察結(jié)果與上述研究的結(jié)果并不矛盾。本研究?jī)H有32例患者檢測(cè)EGFR突變，突變率為34.4%，與Wu等[8]進(jìn)行的多中心研究結(jié)果中國(guó)人EGFR突變率為30%接近，經(jīng)單因素分析仍顯示EGFR突變陽(yáng)性患者的療效好于EGFR突變陰性患者。近來(lái)，根據(jù)EGFR等生物標(biāo)志的檢測(cè)結(jié)果，對(duì)晚期肺癌患者進(jìn)行個(gè)體化的治療選擇已經(jīng)成為肺癌臨床治療的新模式[9～13]，目前更傾向于對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者選擇EGFR-TKI作為一線治療。但因?yàn)榧韧碾S機(jī)對(duì)照研究均顯示一線使用EGFR-TKI與化療相比，其總體生存期均相當(dāng)[14，15]，因此對(duì)于EGFR突變的患者，將EGFR-TKI作為一線還是二線使用，仍有爭(zhēng)論。

EGFR-TKI最顯著的特點(diǎn)之一是藥物不良反應(yīng)少。本研究EGFR-TKI治療的不良反應(yīng)主要為皮疹和腹瀉，均為輕中度，經(jīng)對(duì)癥處理多可緩解，未觀察到肝功能異常及血液學(xué)毒性，患者整體耐受性較好。綜上所述，本研究顯示EGFR-TKI用于晚期NSCLC患者作為一線或二線治療，療效與標(biāo)準(zhǔn)一線含鉑雙藥化療方案相當(dāng)，對(duì)于女性、不吸煙、腺癌患者效果更佳，且不良反應(yīng)更少，耐受性更好。老年、不能耐受化療或一線化療失敗的晚期NSCLC患者均可通過(guò)EGFR-TKI治療獲益。

1 王光輝.EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌及DNA甲基化與肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)性的初步研究[D].北京：中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院，2010：1-18.

2 劉海濤，陳余清.表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑在非小細(xì)胞肺癌治療中的研究進(jìn)展[J].國(guó)際呼吸雜志，2012，32(8)：634-639.

3 Chen Z,Cheng K, Walton Z, et al. A murine lung cancer co-clinical trial identifies genetic modifiers of therapeutic response[J]. Nature, 2012, 483(7391): 613-617.

4 Fukuoka M, Wu YL,Thongprasert S, et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS)[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(21): 2866-2874.

5 Mok TS,Wu YL,Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med, 2009, 361(10): 1018-1020.

6 Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR[J]. N Engl J Med, 2010, 362(25): 2380-2388.

7 Zhou C, Wu YL,Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer(OPTIMAL,CTONG-0802):a multicentre,open-label,randomised,phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(8): 735-742.

8 Wu YL,Zhong WZ,Li LY,et al.Epidermal growth factor receptor mutations and their correlation with gefitinib therapy in patients with non-small cell lung cancer: a Meta-analysis based on updated individual patient data from six medical centers in mainland China[J]. J Thorac Oncol, 2007, 2(5): 430-439.

9 候秋雨，鄒金標(biāo).血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和微血管密度在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)和意義[J].河北醫(yī)藥，2011,33(21):3246.

10 張莉，韓瀟，張建清，等.局部晚期非小細(xì)胞肺癌放化療后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)， 2012，15(3)：980.

11 張華芳.長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20(5)：845.

12 莫春明.支氣管動(dòng)脈灌注化療治療中央型非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013，21(6)：151.

13 崔芳囡，賈立群.老年進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌藥物治療的選擇及問(wèn)題[J].疑難病雜志，2012，11(1)：66.

14 Miller VA, O'connor P, Soh C, et al. A randomized,doubleblind,placebo-controlled,phase IIIb trial(Atlas)comparing bevacizumab(B)therapy with or without erlotinib(E)after completion of chemotherapy with B for first-line treatment oflocally advanced,recurrent,or metastatic non-small cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(Suppl 8002): S407.

15 孫彬栩，楊佩穎.非小細(xì)胞肺癌多藥耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)的研究進(jìn)展[J].疑難病雜志，2013，12(1)：77.

Evaluationofepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitortotreatpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer

WANGGuanghui,XUYang,LIUYongmou,ZHANGJinping.

DepartmentofGeriatricMedicine,ChinesePLA305Hospital,Beijing100017,China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibi-tor (EGFRT-TKI) in treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsPatients with advanced NSCLC of 160 cases underwent EGFR-TKI gefitinib or erlotinib treatment, of which 77 cases (48.1%) as first-line treatment group, 83 cases (51.9%) as second-line treatment group. The clinical features, treatment outcome and survival time were observed, and evaluated the drug safety.ResultsThe total effective rate of EGFR-TKI was 33.8% (54/160), disease control rate was 74.4% (119/160). The median survival time of no progress was 9.8 months, the median survival time was 14.5 months, 1 year survival rate was 55%.Multivariate Logistic regression analysis showed,pathological type,skin rash and changes of serum CEA associated with the effective rate (P<0.05); pathological type, smoking history, skin rash, changes of serum CEA were correlated with disease control rate (P<0.05); pathological types were independent factors affecting the progression free survival,PS was an independent prognostic factors for survival.The first-line and second-line treatment efficacy were similar. Adverse drug reactions including rash and mild diarrhea.ConclusionIt demonstrated that the EGFR-TKI is safety and effective in treatment of advanced NSCLC.

Non-small cea lung cancer，advanced;Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors;Treatment

100017 北京,解放軍第305醫(yī)院干部病房(王光輝、劉勇謀、張金萍)； 100853 北京，解放軍總醫(yī)院呼吸科(許陽(yáng))

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.009

2014-03-24)