彭曄，張旭剛，謝娜，王美芹，李炳茂

論著·臨床

沙利度胺聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

彭曄，張旭剛，謝娜，王美芹，李炳茂

目的探討沙利度胺聯(lián)合紫杉醇+順鉑(TP)方案治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的療效及不良反應(yīng)。方法選擇老年(≥60歲)晚期NSCLC患者62例，所有病例均為初治患者，隨機(jī)分為2組，治療組31例，給予TP方案化療，并于化療第1天起口服沙利度胺100mg/d，如患者能夠耐受，1周后加量至200mg/d，21d為1個(gè)周期，連續(xù)口服3個(gè)月；對(duì)照組31例，給予TP方案化療。入組的每例患者至少接受2個(gè)周期的治療。結(jié)果治療組有效率為43.3%，對(duì)照組為38.7%(P>0.05)；疾病控制率分別為86.7%和64.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組KPS評(píng)分好轉(zhuǎn)率、食欲增加率及體質(zhì)量增加率均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)治療組為7.97個(gè)月，對(duì)照組為5.94個(gè)月；中位總生存期(OS)治療組為12.71個(gè)月，對(duì)照組為11.23個(gè)月，治療組均較對(duì)照組延長(zhǎng)(P<0.05)。不良反應(yīng)主要為I～I(xiàn)I級(jí)脫發(fā)、白細(xì)胞減少、肌肉關(guān)節(jié)痛及惡心嘔吐，III～I(xiàn)V級(jí)發(fā)生率均較低，2組除惡心嘔吐有顯著差異(P<0.05)外，其余均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。未見(jiàn)沙利度胺相關(guān)的出血、血栓及III～I(xiàn)V級(jí)嗜睡、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論沙利度胺聯(lián)合TP方案治療老年晚期NSCLC，提高了患者的疾病控制率、生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了生存期，無(wú)明顯不良反應(yīng)，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

沙利度胺；紫杉醇；順鉑；肺癌，非小細(xì)胞；老年人

隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)日益明顯，患非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的老年患者正逐年增加。其中45%的NSCLC患者就診時(shí)已為晚期[1]，嚴(yán)重危害國(guó)人健康。對(duì)60歲以上晚期NSCLC 患者的III期臨床試驗(yàn)回顧性分析建議，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可能是老年肺癌患者的合適選擇[2]，化療仍是晚期NSCLC的重要治療手段，然而其治療效果目前難以突破，如何提高老年晚期NSCLC患者的療效、生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者所關(guān)注的焦點(diǎn)。血管生成抑制劑能夠抑制惡性腫瘤血管的生成，血管生成抑制劑聯(lián)合化療的治療模式備受關(guān)注[3]。沙利度胺具有抗腫瘤血管增生的作用，為觀察沙利度胺聯(lián)合紫杉醇+順鉑(TP)方案化療治療老年晚期NSCLC的療效和安全性，隨機(jī)選擇我院腫瘤內(nèi)科收治的老年晚期NSCLC患者31例，給予上述治療，觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院腫瘤內(nèi)科2010年1月—2012年5月收治的老年(≥60歲)晚期NSCLC患者62例，均為初次化療，以往未進(jìn)行過(guò)放療，隨機(jī)分為2組：治療組(沙利度胺聯(lián)合TP方案)31例，男17例，女14例，年齡60～85(68.5±7.1)歲；病理分型為鱗癌15例，腺癌13例，腺鱗癌3例；IIIB期17例，IV期14例；卡氏評(píng)分91～100分14例，81～90分12例，61～80分5例。對(duì)照組(單純TP方案組)31例，男21例，女10例，年齡60～82(69.7±6.5)歲；病理分型為鱗癌16例，腺癌10例，腺鱗癌5例；IIIB期20例，IV期11例；卡氏評(píng)分91～100分15例，81～90分10例，61～80分6例。所有患者均經(jīng)病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診, 臨床分期IIIB～I(xiàn)V期,不能手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病例，符合以下標(biāo)準(zhǔn)：卡氏評(píng)分≥60分, 預(yù)計(jì)生存期> 3個(gè)月；血常規(guī)、肝功能、腎功能均在正常范圍；無(wú)心、腦、腎嚴(yán)重并發(fā)癥。2組患者在性別、年齡、疾病分期、病理分型、卡氏評(píng)分方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。全部患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 (1)治療組：給予沙利度胺聯(lián)合TP方案治療。紫杉醇(TAX)175 mg/m2,d1, 3h內(nèi)靜脈滴注；順鉑(DDP)25 mg·m-2·d-1，d2～4,21d為1周期；于化療第1天起口服沙利度胺100mg/d，如患者能夠耐受，1周后加量至200mg/d，連續(xù)口服3個(gè)月。(2)對(duì)照組：給予TP方案化療，同治療組。每例患者至少接受2個(gè)周期的治療?；熎陂g2組均預(yù)防性給予5-HT3受體拮抗劑，預(yù)防惡心、嘔吐發(fā)生，若出現(xiàn)IV度骨髓抑制，給予粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 近期療效按照RECIST實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD), 以(CR+PR)計(jì)算有效率(RR)，以(CR+PR+SD)計(jì)算疾病控制率(DCR)，取得CR或PR者在4周后行影像學(xué)檢查確證。生活質(zhì)量狀況的評(píng)價(jià)根據(jù):(1)行為狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky評(píng)分法)，好轉(zhuǎn)：KPS評(píng)分增加≥10分；穩(wěn)定：KPS評(píng)分無(wú)明顯變化；惡化：KPS評(píng)分減少≥10分。(2)治療前后患者食欲變化情況[5]，增加：每天進(jìn)食量增加≥100g；穩(wěn)定：每天進(jìn)食量變化< 100g；減少：每天進(jìn)食減少> 100g。(3)治療前后體質(zhì)量的變化，治療后體質(zhì)量增加或減少>1kg判定為增加或減少，凡未超過(guò)1kg者為穩(wěn)定。毒性反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn) (NCICTC 3.0)化療藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn), 分為I～I(xiàn)V級(jí)。總生存期(OS)是從化療開(kāi)始至死亡或末次隨訪的時(shí)間，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)是從化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，均按月計(jì)算。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 治療組31例，可評(píng)價(jià)30例(1例患者拒絕繼續(xù)化療，退出)，共完成102個(gè)周期化療，均按時(shí)順利完成，其中CR 1例(3.3%)，PR 12例(40.0%)，Sd13例(43.4%)，Pd4例(13.3%)， RR 43.3%(13/30)，DCR 86.7%(26/30)；對(duì)照組31例，可評(píng)價(jià)31例，共完成113個(gè)周期化療，均按時(shí)順利完成，其中PR 12 例(38.7%)，Sd8例(25.8%)，Pd11例(35.5%)，RR 38.7%(12/31)，DCR 64.5%(20/31)。2組RR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組DCR 明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 生活質(zhì)量狀況 治療組KPS評(píng)分好轉(zhuǎn)率、食欲增加率及體質(zhì)量增加率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，分別為66.67% vs. 38.71%、70.00% vs. 48.39%和53.33% vs. 25.81%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 遠(yuǎn)期療效 治療組中位PFS為7.97個(gè)月(5～23個(gè)月)，對(duì)照組為5.94個(gè)月(4～20個(gè)月)，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1。治療組中位OS為12.71個(gè)月(6～25個(gè)月)，對(duì)照組為11.23個(gè)月(7～21個(gè)月)，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖2。

圖1 2組PFS曲線圖比較

圖2 2組OS曲線圖比較

2.4 不良反應(yīng) 2組患者最常見(jiàn)不良反應(yīng)均以I～I(xiàn)I級(jí)脫發(fā)、白細(xì)胞減少、肌肉關(guān)節(jié)痛和惡心嘔吐為主，III～I(xiàn)V級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率低，治療組與對(duì)照組惡心嘔吐I～I(xiàn)I級(jí)及III～I(xiàn)V級(jí)發(fā)生率分別為(26.67%、51.61%)和(3.33%、16.13%)，治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，余III～I(xiàn)V級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率2組相近(P>0.05)。沙利度胺最常見(jiàn)不良反應(yīng)嗜睡的發(fā)生率為16.67%，4例(13.33%)出現(xiàn)輕度便秘，飲食調(diào)節(jié)后癥狀減輕。2組患者均未發(fā)生出血、血栓、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，無(wú)相關(guān)性死亡發(fā)生。見(jiàn)表1。

表1 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

隨著社會(huì)人口的老齡化，NSCLC中以老年人占絕大多數(shù)，其中30%～40%的患者年齡大于70歲[6]，美國(guó)流行病學(xué)監(jiān)視系統(tǒng)顯示NSCLC患者診斷時(shí)的中位年齡為69歲。老年晚期NSCLC患者具有臟器儲(chǔ)備功能較低，免疫力下降，伴隨疾病較多，病情進(jìn)展快，短期內(nèi)病死率高的特點(diǎn)，目前治療著眼于改善癥狀，提高生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)，延長(zhǎng)生存，增加療效等方面。但老年晚期NSCLC患者相關(guān)的臨床研究較少，至今無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，分子靶向藥物的應(yīng)用效果令人鼓舞，腫瘤血管生成抑制劑如貝伐單抗、血管內(nèi)皮抑素(恩度)等治療顯示出較好的治療效果，但其價(jià)格昂貴，多數(shù)患者不能承擔(dān)。

沙利度胺商品名為反應(yīng)停，化學(xué)名稱為α-酞胺哌啶酮，是一種合成性谷氨酸衍生物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，沙利度胺能夠減少肉芽組織的血管密度，對(duì)血管生成具有很強(qiáng)的抑制作用。由于新生血管對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后起著極為重要的作用，因此通過(guò)抑制腫瘤新生血管的形成，破壞腫瘤的血供，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后。沙利度胺作為一種新型抗血管生成劑及免疫調(diào)節(jié)劑，具有抗血管生成、抗增殖、抗炎的作用，能有效地控制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[7]，其具體機(jī)制尚不明確，可能機(jī)制為：沙利度胺通過(guò)阻斷堿性成纖維因子(bFGF) 或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) 的表達(dá)，而起到抗血管生成的作用；抑制 Ikappa B 激酶的作用阻斷 NF-κB 與DNA 結(jié)合, 使調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制凋亡及轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的作用失活，從而達(dá)到抗腫瘤的作用；誘導(dǎo) TNF-α mRNA 的降解而抑制TNF-α的合成，減少IL-6的產(chǎn)生，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[8]。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)它作為難治性及耐藥性多發(fā)性骨髓瘤的一線用藥，同時(shí)其在肝癌、腎癌、食管癌、卵巢癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等惡性實(shí)體瘤的治療中也是安全有效的[9～11]。

既往的研究已發(fā)現(xiàn)，沙利度胺聯(lián)合卡鉑、吉西他濱治療不能手術(shù)的IIB～I(xiàn)II期NSCLC患者是安全、有效的[12]，其聯(lián)合NP方案[13]或聯(lián)合GP方案[14]治療晚期NSCLC能夠提高患者臨床獲益率，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間，筆者前期研究也得到相似結(jié)果[3]。但沙利度胺聯(lián)合化療治療老年晚期NSCLC患者的療效、安全性報(bào)道較少。

本研究采用沙利度胺聯(lián)合TP方案與單純TP方案隨機(jī)對(duì)照治療老年晚期NSCLC患者，治療組有效率為43.3%略高于對(duì)照組的38.7%(P>0.05)，雖未提高有效率，但治療組在疾病控制率、KPS評(píng)分好轉(zhuǎn)率、食欲增加率、體質(zhì)量增加率及延長(zhǎng)生存期方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，與國(guó)內(nèi)外學(xué)者報(bào)道相似[14，15]。因沙利度胺每天200mg用量較小，且每晚睡前頓服，嗜睡、便秘發(fā)生率較低，無(wú)出血、血栓事件發(fā)生。比較2組不良反應(yīng)，治療組惡心、嘔吐發(fā)生率較對(duì)照組輕(P<0.05)，化療同時(shí)應(yīng)用沙利度胺可增加患者食欲，減輕化療所致胃腸道反應(yīng)[16]，明顯提高了老年患者的生活質(zhì)量，增強(qiáng)了化療耐受性。沙利度胺口服給藥，服用方便，且費(fèi)用較臨床應(yīng)用的其他抗血管生成藥物低廉。

總之，本研究提示沙利度胺聯(lián)合TP方案化療治療老年晚期 NSCLC顯示出一定優(yōu)勢(shì)，為老年晚期 NSCLC患者的治療提供一條新的思路。因本研究樣本量相對(duì)較少，大多數(shù)患者僅觀察2個(gè)周期，有待今后擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間，深入研究和探討。

1 Jemal A,Siegel R,et al.Cancer statistics,2006[J].CA Cancer J Clin,2006,56(2):106-130.

2 Belani CP, Fossella F.Elderly subgroup analysis of a randomizedphase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for first-line treatment of advancednonsmall cell lung carcinoma (TAX 326)[J].Cancer,2005, 104(12):2766-2774.

3 彭曄,王美芹,謝娜,等.紫杉醇+順鉑方案聯(lián)合沙利度胺治療晚期非小細(xì)胞肺肺癌的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2013,18(3):317-321.

4 孫燕，石遠(yuǎn)凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:149-156.

5 Ruiz GV,Juan O,Perez HS,et al.Megestrol acetate: a systematic review usefulness about the weight gain in neop-lastic patients with cachexia[J]. MedClin (Barc),2002,119(5):166-170.

6 Bunn PA Jr，Lilenbann R.Chemotherapy for elderly patients with advancednon-small-cell lung cancer[J].J Natl Cancer lnst,2003,95(5):341-343.

7 Maria de Souza C,Fonseca de Carvalho L,da Silva Vieira T, et al.Thalidomide attenuates mammary cancer associated-inflammation, angiogenesis andtumor growth in mice[J].BiomedPharmacother,2012,66(7):491-498.

8 彭曄,王美芹,謝娜,等.沙利度胺聯(lián)合TP方案治療晚期肺鱗癌臨床觀察[J].河北醫(yī)藥,2013,35(6): 829-830.

9 Shao YY,Lin ZZ,Hsu C,et al.Efficacy,safety,andpotential biomarkers of thalidomide plus metronomic chemotherapy for advancedhepatocellular carcinoma[J].Oncology,2012,82 (1):59-66.

10 Downs LS Jr,Judson PL,Argenla PA,et al.Aprospective randomizedtrial of thalidomide with topotecan comparedwith topotecan alone in women with recurrent epithelial ovarian carcinoma [J].Cancer,2008,112(2):331-339.11 Alexander BM,Wang M,Yung WK,et al.A phase II study of conventional radiation therapy andthalidomide for supratentorial, newly-diagnosedglioblastoma (RTOG 9806)[J]. J Neurooncol,2013,111(1):33-39.12 Dudek AZ,Lesniewski-Kmak K,Larson T,et al.Phase II trial of neoadjuvant therapy with carboplatin, gemcitabine plus thalidomide for stages IIB andIII non-small cell lung cancer[J].Thorac Oncol,2009,4(8):969-975.

13 李焱，楊敬敬.沙利度胺與NP方案聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察[J].疑難病雜志,2011,10(6):435-437.

14 黃杰.沙利度胺聯(lián)合GP方案對(duì)非小細(xì)胞肺癌的療效及血清VEGF的影響研究[J].西南軍醫(yī),2012,14(1):34-35.

15 Jazieh AR,Komrokji R,Gupta A,et al.Phase II trial of thalidomide, irinotecan andgemcitabine in chemonaive patients with advancednon-small cell lung cancer[J]. Cancer Invest,2009,27(9):932-936.

16 郁云龍，朱志圖，李建鵬，等.沙利度胺預(yù)防非小經(jīng)細(xì)胞肺癌GP方案化療所致延遲性惡心嘔吐的效果觀察[J].中華腫瘤雜志，2009,31(12):937-940.

Clinicalobservationontherapeuticeffectofthalidomideincombinationwithpaclitaxelpluscisplatinregimeninthetreatmentofelderlypatientswithadvancednon-smallcelllungcancer

PENGYe,ZHANGXugang,XIENa,WANGMeiqin,LIBingmao.

DepartmentofOncology,HarrisonInternationalPeaceHospital,Hengshui053000,ChinaCorrespondingauthor:LIBingmao,E-mail:libingmao@163.com

ObjectiveTo investigate the efficacy andadverse reactions of thalidomide andpaclitaxel andcisplatin (TP) in the treatment of elderly patients with advancednon-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsSelect the elderly (≥60years) 62 patients with advancedNSCLC, all cases were previously untreatedpatients were randomly dividedinto two groups, the treatment group of 31patients

TP regimen, starting on the first day of chemotherapy oral thalidomide 100mg/d, if the patient can tolerate, one week after the dosage to 200mg/d,21das a cycle, continuous oral three months; control group of 31patients receivedTP regimen. Each patient receivedat least two cycles of treatment.ResultsEffective rate in treatment group was 43.3%, in the control group was 38.7% (P>0.05); disease control rate was 86.7% and64.5%, the difference was statistically significant (P<0.05); treatment group improvedKPS score rate, the rate of increase in appetite andweight gain rate than the control group (P<0.05). The median progression-free survival (PFS) treatment group was 7.97 months in the control group was 5.94months; median overall survival (OS) treatment group 12.71months in the control group 11.23months, the treatment group than the control group extended(P<0.05). Adverse reactions were I andII Class alopecia, leukopenia, muscle andjoint pain, andnausea andvomiting, III-IV grade low incidence, two groups in addition to nausea andvomiting were significantly different (P<0.05), the rest hadno statistically significant (P>0.05). No thalidomide-relatedhemorrhage, thrombosis andIII-IV grade drowsiness, constipation andother adverse reactions.ConclusionThe TP regimen of thalidomide treatment of advancedNSCLC, improve the patient's disease control rate, quality of life andprolong survival, no significant adverse reactions, safe, worthy of clinical application.

Thalidomide; Paclitaxel;Cisplatin;Lung cancer，non-small cell;Elderly

053000 河北省衡水市哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

李炳茂，E-mail:libingmao@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.018

2013-06-19)