駱麗，黃培，李道明，劉鳳閣，王秀芳

論著·臨床

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥14例臨床病理分析

駱麗，黃培，李道明，劉鳳閣，王秀芳

目的探討朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(LCH)的臨床病理特征、免疫表型、診斷與鑒別診斷。方法分析14例LCH的臨床特征，應(yīng)用HE染色及免疫組化技術(shù)觀察其病理學(xué)特征，并復(fù)習(xí)文獻。結(jié)果本組病例中男11例，女3例，年齡9個月～52歲，累及骨13例(顱骨8例，下肢骨3例，椎骨2例)，累及皮膚2例，光鏡下可見朗格漢斯細胞(LCs)呈卵圓形，核不規(guī)則、有核溝和核折疊，核仁不明顯，核膜薄，細胞質(zhì)中等量，略呈嗜酸性，伴多少不等的嗜酸性粒細胞浸潤。免疫組化表達CD1a、S-100均陽性，Langerin陽性12例(2例未做)，CD68陽性9例，LCA、CD3和CD20均(-)，Ki67陽性率10%～20%。結(jié)論LCH的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，從單系統(tǒng)病變到多系統(tǒng)病變，好發(fā)于骨，確診需取活檢進行病理學(xué)檢查；LCs的CD1a、S-100和Langerin的陽性表達對于LCH的診斷與鑒別診斷有重要意義。

組織細胞增生癥；朗格漢斯細胞；病理學(xué)分析

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(Langerhans’cell histiocytosis，LCH)是以大量朗格漢斯細胞(Langerhans’cells，LCs)增生、浸潤和肉芽腫形成，導(dǎo)致器官功能障礙為特征的一組腫瘤性疾病。曾用名 Letterer-Siwe 病、Hand-Schüller-Christian 病、嗜酸性肉芽腫(eosinophilic granuloma，EG)及組織細胞增生癥X，1987年國際組織細胞學(xué)會將其更名為LCH并沿用至今[1]。此病罕見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，從單系統(tǒng)病變到多系統(tǒng)病變[2]，缺乏特異性，極易誤診漏診?，F(xiàn)分析14例LCH患者的臨床病理特征、免疫表型、診斷與鑒別診斷，以提高對本病的認識，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集我院病理科及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科2006年1月—2012年12月門診和住院組織學(xué)確診為LCH患者14例。其中男11例，女3例，男女比為3.7∶1，年齡9個月～52歲，中位數(shù)22.3歲。其他臨床資料見表1。

表1 LCH病例的臨床資料

1.2 病變部位 14例LCH患者中，累及骨13例，表現(xiàn)為局部脹痛，其中中軸骨10例(顱骨8例、椎骨2例)，占骨損害病例數(shù)的76.92%，股骨等長骨3例(20.08%)；X線攝片多表現(xiàn)為溶骨性病變、密度減低灶， 伴骨膜反應(yīng)3例。累及皮膚組織2例，皮膚表現(xiàn)為脂溢性皮炎、斑丘疹、丘疹、丘皰疹、潰瘍等。見表1。

1.3 組織病理學(xué)

1.3.1 皮膚病變：皮膚真皮淺層及表皮全層見LCs帶狀浸潤，LCs具有親表皮性，LCs浸潤表皮并形成表皮內(nèi)皰，皰內(nèi)可見LCs，真皮淺層伴多少不等的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、淋巴細胞和漿細胞浸潤(圖1見封3)。

1.3.2 骨病變：骨小梁破壞，大量泡沫細胞、破骨樣巨細胞、嗜酸性粒細胞和中性粒細胞的背景中夾雜LCs，部分區(qū)域伴出血、纖維化，局部可見嗜酸性膿腫。LCs呈圓形、卵圓形，中等量的嗜酸性胞質(zhì)，細胞界限不清，細胞核不規(guī)則，可見核溝和核折疊，核染色質(zhì)細，核仁不明顯(圖2見封3)。

1.4 免疫組化 14例LCs CD1a和S-100均(+)，Langerin(+)12例(病例1和2未做Langerin染色)，CD68(+)9例，14例LCs LCA、CD3和CD20均(-)，Ki67陽性率在10%～20%(圖3、4見封3)。

2 討 論

LCH的病因及發(fā)病機制尚未清楚，以往認為LCH是一種反應(yīng)性病變，現(xiàn)認為是腫瘤性病變[3]。Allen等[4]認為LCH起源于骨髓中不成熟的髓性樹突狀細胞的前體細胞，LCs高表達骨橋蛋白基因(osteopontin-1)、神經(jīng)菌毛素基因(neuropilin-1)和血管非炎性蛋白基因(vanin-1)，這些基因可能是潛在的重要診斷標記或治療靶向。

LCH的發(fā)病率約5/100萬，常見于兒童及年輕人，男女比為3.7∶1。LCH最常累及骨骼，其次為皮膚、淋巴結(jié)、肺臟等。本組LCH骨病變13例，其中累及顱骨8例，椎骨2例，股骨、脛骨3例，與文獻報道的中軸骨損害較附肢骨多見一致[5]。文獻強調(diào)在對附肢骨進行檢查時，還需對顱骨、椎骨等中軸骨進行檢查，以免漏診。影像學(xué)檢查無診斷特異性，診斷需要結(jié)合組織形態(tài)學(xué)改變。皮膚LCH的臨床表現(xiàn)無特異性，若發(fā)生在女性生殖器附近需要與單純皰疹、濕疹、梅毒等鑒別。本組2例累及皮膚，1例為外陰單系統(tǒng)多灶性LCH，1例為多系統(tǒng)性LCH(累及皮膚和下肢骨)。病例1初診時診斷為外生殖器單純皰疹，進行抗病毒治療3個月，效果不佳遂取活檢證實為LCH。因此，表現(xiàn)為經(jīng)久不愈、治療無效的外陰丘疹、丘皰疹、潰瘍等病變應(yīng)考慮到LCH的可能，應(yīng)盡早取活檢證實[6]。

光鏡下找到典型的LCs是診斷的關(guān)鍵，LCs最具有特征性的改變是核呈折疊狀、鋸齒狀或分葉狀，可見核溝，核染色質(zhì)細，核仁不明顯，核分裂相少，細胞質(zhì)中等量、嗜酸性，伴多少不等的嗜酸性粒細胞、組織細胞、淋巴細胞及漿細胞浸潤，病變中可形成嗜酸性膿腫，也可沒有嗜酸性粒細胞浸潤。病變早期嗜酸性粒細胞較多，病變中期LCs數(shù)量較多，排列呈巢狀、片狀，晚期纖維化明顯。正常皮膚中存在少量散在的LCs，LCs的數(shù)量增多時才能考慮LCH，尤其是出現(xiàn)LCs浸潤表皮[7]。本組5例骨骼LCH病變中可見大量破骨樣巨細胞及泡沫細胞，局部組織纖維化，伴多量中性粒細胞浸潤，嗜酸性粒細胞較少；3例骨骼病變中局部出現(xiàn)嗜酸性膿腫，這些病變?nèi)菀籽谏wLCs，這種情況下不能除外骨LCH的診斷，進行免疫組化標記是必要的[8]。本組2例累及皮膚，可見到LCs呈帶狀浸潤真皮淺層，并具有親表皮性，與文獻描述一致。免疫組化LCs表達CD1a、S-100、Langerin及Fascin，Langerin診斷LCH的特異性和敏感性均達100%[9]，而Fascin的診斷價值尚需大樣本的試驗進一步確定[10]。電鏡下找到Birbeck顆粒是診斷LCH的金標準，但即使找不到Birbeck顆粒，細胞具有LCs典型的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，結(jié)合免疫表型也可診斷[8]。Dziegiel等[11]報道，Langerin和CD1a共同表達可以證實LCs中有Birbeck顆粒。本組14例病例CD1a和S-100均陽性，12例病例進行了Langerin染色，均陽性表達，Langerin可以作為LCs的新的免疫標記物，與文獻報道一致[9]。

骨LCH的鑒別診斷包括：(1)骨髓炎，鏡下見大量炎細胞(急性期以中性粒細胞為主，慢性期以淋巴細胞及漿細胞為主)浸潤及死骨，無LCs，免疫組化染色CD1a、Langerin 和S-100陰性。(2)骨腫瘤，當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)為骨質(zhì)破壞伴骨膜反應(yīng)時，不易與骨腫瘤區(qū)分，通過活檢進行病理學(xué)檢查及免疫組化標記可以將骨LCH與淋巴瘤和Ewing肉瘤區(qū)分。(3)Rosai-Dorfman病，主要侵犯淋巴結(jié)，可以合并皮膚、軟組織、骨等結(jié)外病變，可見較多S-100陽性的組織細胞增生導(dǎo)致竇擴張，組織細胞胞質(zhì)常見淋巴細胞、漿細胞、紅細胞及中性粒細胞的吞噬現(xiàn)象，竇內(nèi)漿細胞較多，結(jié)外病變纖維化明顯，典型的組織細胞及吞噬現(xiàn)象不易見到，免疫組化S-100、CD68陽性，不表達CD1a和Langerin。皮膚LCH的皮疹特點與單純皰疹、梅毒、幼年性黃色肉芽腫及網(wǎng)狀組織細胞瘤等相似，但特征性的LCs形態(tài)學(xué)改變及相應(yīng)的免疫表型可將其與上述病變區(qū)分。

單系統(tǒng)性LCH有自愈傾向，治療包括手術(shù)切除病變、局部低劑量放療；多系統(tǒng)性LCH需要全身化療。影響LCH預(yù)后的因素包括年齡、臟器受累數(shù)、臟器的功能受損程度。年齡小于2歲，受累器官大于4個，伴器官功能障礙，預(yù)后最差；孤立性骨受累較多發(fā)性骨受累預(yù)后好[12，13]。文獻報道部分LCH治療后可復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間多見于治療后2年[5]。本組12例孤立性骨LCH病灶經(jīng)刮除后，隨訪時間10～27個月,至今未見復(fù)發(fā)；本組1例多系統(tǒng)多灶性LCH確診后轉(zhuǎn)院治療而失訪；1例外陰多灶性LCH局部涂抹鹽酸氮芥軟膏，皮疹漸好轉(zhuǎn)。本組失訪1例，其余13例LCH隨訪至今尚未發(fā)現(xiàn)單系統(tǒng)性病變進展為多系統(tǒng)性病變，但長期的隨診是必要的。

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ClinicopathologicanalysisofLangerhans'cellhistiocytosis：14casesreport

LuoLi*，HuangPei，LiDaoming，LiuFengge，WangXiufang.

*DepartmentofPathology,theLuheTeachingHospitaloftheCapitalMedicalUniversity,Beijing101149,ChinaCorrespondingauthor:LUOLi，E-mail：grace3490@163.com

ObjectiveTo explore the clinicopathological features,immunophenotypes,diagnosis anddifferential diagnosis of Langerhans'cell histiocytosis ( LCH).MethodsAnalysis of the clinical features of 14LCH cases were performed, HE staining andimmunohistochemical techniques were appliedto observe the pathological features,the relative literatures were also reviewed.ResultsThe patients consist of 11males and3females ,agedfrom 9 months to 52 years, 13cases of LCH were involvedin bones(8 in skull, 3in lower limb, 2 in vertebra), and2 in skin . Light microscopy showedoval Langerhans cells (LCs) with irregular, groovedor foldednuclei, inconspicuous nucleoli, thin nuclear membranes, moderately abundant andslightly eosinophilic cytoplasm, accompaniedwith variable numbers of eosinophils infiltration. Immunohistochemical expressions of CD1a andS-100were positive in all cases, 12 cases expressedLangerin(2 cases didn't examined),9 cases expressedCD68, LCA,CD3andCD20were negative in all cases,ki67 positive rate was 10% to 20%.ConclusionThe clinical manifestation of LCH varies from a single system lesion to multi-system disease, andoften occurs in bone, the diagnosis shouldbe confirmedby pathological examination of biopsy; CD1a,S-100andLangerin positive expressions in LCs have important significance for diagnosis anddifferential diagnosis of LCH.

Histiocytosis; Langerhans cell; Pathological analysis

101149 北京，首都醫(yī)科大學(xué)潞河教學(xué)醫(yī)院病理科(駱麗、劉鳳閣、王秀芳)；450052 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理 科(黃培、李道明)

駱麗，E-mail：grace3490@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.022

2013-09-27)