王光輝，許陽(yáng)，劉勇謀，張金萍

論著·臨床

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察

王光輝，許陽(yáng)，劉勇謀，張金萍

目的評(píng)價(jià)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRT-TKI)治療晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)的療效及安全性。方法晚期NSCLC患者160例使用EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼治療，其中77例(48.1%)為一線(xiàn)治療組，83例(51.9%)為二線(xiàn)治療組。觀測(cè)其臨床特征、治療效果及生存時(shí)間，并對(duì)藥物安全性進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果EGFR-TKI治療總有效率為33.8%(54/160)，疾病控制率為74.4%(119/160)。無(wú)進(jìn)展中位生存時(shí)間為9.8個(gè)月，中位生存時(shí)間為14.5個(gè)月，1年生存率為55%。Logistic多因素回歸分析顯示，病理類(lèi)型、皮疹情況和血清CEA變化與有效率相關(guān)(P均<0.05)；病理類(lèi)型、吸煙史、皮疹情況、血清CEA變化與疾病控制率相關(guān)(P均<0.05)；病理類(lèi)型為影響無(wú)進(jìn)展生存的獨(dú)立因素，PS評(píng)分為影響生存的獨(dú)立因素。一線(xiàn)治療、二線(xiàn)治療療效相當(dāng)。藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹和輕度腹瀉。結(jié)論EGFR-TKI治療晚期NSCLC安全有效。

非小細(xì)胞肺癌，晚期；表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑；治療

原發(fā)性支氣管肺癌(簡(jiǎn)稱(chēng)肺癌)是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其病死率位居惡性腫瘤之首,其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)占所有肺癌病例的80%以上,但是大部分NSCLC患者確診時(shí)已為晚期。目前，晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案是以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，但化療不良反應(yīng)明顯，很多患者不能從這些方案中受益。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)——吉非替尼(gefitinib,易瑞沙)及厄洛替尼(erlotinib,特羅凱)是以表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶為靶點(diǎn)的分子靶向藥物，它們的問(wèn)世為晚期NSCLC的治療帶來(lái)了希望，EGFR-TKI作為化療失敗后晚期NSCLC的二、三線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療已經(jīng)被寫(xiě)入肺癌治療的指南。為了評(píng)價(jià)EGFR-TKI在我國(guó)晚期NSCLC患者中的療效、耐受性，同時(shí)評(píng)價(jià)一線(xiàn)治療與二線(xiàn)治療的療效有無(wú)差異，了解各種臨床特征與療效之間的關(guān)系，現(xiàn)對(duì)2005年8月—2009年6月收治并使用EGFR-TKI治療的NSCLC患者160例的詳細(xì)臨床資料進(jìn)行回顧分析，以評(píng)價(jià)EGFR-TKI在晚期NSCLC治療中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2005年8月—2009年6月在解放軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的經(jīng)病理學(xué)確診的晚期NSCLC患者160例，其中男63例(39.4%)，女97例(60.6%)；確診時(shí)中位年齡60歲(21～88歲)，年齡≥65歲61例(38.1%)、<65歲99例(61.9%)；病理類(lèi)型：腺癌128例(80.0%)、鱗癌24例(15.0%)、大細(xì)胞癌4例(2.5%)，腺鱗癌4例(2.5%)；吸煙42例(26.3%)，不吸煙118例(73.7%)；PS評(píng)分：0～1分110例(68.8%)，2～4分50例(31.2%)；臨床分期：IIIB期46例(28.8%)，IV期114例(71.2%)；160例患者中32例進(jìn)行了EGFR突變檢測(cè)，其中有EGFR突變11例(34.4%)，無(wú)EGFR突變21例(65.6%)。160患者中77例(48.1%)為一線(xiàn)治療組，患者均為無(wú)法耐受化療者或不愿接受化療者，治療前均簽署了知情同意書(shū)，所有患者未接受過(guò)手術(shù)、放射治療或化學(xué)治療；83例(51.9%)為二線(xiàn)治療組，患者入組前均進(jìn)行過(guò)含鉑聯(lián)合化療，化療后疾病進(jìn)展。

1.2 治療方法 2組患者均給予吉非替尼250 mg/d或厄洛替尼150 mg/d，當(dāng)出現(xiàn)腹瀉等胃腸道反應(yīng)或皮疹等不良反應(yīng)時(shí)給予相應(yīng)的對(duì)癥治療，直到腫瘤進(jìn)展或因不良反應(yīng)不能耐受而停藥。患者自服用靶向藥物起每月評(píng)估療效。一線(xiàn)治療組如果治療失敗，給予含鉑雙藥化療或最佳支持治療，二線(xiàn)治療組治療失敗給予三線(xiàn)化療或最佳支持治療。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) 2組患者均在用藥前進(jìn)行血常規(guī)、血生化、血清腫瘤標(biāo)志物、肝腎功能、胸部CT、頭顱CT、腹部B型超聲及全身同位素骨掃描等檢查，以確定基線(xiàn)，用藥后每4周復(fù)查上述項(xiàng)目進(jìn)行療效判定。當(dāng)懷疑病情進(jìn)展時(shí)，在預(yù)定的時(shí)間之前進(jìn)行檢查?；颊咄顺龌蛲瓿稍囼?yàn)時(shí)，對(duì)其進(jìn)行總體療效評(píng)估。

1.4 療效及毒性評(píng)價(jià) (1)按照最新實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版進(jìn)行療效評(píng)估，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。計(jì)算有效率(RR)和疾病控制率(DCR)。(2)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)從受試者首次用藥開(kāi)始，到觀察到疾病進(jìn)展的客觀證據(jù)或因任何原因?qū)е滤劳鼋刂梗跀?shù)據(jù)截止時(shí)疾病尚未進(jìn)展/死亡的受試者及研究中失訪(fǎng)的受試者將以其最后一次腫瘤評(píng)價(jià)的日期計(jì)算。(3)總體生存期(OS)起點(diǎn)為患者首次用藥，終點(diǎn)為死亡或末次隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)截至2009年12月31日。(4)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥協(xié)會(huì)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)CTC 3.0版對(duì)毒性反應(yīng)進(jìn)行觀測(cè)、記載、評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用CHISS及SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。各臨床指標(biāo)與EGFR-TKI療效的相關(guān)性進(jìn)行單因素及χ2檢驗(yàn)、 Fisher 精確檢驗(yàn)和多因素Logistic回歸分析，生存時(shí)間分析采用Kaplan-Meier曲線(xiàn)，Log-rank檢驗(yàn)以及COX多因素生存模型。P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 全組160例患者均可以評(píng)價(jià)療效，其中CR 7例(4.4%) ，PR 47例(29.4%)， SD 65例(40.6%)， PD 41例(25.6%)。RR為33.8%(54/160)，DCR為74.4%(119/160)。

2.2 有效率與患者臨床特征的關(guān)系 單因素分析顯示病理類(lèi)型、吸煙史、皮疹情況、EGFR突變情況、血清癌胚抗原(CEA)變化與有效率高度相關(guān)。見(jiàn)表1。進(jìn)一步通過(guò)Logistic多因素回歸分析顯示病理類(lèi)型為腺癌、有皮疹、治療后血清CEA值下降的患者治療有效率高于病理類(lèi)型為非腺癌、無(wú)皮疹、治療后血清CEA值不變或上升的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表1 。

表1 患者臨床特征與有效率的單因素及Logistic多因素回歸分析

注：aFisher 精確檢驗(yàn)

2.3 疾病控制率與患者臨床特征的關(guān)系 單因素分析顯示性別、PS評(píng)分、病理類(lèi)型、吸煙史、皮疹情況、EGFR突變情況、血清CEA變化與疾病控制率高度相關(guān),見(jiàn)表2。進(jìn)一步通過(guò)Logistic多因素回歸分析顯示腺癌、不吸煙、有皮疹、治療后血清CEA值下降的患者疾病控制率明顯高于病理類(lèi)型為非腺癌、吸煙、無(wú)皮疹、治療后血清CEA值不變或上升的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 患者臨床特征與疾病控制率單因素及Logistic多因素回歸分析

注：aFisher精確檢驗(yàn)

2.4 生存情況 患者隨訪(fǎng)至2009年12月31日。全組患者的中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為9.8(1～45.9)個(gè)月，中位生存時(shí)間14.5(1～48.4)個(gè)月，1年生存率為55%。Log-rank檢驗(yàn)顯示：女性、腺癌、不吸煙、有皮疹、血清CEA治療后下降患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間較長(zhǎng)；女性、腺癌、不吸煙、PS評(píng)分0～1分、有皮疹、血清CEA治療后下降患者的總生存時(shí)間較長(zhǎng)。COX多因素生存分析提示, 病理類(lèi)型是影響疾病無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立因素，PS評(píng)分為影響生存的獨(dú)立因素。見(jiàn)表3、表4。

表3 總體患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期的Log-rank檢驗(yàn)

表4 總體患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期的多變量COX模型分析

2.5 一、二線(xiàn)治療組療效及不良反應(yīng) 一線(xiàn)治療組和二線(xiàn)治療組，在性別、年齡、PS評(píng)分、病理類(lèi)型、分期、吸煙史等構(gòu)成方面比較無(wú)差異(P>0.05)，見(jiàn)表5。2組疾病控制率和有效率比較亦無(wú)差異(P>0.05)。一線(xiàn)治療組中位無(wú)進(jìn)展生存期9.5個(gè)月，二線(xiàn)治療組為10個(gè)月，Log-rank檢驗(yàn)示2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.912) ；一線(xiàn)治療組中位生存期為13個(gè)月, 二線(xiàn)治療組為15個(gè)月，Log-rank檢驗(yàn)示2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.498)。與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)有：皮疹、腹瀉、惡心、疲勞、皮膚干燥、嘔吐及肺間質(zhì)纖維化，2組發(fā)生率比較無(wú)差異(P>0.05)，見(jiàn)表6。未觀察到肝功能異常及血液學(xué)毒性。不良反應(yīng)均為1度、2度，經(jīng)對(duì)癥處理多可緩解。

表5 一、二線(xiàn)治療組患者臨床特征比較 (例)

表6 一、二線(xiàn)治療組的不良反應(yīng) [例(%)]

注：aFisher精確檢驗(yàn)

3 討 論

NSCLC患者早期常無(wú)明顯臨床癥狀，因此多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的雙藥化療方案是晚期NSCLC 標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]，但第三代含鉑化療方案一線(xiàn)治療IIIB期～I(xiàn)V期NSCLC患者的有效率、中位生存期均不高。隨著分子生物學(xué)研究的深入，靶向治療特別是EGFR-TKI的問(wèn)世為晚期肺癌的治療帶來(lái)了新的希望。EGFR-TKI通過(guò)可逆性競(jìng)爭(zhēng)表皮生長(zhǎng)因子受體上的結(jié)合位點(diǎn)和誘導(dǎo)無(wú)活性同型或異二聚體的生成，從而抑制EGFR激酶活性，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、促進(jìn)凋亡、抗血管生成、抑制腫瘤的生長(zhǎng)[2]。既往的研究已經(jīng)確立了EGFR-TKI類(lèi)藥物(吉非替尼、厄洛替尼)在晚期NSCLC二、三線(xiàn)治療中的地位[3]，最近的研究則進(jìn)一步提示，對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI一線(xiàn)治療優(yōu)于含鉑化療方案[4]，而對(duì)于EGFR突變情況不明的患者，EGFR-TKI應(yīng)該用于一線(xiàn)抑或二線(xiàn)治療以及其療效有無(wú)差別還有待研究。

2005年8月開(kāi)始，我們?cè)诨颊吆图覍僦橥獾那疤嵯?，?duì)77例不能耐受化療或不愿接受化療的晚期NSCLC患者給予EGFR-TKI一線(xiàn)治療；83例接受過(guò)含鉑聯(lián)合化療后疾病進(jìn)展的患者，給予EGFR-TKI二線(xiàn)治療。全部患者的治療有效率為33.8%(54/160)，疾病控制率為74.4%(119/160)，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為9.8個(gè)月，中位生存時(shí)間為14.5個(gè)月，1年生存率為55.0%，以上結(jié)果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)含鉑雙藥化療方案。本研究包含部分身體狀況差、不能耐受化療及一線(xiàn)化療失敗的患者，但總體療效、生存結(jié)果均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)含鉑雙藥化療方案，充分顯示出EGFR-TKI作為晚期NSCLC一線(xiàn)治療或二線(xiàn)治療方案切實(shí)可行，療效確切。

本研究對(duì)患者基本特征與療效的相關(guān)性分析顯示，病理類(lèi)型、吸煙史與療效相關(guān)，病理類(lèi)型、吸煙史、性別、PS評(píng)分與生存相關(guān)，提示腺癌、不吸煙、女性患者可從EGFR-TKI治療中獲益更多。本試驗(yàn)多因素分析顯示，療效與患者年齡、PS評(píng)分、臨床分期無(wú)關(guān)，提示老年、體力狀況較差、臨床分期較晚、一線(xiàn)化療失敗的患者也可通過(guò)EGFR-TKI治療獲益。EGFR-TKI為不能耐受化療的患者或者一線(xiàn)化療失敗的患者提供了更多可選的治療模式。

既往多項(xiàng)大型III期隨機(jī)對(duì)照研究顯示，對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者一線(xiàn)給予EGFR-TKI與含鉑兩藥聯(lián)合化療相比，一線(xiàn)給予EGFR-TKI治療，客觀有效率和無(wú)進(jìn)展生存期均明顯長(zhǎng)于以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療，但總生存期相當(dāng)[5～7]。而本研究中EGFR-TKI用于晚期NSCLC一線(xiàn)治療和二線(xiàn)治療有效率、疾病控制率、疾病無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期均相當(dāng)，EGFR-TKI并沒(méi)有在疾病控制率、疾病無(wú)進(jìn)展生存期顯現(xiàn)出其優(yōu)勢(shì)所在，筆者認(rèn)為這與本組中大多數(shù)患者并未進(jìn)行EGFR突變的檢測(cè)，并且進(jìn)行檢測(cè)的患者中EGFR突變率并不高有關(guān)，本研究得出的觀察結(jié)果與上述研究的結(jié)果并不矛盾。本研究?jī)H有32例患者檢測(cè)EGFR突變，突變率為34.4%，與Wu等[8]進(jìn)行的多中心研究結(jié)果中國(guó)人EGFR突變率為30%接近，經(jīng)單因素分析仍顯示EGFR突變陽(yáng)性患者的療效好于EGFR突變陰性患者。近來(lái)，根據(jù)EGFR等生物標(biāo)志的檢測(cè)結(jié)果，對(duì)晚期肺癌患者進(jìn)行個(gè)體化的治療選擇已經(jīng)成為肺癌臨床治療的新模式[9～13]，目前更傾向于對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者選擇EGFR-TKI作為一線(xiàn)治療。但因?yàn)榧韧碾S機(jī)對(duì)照研究均顯示一線(xiàn)使用EGFR-TKI與化療相比，其總體生存期均相當(dāng)[14，15]，因此對(duì)于EGFR突變的患者，將EGFR-TKI作為一線(xiàn)還是二線(xiàn)使用，仍有爭(zhēng)論。

EGFR-TKI最顯著的特點(diǎn)之一是藥物不良反應(yīng)少。本研究EGFR-TKI治療的不良反應(yīng)主要為皮疹和腹瀉，均為輕中度，經(jīng)對(duì)癥處理多可緩解，未觀察到肝功能異常及血液學(xué)毒性，患者整體耐受性較好。綜上所述，本研究顯示EGFR-TKI用于晚期NSCLC患者作為一線(xiàn)或二線(xiàn)治療，療效與標(biāo)準(zhǔn)一線(xiàn)含鉑雙藥化療方案相當(dāng)，對(duì)于女性、不吸煙、腺癌患者效果更佳，且不良反應(yīng)更少，耐受性更好。老年、不能耐受化療或一線(xiàn)化療失敗的晚期NSCLC患者均可通過(guò)EGFR-TKI治療獲益。

1 王光輝.EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌及DNA甲基化與肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)性的初步研究[D].北京：中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院，2010：1-18.

2 劉海濤，陳余清.表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑在非小細(xì)胞肺癌治療中的研究進(jìn)展[J].國(guó)際呼吸雜志，2012，32(8)：634-639.

3 Chen Z,Cheng K, Walton Z, et al. A murine lung cancer co-clinical trial identifies genetic modifiers of therapeutic response[J]. Nature, 2012, 483(7391): 613-617.

4 Fukuoka M, Wu YL,Thongprasert S, et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS)[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(21): 2866-2874.

5 Mok TS,Wu YL,Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med, 2009, 361(10): 1018-1020.

6 Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR[J]. N Engl J Med, 2010, 362(25): 2380-2388.

7 Zhou C, Wu YL,Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer(OPTIMAL,CTONG-0802):a multicentre,open-label,randomised,phase 3 study[J]. Lancet Oncol, 2011, 12(8): 735-742.

8 Wu YL,Zhong WZ,Li LY,et al.Epidermal growth factor receptor mutations and their correlation with gefitinib therapy in patients with non-small cell lung cancer: a Meta-analysis based on updated individual patient data from six medical centers in mainland China[J]. J Thorac Oncol, 2007, 2(5): 430-439.

9 候秋雨，鄒金標(biāo).血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和微血管密度在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)和意義[J].河北醫(yī)藥，2011,33(21):3246.

10 張莉，韓瀟，張建清，等.局部晚期非小細(xì)胞肺癌放化療后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)， 2012，15(3)：980.

11 張華芳.長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20(5)：845.

12 莫春明.支氣管動(dòng)脈灌注化療治療中央型非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013，21(6)：151.

13 崔芳囡，賈立群.老年進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌藥物治療的選擇及問(wèn)題[J].疑難病雜志，2012，11(1)：66.

14 Miller VA, O'connor P, Soh C, et al. A randomized,doubleblind,placebo-controlled,phase IIIb trial(Atlas)comparing bevacizumab(B)therapy with or without erlotinib(E)after completion of chemotherapy with B for first-line treatment oflocally advanced,recurrent,or metastatic non-small cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(Suppl 8002): S407.

15 孫彬栩，楊佩穎.非小細(xì)胞肺癌多藥耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)的研究進(jìn)展[J].疑難病雜志，2013，12(1)：77.

Evaluationofepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitortotreatpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer

WANGGuanghui,XUYang,LIUYongmou,ZHANGJinping.

DepartmentofGeriatricMedicine,ChinesePLA305Hospital,Beijing100017,China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibi-tor (EGFRT-TKI) in treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsPatients with advanced NSCLC of 160 cases underwent EGFR-TKI gefitinib or erlotinib treatment, of which 77 cases (48.1%) as first-line treatment group, 83 cases (51.9%) as second-line treatment group. The clinical features, treatment outcome and survival time were observed, and evaluated the drug safety.ResultsThe total effective rate of EGFR-TKI was 33.8% (54/160), disease control rate was 74.4% (119/160). The median survival time of no progress was 9.8 months, the median survival time was 14.5 months, 1 year survival rate was 55%.Multivariate Logistic regression analysis showed,pathological type,skin rash and changes of serum CEA associated with the effective rate (P<0.05); pathological type, smoking history, skin rash, changes of serum CEA were correlated with disease control rate (P<0.05); pathological types were independent factors affecting the progression free survival,PS was an independent prognostic factors for survival.The first-line and second-line treatment efficacy were similar. Adverse drug reactions including rash and mild diarrhea.ConclusionIt demonstrated that the EGFR-TKI is safety and effective in treatment of advanced NSCLC.

Non-small cea lung cancer，advanced;Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors;Treatment

100017 北京,解放軍第305醫(yī)院干部病房(王光輝、劉勇謀、張金萍)； 100853 北京，解放軍總醫(yī)院呼吸科(許陽(yáng))

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.009

2014-03-24)