梁碧琴，陸紹強(qiáng)，朱征西，農(nóng)聰

臨床研究

彌漫性結(jié)締組織病并發(fā)彌漫性肺泡出血28例 臨床分析

梁碧琴，陸紹強(qiáng)，朱征西，農(nóng)聰

目的總結(jié)彌漫性結(jié)締組織病(DCTD)并發(fā)彌漫性肺泡出血(DAH)的臨床特點(diǎn)和治療效果。方法回顧性分析百色市人民醫(yī)院2009年1月—2012年12月確診的DCTD合并DAH患者28例的臨床資料。結(jié)果DCTD合并DAH的患者中，以顯微鏡下多血管炎(MPA)居多占17例，其次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)占8例，韋格納肉芽腫(WG)2例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)1例。DAH主要表現(xiàn)為呼吸困難、低氧血癥、進(jìn)行性貧血，CT示新發(fā)的肺部浸潤(rùn)影。DAH患者發(fā)生感染21例(75.0%)；肺部感染占首位，共有19例(90.5%)。28例患者全部接受了激素和免疫抑制劑治療，其中予甲潑尼龍沖擊治療20例，血漿置換15例，行機(jī)械通氣11例，行透析13例。最終存活10例(35.7%)。死亡18例(64.3%)。比較2組存活與死亡特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)存活組血漿置換治療率高于死亡組(P<0.05)，機(jī)械通氣率低于死亡組(P<0.05)。結(jié)論DAH是 DCTD的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高，與疾病活動(dòng)有關(guān)。呼吸困難、咯血、貧血及肺部CT為DAH診斷提供線索。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑聯(lián)合血漿置換是治療DAH有效方法。

結(jié)締組織病；彌漫性肺泡出血

彌漫性肺泡出血(DAH)是一組以咯血、呼吸困難、貧血及彌漫性肺泡浸潤(rùn)或?qū)嵶優(yōu)樘卣鞯呐R床綜合征。彌漫性結(jié)締組織病(DCTD)一旦合并DAH，病情進(jìn)展迅速，病死率極高。為提高對(duì)DCTD合并DAH的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)總結(jié)其臨床特點(diǎn)和診療方法，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2009年1月—2012年12月我院診治DCTD患者1406例，其中顯微鏡下多血管炎(MPA)26例，韋絡(luò)納肉芽腫(WG) 30例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)560例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)790例。合并DAH 28例，男18例，女10例，年齡21～72 (48．0±3．5)歲。其基礎(chǔ)疾病、年齡、原發(fā)病病程及疾病活動(dòng)評(píng)分詳見表1。SLE合并DAH的平均發(fā)病年齡顯著低于MPA(P<0.01)。由于WG、RA病例數(shù)較少故未作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

表1 28例DAH基礎(chǔ)疾病、年齡、原發(fā)病病程及疾病活動(dòng)評(píng)分情況

1.2 臨床表現(xiàn) DCTD并發(fā)DAH相關(guān)癥狀：28例患者均表現(xiàn)為呼吸困難、低氧血癥、進(jìn)行性貧血、胸部CT彌漫性浸潤(rùn)，其中咳嗽24例(85.7%)，發(fā)熱19例(67.9%)，咯血、痰中帶血18例(64.3%)，新出現(xiàn)的腎功能損害12例(42.9%)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血紅蛋白降低28例，平均(60.8±26.4)g/L，24～48 h下降幅度為(25.1±12.9)g/L；ESR升高28例(100.0%)，平均(72.6±34.3)mm/h，CRP升高27例(96.4%)，平均(65.4±35.2)mg/L；補(bǔ)體C3明顯下降8例(28.6%)，平均(41.8±25.2)，血小板減少6例(21.4%)，平均(24.8±18.1)×109/L，均為SLE患者。28例患者中有9例行支氣管鏡檢查，均可見血性肺泡灌洗液或含鐵血黃素吞噬細(xì)胞。28例DAH患者中發(fā)生感染21例(75.0%)，細(xì)菌感染19例(19/21，90.5%)，其中革蘭陰性桿菌13株(13/19，68．4%)，革蘭陽(yáng)性菌6株(6/19，31．6%)，革蘭陰性桿菌顯著高于革蘭陽(yáng)性菌(P<0.05)，真菌感染2例；肺部感染19例(90.5%)占首位，明顯高于泌尿系、皮膚及軟組織感染(P<0.05)。

1.4 影像學(xué)檢查 28例患者全部行胸部CT檢查，均表現(xiàn)為新出現(xiàn)的團(tuán)塊或大片狀影、磨玻璃影或網(wǎng)格影。兩肺彌漫性陰影25例(89.3%)，右肺彌漫性陰影3例(10.7%)。治療有效者肺部陰影可完全消失。

1.5 病理組織學(xué)檢查 17例MPA合并DAH均行腎組織活檢，新月體性腎小球腎炎8 例，慢性硬化性腎小球腎炎4例，系膜增生性腎炎3例，急性腎小管壞死2例；8例SLE合并DAH有6例行腎組織活檢，狼瘡性腎炎IV+V型3例，III+V型2例，III型1例；2例WG合并DAH，1例行腎活檢為局灶節(jié)段性腎小球毛細(xì)血管袢壞死和新月體形成，1例鼻息肉活檢見小血管增生，以小血管為中心的肉芽腫形成。RA患者未行病理檢查。

1.6 治療及轉(zhuǎn)歸 28例DCTD并發(fā)DAH患者全部接受了激素和免疫抑制劑治療，其中予甲潑尼龍(1g/d，共3d)沖擊治療20例，血漿置換15例，免疫球蛋白治療3例，行機(jī)械通氣11例，13例因急性腎功能衰竭行透析。最終存活10例(35.7%)，死亡18例(64.3%)，其中SLE并發(fā)DAH死亡6例(6/8,75.0%)，MPH并發(fā)DAH死亡11例(11/17,64.7%)，WG并發(fā)DAH死亡1例(1/2,50.0%)。直接死亡原因：呼吸衰竭15例(15/18，83.3%)，多臟器功能衰竭2例(2/18，11.1%)，重癥感染1例(1/18,5.6%)。比較存活組與死亡組特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)存活組血漿置換治療率高于死亡組(P<0.05)，機(jī)械通氣率低于死亡組(P<0.05)。2組在年齡、病程、Hb下降水平、合并感染等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 DAH存活者與死亡者之間臨床特點(diǎn)的比較

注：與死亡組比較，*P<0.05

3 討 論

DAH是少見但嚴(yán)重的疾病，可由多種原因造成，如凝血功能障礙、感染、藥物和自身免疫病等。DCTD是引起DAH的常見病，多見于以MPA、WG為代表的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎以及以SLE、Goodpasture綜合征為代表的自身免疫性疾病。其他引起DAH的自身免疫性疾病有多發(fā)性肌炎和抗磷脂抗體綜合征、硬皮病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、混合性結(jié)締組織病等。自身免疫疾病被認(rèn)為是引起DAH的重要病因，肺毛細(xì)血管炎性反應(yīng)是引發(fā)DAH的病理基礎(chǔ)。自身免疫復(fù)合物沉積于肺泡—毛細(xì)血管基底膜，可以激活補(bǔ)體，導(dǎo)致血管活性酶活化、炎性因子釋放和細(xì)胞損傷；肺泡—毛細(xì)血管基底膜完整性的破壞，使得紅細(xì)胞進(jìn)入肺泡，導(dǎo)致DAH。

ANCA相關(guān)性血管炎合并 DAH 的發(fā)生率報(bào)道不一， Philip等[1]對(duì)單中心的一組20例ANCA相關(guān)性血管炎合并DAH的報(bào)道中，MPA 17例，WG 2例，CSS l 例，與本組 MPA為主的情況符合。SLE合并DAH發(fā)生率為1.5%～3.7%[2，3]，DAH多數(shù)發(fā)生在SLE診斷后20～36個(gè)月(中位數(shù)31個(gè)月)。本組資料SLE并發(fā)DAH的發(fā)生率為1.4%，中位病程17.9個(gè)月。本組SLE并發(fā)DAH平均發(fā)病年齡顯著低于MPA，這與SLE平均發(fā)病年齡較輕有關(guān)。

DAH是以咯血、呼吸困難、進(jìn)行性貧血和X線胸片呈彌漫性肺泡浸潤(rùn)為特征的臨床綜合征。DAH的診斷符合下述4條中的3條即可確診[4，5]：(1)臨床癥狀，咯血，呼吸困難，低氧血癥；(2)胸部影像學(xué)有新出現(xiàn)的浸潤(rùn)影；(3)原因不明的情況下，24～48 h Hb降低15 g/L以上，且與咯血量不匹配；(4)支氣管鏡支氣管肺泡灌洗顯示出血，或有含鐵血黃素肺泡巨噬細(xì)胞。本組患者均有明顯血沉增快、CRP增高，SLE患者補(bǔ)體C3明顯下降、血小板減少，伯明翰系統(tǒng)性血管炎臨床活動(dòng)評(píng)分(BVAS)或SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分較高，可見DAH多發(fā)生于某些DCTD的活動(dòng)期，起病時(shí)出現(xiàn)逐漸加重的呼吸困難、低氧血癥、進(jìn)行性貧血和胸部CT示彌漫性浸潤(rùn)，高分辨CT表現(xiàn)為雙肺的實(shí)變影和毛玻璃樣變，咯血往往稍晚出現(xiàn)，而痰中帶血?jiǎng)t早于咯血出現(xiàn)，與國(guó)內(nèi)報(bào)道相符[5，6]。DAH與DCTD的其他肺部并發(fā)癥很難鑒別但十分關(guān)鍵，與感染的鑒別尤為重要。本組DAH患者合并感染的發(fā)生率為75.0%，以肺部感染為主，DAH發(fā)病時(shí)均不能除外合并感染，而肺泡出血與肺部感染加重在早期很難鑒別。這時(shí)及早進(jìn)行支氣管肺泡灌洗對(duì)輔助診斷很重要。多段肺泡灌洗回收液呈血性或肺泡巨噬細(xì)胞含有含鐵血黃素可以確診DAH，進(jìn)行肺泡灌洗，一方面明確肺部病變的性質(zhì)，及時(shí)診斷肺泡出血，另一方面給予治療性肺泡灌洗[4，7，8]。

DCTD合并DAH時(shí)病情進(jìn)展迅速，病死率較高。文獻(xiàn)報(bào)道，SLE合并DAH時(shí)病死率>50%，MPA合并DAH時(shí)病死率>40%[4，9，10]。本組SLE合并DAH時(shí)病死率為75.0%，MPA合并DAH時(shí)病死率為64.7%，WG合并DAH 2例，死亡1例，總病死率為64.3%，說(shuō)明DCTD合并DAH嚴(yán)重威脅患者的生命，應(yīng)引起重視。DCTD合并DAH的治療目前以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑控制原發(fā)DCTD為主。采用大劑量甲潑尼龍0.5～1g/d沖擊治療，連用3～5 d為1個(gè)療程，隨后用糖皮質(zhì)激素維持，病情穩(wěn)定后加用免疫抑制。DCTD合并DAH, 即使及時(shí)采用大劑量激素+免疫抑制劑治療, 病死率依然很高。血漿置換可去除自身抗體，保護(hù)腎功能，緩解病情，被認(rèn)為是一種有效的治療方法。初期可采用強(qiáng)化血漿置換療法，每次置換3～4L，每天1次/d連用7 d。其后可延長(zhǎng)間隔時(shí)間，同時(shí)給予潑尼松和環(huán)磷酰胺[11]。Philip等[1]報(bào)道的 20例小血管炎伴彌漫性肺泡出血的患者經(jīng)血漿置換全部緩解。本存活組血漿置換治療率高于死亡組，提示血漿置換聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑是治療DCTD合并DAH的有效方法，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12]。本組資料未證實(shí)年齡、病程、血紅蛋白下降水平及合并感染是DCTD合并DAH預(yù)后不良的影響因素，僅顯示機(jī)械通氣是預(yù)后不良的因素。因?yàn)閲?yán)重腎衰竭使用腎臟替代治療的 13例中 7例存活, 提示在有腎臟替代治療的前提下, 腎臟病變的嚴(yán)重程度與住院病死率無(wú)直接相關(guān)性。

總之，DAH是 DCTD的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率高，與疾病活動(dòng)有關(guān)。呼吸困難、咯血、貧血及肺部CT為DAH的診斷提供線索。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑聯(lián)合血漿置換是治療DAH的有效方法，機(jī)械通氣可能是預(yù)后不良因素。

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533000 廣西百色市人民醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕科

梁碧琴，E-mail:gxlbqin@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.029

2013-08-05)