寧濤，白鐵成，劉文娜，周志翔，劉濤

論著·臨床

奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療進(jìn)展期胃癌療效觀察

寧濤，白鐵成，劉文娜，周志翔，劉濤

目的觀察奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧(SOX方案)治療進(jìn)展期胃癌的臨床療效及不良反應(yīng)。方法58例進(jìn)展期胃癌患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各29例。 觀察組化療采用SOX方案；對(duì)照組化療采用FOLFOX4方案(奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)，每個(gè)化療周期記錄2組患者的不良反應(yīng)，2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果觀察組有效率為41.38%，疾病控制率為75.86%，對(duì)照組有效率為34.48%，疾病控制率為68.96%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組白細(xì)胞下降及惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余不良反應(yīng)，如紅細(xì)胞下降、血小板下降、腹瀉、外周神經(jīng)癥狀、手足綜合征、肝功能異常等相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論2種方案治療進(jìn)展期胃癌均具有較好的近期療效，但SOX方案的不良反應(yīng)較輕，耐受性較好，利于提高患者化療的依從性，改善患者的生活質(zhì)量。

胃癌，進(jìn)展期；新輔助化療；奧沙利鉑；替吉奧

胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其病死率居所有腫瘤的首位。外科手術(shù)治療是目前惟一可能根治胃癌的手段，雖然病變較早的I期胃癌術(shù)后5年生存率可達(dá)85%～95%，但這部分患者僅占10%～11.5%，而胃癌患病人群的主體是進(jìn)展期胃癌(advancedgastric cancer，AGC)患者，比例高達(dá)80%，其術(shù)后5年生存率僅為30%～60%[1]。當(dāng)前胃癌外科界已經(jīng)達(dá)成了共識(shí)：?jiǎn)渭兺饪剖中g(shù)無(wú)法達(dá)到生物學(xué)意義上的根治，即使是擴(kuò)大切除范圍及淋巴結(jié)清掃范圍也難以實(shí)現(xiàn)[2]，所以基于近年來(lái)新輔助化療在局部晚期乳腺癌、膀胱癌及前列腺癌等實(shí)體腫瘤治療中發(fā)揮的重要作用，其在胃癌患者中的應(yīng)用逐漸增多，為提高治療AGC效果帶來(lái)希望。目前報(bào)道關(guān)于胃癌的化療方案多為聯(lián)合用藥，所用的藥物多以5-氟尿嘧啶(5-FU)為主，加上絲裂霉素、鉑類(lèi)等中的1種或2種。如DCF方案、FOLFOX方案、XELOX 方案、ILF方案等對(duì)AGC的治療均有一定療效，但不良反應(yīng)較大，導(dǎo)致AGC患者耐受性較差，難以完成化療，造成治療效果欠佳。因此尋找療效明顯且耐受性好的化療方案成為我們研究的重點(diǎn)。為此本文分析了58例胃癌患者的臨床資料，旨在比較SOX方案和FOLFOX4方案治療AGC患者的近期療效及不良反應(yīng)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年1月—2013年1月在延安大學(xué)附屬醫(yī)院普外科住院AGC患者58例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[3]，同時(shí)滿足以下入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)全部患者均經(jīng)胃鏡下活組織病檢診斷為胃癌；(2)根據(jù)術(shù)前胃鏡、病檢結(jié)果及CT等檢查證實(shí)為進(jìn)展期(III、IV期)胃癌；(3)既往未行抗腫瘤治療；(4)心、肝、腎及血液學(xué)檢查大致正常，無(wú)化療禁忌證；(5)Karnofsky評(píng)分>70分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(6)已簽署知情同意書(shū)。58例患者隨機(jī)分成2組：觀察組29例，男21例，女8例；年齡28～73(53.8±9.4)歲；病程0.5～3.0(0.7±0.4)年；病理分化程度：低分化腺癌15例，中分化腺癌9例，黏液腺癌3例，印戒細(xì)胞癌2例；TNM分期：IIIA期9例，III B期13例，IV期7例；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例，其中肝轉(zhuǎn)移4例，腹腔轉(zhuǎn)移 3例，卵巢轉(zhuǎn)移1例。對(duì)照組29例，男23例，女6例，年齡26～74(51.3±9.5)歲，病程0.5～2.0(0.6±0.3)年；病理分化程度：低分化腺癌12例，中分化腺癌11例，黏液腺癌3例，印戒細(xì)胞癌3例；TNM分期：IIIA期8例，IIIB期15例，IV期6例；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例，其中肝轉(zhuǎn)移3例，腹腔轉(zhuǎn)移2例，卵巢轉(zhuǎn)移1例，肺轉(zhuǎn)移1例。2組患者性別、年齡、病理分化程度、TNM分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采用FOLFOX4方案治療：奧沙利鉑(OXA)100mg/m2，加入5% 葡萄糖注射液靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣(CF)200mg/m2，加入生理鹽水250ml靜脈滴注2 h，第1天；5-FU 400mg/m2，靜脈推注，后續(xù)5-FU 600mg/m2，加入生理鹽水500ml經(jīng)輸液泵靜脈持續(xù)滴注22 h，第1～2天，2周為1周期?；熐敖o予格拉司瓊預(yù)防惡心嘔吐，化療期間給予復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等，出現(xiàn)白細(xì)胞下降者給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)癥治療。觀察組患者采用SOX方案治療：奧沙利鉑130mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，第1天；替吉奧膠囊80mg·m-2·d-1，2次/d，于早餐和晚餐后各服1次，第1～14天，停藥7 d，21d為1個(gè)周期?；?個(gè)周期后評(píng)估化療療效。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[4]，將療效評(píng)價(jià)分為完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，并持續(xù)超過(guò)1個(gè)月；部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，其他病變無(wú)增大，持續(xù)超過(guò)1個(gè)月；疾病穩(wěn)定(SD)：病變兩徑乘積縮小<50%，增大<25%，持續(xù)超過(guò)1個(gè)月；疾病進(jìn)展(PD)：病變兩徑乘積增大≥25%。其中有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR +SD)/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)參照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行觀察和判定，分為0、I、II、III、IV度。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 完成2個(gè)周期化療后，觀察組PR 12例(41.38%)，Sd10例(34.48%)，Pd7例(24.14%)，RR為41.38%，DCR為75.86%。對(duì)照組PR 10例(34.48%)，Sd10例(34.48%)，Pd9例(31.04%)，RR為34.48%，DCR為68.96%。2組RR、DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 不良反應(yīng) 58例患者在化療過(guò)程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，無(wú)化療相關(guān)死亡病例。主要的不良反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、手足綜合征和肝功能異常。骨髓抑制I～I(xiàn)I級(jí)多見(jiàn)，主要以白細(xì)胞下降為主，紅細(xì)胞、血小板下降占比例不大。神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)感覺(jué)異常，為劑量蓄積性，I級(jí)多見(jiàn)。胃腸道反應(yīng)以惡心嘔吐為主，I～I(xiàn)I級(jí)多見(jiàn)，肝功能損害如膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高也以I～I(xiàn)I級(jí)多見(jiàn)。2組間I～I(xiàn)V級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，對(duì)照組白細(xì)胞下降、惡心嘔吐發(fā)生率明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

3 討 論

目前，胃癌的新輔助化療仍多以聯(lián)合用藥為主，但尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[6]。因此尋求一種有效、安全的化療方案就成為治療進(jìn)展期胃癌的研究重點(diǎn)。

OXA是第三代鉑類(lèi)藥物，通過(guò)產(chǎn)生烷化復(fù)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成和復(fù)制。其抗癌活性強(qiáng)，抗癌譜廣，對(duì)多種腫瘤都有明顯的抑制作用，與順鉑、卡鉑無(wú)交叉耐藥，不會(huì)產(chǎn)生順鉑、卡鉑引發(fā)的不良反應(yīng)，且具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，而無(wú)心、腎、耳毒性，不引起脫發(fā)，胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性均較小。OXA與DNA結(jié)合速率比順鉑快10倍以上，而且結(jié)合牢固，與5-FU有明顯協(xié)同作用。其用藥后出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為外周神經(jīng)炎，遇冷誘發(fā)或加重等情況停藥后均可恢復(fù)。

表1 2組患者化療的不良反應(yīng)比較 [例(%)]

注：與對(duì)照組同等級(jí)比較，*P<0.05

替吉奧屬于5-FU前體藥物，是由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西鉀(OXO)以1∶0.4∶1的摩爾比組成[7]。FT是5-FU衍生物，通過(guò)口服吸收轉(zhuǎn)化為5-FU，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[8]，F(xiàn)T的毒性僅為氟尿嘧啶毒性的1/7～1/4，但其化療療效卻是氟尿嘧啶的2倍。CDHP 能抑制5-FU轉(zhuǎn)化代謝酶(二氫嘧啶脫氫酶)，能有效減少氟尿嘧啶的分解，使其半衰期長(zhǎng)達(dá)12 h而提高替加氟的抗腫瘤作用；而OXO口服吸收后主要分布在消化道組織，能夠特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-FU的磷酸化，使5-FU的磷酸化產(chǎn)物降低而減少其胃腸道的不良反應(yīng)[9，10]。所以替吉奧膠囊不僅延長(zhǎng)血液和腫瘤組織中5-FU的藥效時(shí)間，增加抗癌作用，還降低胃腸道等不良反應(yīng)，12 h服用1次可達(dá)恒定血藥濃度，連續(xù)服用14d，符合其時(shí)間依賴性的藥理特點(diǎn)。替吉奧與5-FU相比具有以下優(yōu)勢(shì)：(1)能維持較高的血藥濃度，其口服效果與5-FU持續(xù)靜脈滴注相似，并提高抗癌活性；(2)明顯減少藥物毒性，安全性更好；(3)給藥方便，是替代持續(xù)靜脈滴注5-FU的理想藥物[11，12]。陳穎等[13]報(bào)道的25例AGC患者使用替吉奧單藥行新輔助化療，其中22例完成了根治性切除，8例術(shù)后病理分期降低，結(jié)果表明替吉奧單藥新輔助化療方案應(yīng)用方便，毒性反應(yīng)低，可降低AGC患者的病理分期，提高手術(shù)根治切除率，未增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，2種化療方案的RR、DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)為2種方案的主要不良反應(yīng)，多為I～I(xiàn)I級(jí)毒性，和FOLFOX4方案相比，SOX方案的骨髓抑制及胃腸道不良反應(yīng)相對(duì)較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其他不良反應(yīng)發(fā)生情況相當(dāng)，發(fā)生率不高，患者均可耐受。李濤等[14]也使用SOX方案治療32例AGC患者，化療有效率為68.8%，疾病控制率為93.8%，結(jié)果表明SOX方案具有較高的有效率，并且不良反應(yīng)率較低，能夠提高胃癌的根治切除率。

綜上所述，SOX方案與FOLFOX4方案治療AGC患者療效基本相似，化療不良反應(yīng)基本相同，但FOLFOX4方案胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制發(fā)生率較高。相比而言，SOX 方案的不良反應(yīng)較輕，耐受性較好，且應(yīng)用方便，能提高患者的依從性，進(jìn)而提高AGC患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存期。由此可見(jiàn)SOX方案治療AGC更具有優(yōu)勢(shì)，值得在臨床上推廣。

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Clinicalobservationofoxaliplatincombinedwithtegafurgimeraciloteracilpotassiuminthetreatmentofadvancedgastriccancer

NINGTao*,BAITiecheng,LIUWenna,ZHOUZhixiang,LIUTao.

*SecondDepartmentofGeneralSurgery,theAffiliatedHospitalofYan'anUniversity,Yan'an716000,ChinaCorrespondingauthor:BAITiecheng,E-mail:btch6849@163.com

ObjectiveTo observe the therapeutic efficacy andadverse reactions of chemotherapy of oxaliplatine combinedwith tegafur gimeracil oteracil potassium (SOX regimen) in the treatment of advancedgastric cancer.Methods58 cases of advancedgastric cancer patients were randomly dividedinto observation group andcontrol group, 29 cases in each group. Observation group chemotherapy using SOX regimen;chemotherapy control group using the FOLFOX4regimen (oxaliplatin + fluorouracil + leucovorin), each chemotherapy cycle recording two groups of patients with adverse reactions were evaluatedafter two cycles.ResultsIn observation group effective rate was 41.38%,disease control rate was 75.86%,in control group the effective rate was 34.48%, disease control rate was 68.96%, the difference was not statistically significant (P>0.05); observation group leukopenia andthe incidence of nausea andvomiting was significantly lower than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). The remaining adverse reactions, such as redbloodcells fall, thrombocytopenia, diarrhea, peripheral neurologic symptoms, hand-foot syndrome, abnormal liver function is similar to the difference was not statistically significant (P>0.05).ConclusionTwo kinds of treatment of advancedgastric cancer have better short-term effect, but the SOX regimen mildadverse reactions, better tolerated, which will help improve patient compliance with chemotherapy, improve the patient's quality of life.

Gastric cancer,advanced;Neoadjuvant chemotherapy; Oxaliplatin；Tegafar gimeracil oteracil potassiam

716000 延安大學(xué)附屬醫(yī)院普外科二病區(qū)(寧濤、白鐵成、周志翔、劉濤)，消化科二病區(qū)(劉文娜)

白鐵成，E-mail:btch6849@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.019

2013-09-18)