許德志,王勇,徐軍,朱玉方,陶榮杰
論著·臨床
放化療聯(lián)合Ommaya囊置入化療治療囊性 腦轉移瘤的臨床觀察
許德志,王勇,徐軍,朱玉方,陶榮杰
目的觀察放化療聯(lián)合Ommaya囊置入治療囊性腦轉移瘤的有效性及安全性。方法40例囊性腦轉移瘤患者隨機分為2組:Ommaya組24例,對照組16例。Ommaya組行Ommaya囊置入術,同時進行同步放化療及瘤內(nèi)化療;對照組僅進行同步放化療,均4周為1個療程。2組均隨訪至2013年6月,比較2組的近期療效、中位生存時間(MOS)、生存率及治療相關不良反應。結果Oommaya組治療后客觀有效率為91.7%,高于對照組62.5%(P<0.05)。Oommaya組的中位生存期為16月,對照組的中位生存期為6月。Ommaya組6個月、1年、2年生存率分別為83.3%、75.0%和25.0%,明顯高于對照組的50.0%、18.8%和0(P<0.05)。患者的耐受性好,2組相關不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論放化療聯(lián)合Ommaya囊內(nèi)化療治療囊性腦轉移瘤,其療效優(yōu)于單純放化療,且不良反應輕,患者耐受性好。
Ommaya囊;放射療法;化學療法;腦轉移瘤,囊性
腦轉移瘤是顱外惡性腫瘤累及腦實質、腦神經(jīng)、腦血管的轉移性腫瘤。25%~40%的顱外惡性腫瘤在病程中發(fā)生腦轉移,常見的原發(fā)腫瘤為肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、消化道腫瘤以及腎癌,腦轉移瘤的預后非常差,不經(jīng)治療者中位生存期為3個月。由于惡性腫瘤的發(fā)病率越來越高,惡性腫瘤的治療療效的改善和生存期的延長,腦轉移瘤的發(fā)生率也在增加,腦轉移瘤生長迅速, 中心部位血供較差, 常發(fā)生壞死囊變, 而當腦轉移瘤內(nèi)壞死液化嚴重僅剩一薄壁時, 則稱之為囊性腦轉移瘤, 臨床并不少見。囊性腦轉移瘤多見于中老年患者, 原發(fā)灶以肺癌最為多見, 瘤灶多位于幕上, 以額、頂葉多見, 男性多于女性。由于囊性轉移瘤往往有明顯的顱高壓的癥狀,且患者身體狀況較差,因此給治療增加了難度。囊性腦轉移瘤患者的單一治療療效有限,因此聯(lián)合治療成為必然趨勢, 經(jīng)過Ommaya囊置入術后,既可減輕顱壓,改善患者的癥狀,同時也能瘤內(nèi)化療?,F(xiàn)對我院2008年6月—2011年 6月收治的24例囊性腦轉移瘤患者進行Ommaya置入加放射治療、化療治療,觀察并比較其療效和不良反應,現(xiàn)報道如下。
1.1 臨床資料 囊性腦轉移瘤患者均經(jīng)手術病理或細胞學診斷證實,腦內(nèi)病灶與原發(fā)病灶病理類型一致,將符合篩選條件的40例患者按隨機數(shù)字法分成2組:Ommaya組24例,男15例,女9例,年齡42~70歲,中位年齡56歲;單個轉移瘤10例,多個轉移瘤14例;肺癌16例,乳腺癌6例,結腸癌2例;KPS評分50~80(64±10)分;幕上轉移瘤19例,幕下轉移瘤5例,腫瘤直徑25~70(47.0±7.3)mm;發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶至出現(xiàn)顱內(nèi)轉移瘤1~20(6.0±3.7)個月。對照組16例,男10例,女6例;年齡40~75歲,中位年齡59歲;單個轉移瘤9例,多個轉移瘤7例;肺癌10例,乳腺癌4例,結腸癌2例;KPS評分50~90(67±12)分;幕上轉移瘤13例,幕下轉移瘤3例,腫瘤直徑23~68,(45.0±15.7)mm;發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶至出現(xiàn)顱內(nèi)轉移瘤2~21(7.0±4.8)個月。2組患者在性別、年齡、轉移瘤數(shù)目、腫瘤來源、腫瘤部位、KPS評分、腫瘤直徑、發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶至出現(xiàn)顱內(nèi)轉移瘤時間等比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。
1.2 治療方法 Ommay組患者行Ommaya囊置入術,根據(jù)CT和MR圖像顯示, 利用三維立體定向原理, 確定手術切口, Dandy 鉆顱, 打開硬腦膜, 穿刺囊性病變, 抽取囊內(nèi)液送化驗后,將化療泵的腦內(nèi)端放在囊腔中心, 儲液泵放在帽狀腱膜下并且固定, 縫合切口。待切口愈合后行同步放化療+瘤內(nèi)化療;對照組患者僅行同步放化療。放療方案:采用6MeVX線照射,全腦照射每次2 Gy,每周5次,4周為1療程;根據(jù)患者具體情況行大孔徑CT定位后局部腦轉移灶縮野加量照射8~20Gy。放療期間給予同步替莫唑胺75 mg·m2·d-1凈化療,持續(xù)至放療結束。瘤內(nèi)化療方案為:先將瘤內(nèi)液放至不外流,再將阿糖胞苷50mg/m2+地塞米松5 mg稀釋后經(jīng)Ommaya囊瘤腔內(nèi)給藥,每周1次,直至完全緩解。
1.3 觀察指標 所有患者均定期隨訪,于放化療前10天內(nèi)及放化療后每3個月行頭顱增強MR檢查,定期復查血常規(guī)、血生化、進行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查,記錄客觀有效率、生存期、癥狀及不良反應,評價藥物毒性,調整用藥。依據(jù)WHO關于腫瘤對治療敏感性的標準評價腫瘤治療的近期客觀療效:(1)完全緩解(CR),所有可見病灶完全消失并至少維持4周以上; (2) 部分緩解(PR),腫瘤最大徑及其最大垂直徑的乘積與治療前相比較減少50%以上,并維持4周以上,無新病灶出現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定或改善; (3) 穩(wěn)定(SD),病灶兩徑乘積減小50%以下,或增大25%以內(nèi),維持4周以上,無新病灶出現(xiàn); (4) 疾病進展(PD),病灶兩徑乘積與治療前相比較增大25%以上或出現(xiàn)新病灶,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化或死亡。其中CR、PR、SD為治療有效,客觀有效率(ORR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。放化療期間出現(xiàn)的不良反應,參考WHO制定的抗腫瘤藥物毒性反應分度標準。遠期療效按患者6個月、1年、2年生存率評價(失訪病例按失訪事件計算為死亡)。
2.1 近期療效 全部患者均隨訪至2013年6月1日,全組患者有2例因病情迅速進展而未完成放化療治療。2組患者根據(jù)治療前后CT或MR檢查所示腫瘤的變化來評價患者的近期療效,近期療效為同步放化療結束后2個月,Ommaya組24例中CR 5例(20.8%),PR 13例(54.2%),Sd4例(16.7%),Pd2例(8.3%),ORR為91.7%;對照組16例中,PR 5例(31.2%),Sd5例(31.3%),Pd6例(37.5%),ORR為62.5%。2組ORR比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
2.2 生存率與生存期 Ommaya組6個月、1年、2年生存率及中位生存期均高于對照組(P<0.05)。見表1。2組總生存期比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。
表1 2組生存率與生存期比較
注:與對照組比較,*P<0.05
2.3 不良反應 Ommaya組中術后無1例出現(xiàn)Ommaya囊堵塞、出血等相關并發(fā)癥。出現(xiàn)顱腦感染1例,給予泰能治療后治愈。治療中的主要不良反應為胃腸反應、血液毒性和肝腎毒性, 且不良反應多只限于I~II級,均在給予對癥藥物處理后恢復。Ommaya組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。
圖1 2組患者總生存期曲線
表2 2組不良反應比較
腦轉移瘤最早于1898年由Bucholz[1]首先報道,是全身性腫瘤致殘、致死的主要原因,腦轉移瘤是一類原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外,通過不同途徑播散進入腦組織的腫瘤。腦轉移瘤是目前為止成年人最常見的顱內(nèi)腫瘤。腦轉移瘤患者處于惡性腫瘤晚期,治療已十分困難,生存期相當有限,不經(jīng)任何治療者中位生存期只有3個月[2]。目前對腦轉移瘤的主要治療手段包括全腦放療(WBRT)、開顱腫瘤切除術以及立體定向放射外科手術。囊性腦轉移瘤可發(fā)生在腦內(nèi)任何部位,但最多發(fā)生于大腦中動脈供應的顳頂枕交界區(qū),通常位于或鄰近功能區(qū)腦皮質,如中央前后回、角回及顳上回或顳中回。由于多數(shù)囊性腦轉移瘤的患者一般情況較差,不能耐受手術及手術全切,術后并發(fā)癥較多,因此手術治療十分有限。
囊性轉移瘤由于腫瘤生長迅速,患者往往有明顯的顱高壓癥狀,腫瘤的占位效應明顯,且患者身體狀況較差,直接性放射治療并不合適,因為囊性腦轉移瘤放射治療后囊液不能馬上吸收,同時伴有腦水腫,不但不能緩解顱高壓癥狀,反而增加了治療的風險。Ommaya囊由巴基斯坦神經(jīng)外科醫(yī)生于1963年發(fā)明[3],因其有可反復抽吸、損傷小的特性,在神經(jīng)外科逐步取得廣泛應用。據(jù)報道[4],Ommaya囊的病死率和并發(fā)癥發(fā)生率均較低,Ommaya囊留置比手術治療創(chuàng)傷小、痛苦少,患者易接受,且術后并發(fā)癥少、患者恢復快,使治療具有重復性及連續(xù)性,對于許多囊液消退不明顯的患者可經(jīng)Ommaya囊進行抽吸囊液,避免了再次手術。經(jīng)Ommaya囊抽吸囊液后,可將化療藥物注入瘤腔內(nèi),行瘤內(nèi)化療,既減少了化療的不及反應,同時局部給藥也提高了化療的療效。Ommaya囊常見并發(fā)癥有顱內(nèi)出血、繼發(fā)感染、置管位置不正及堵塞等[5,6],為了減少并發(fā)癥,在置入Ommaya囊時應偏向腫瘤的底部,并且盡量避開囊壁最厚處,避免穿刺失敗,在經(jīng)Ommaya囊放液或注入藥物時,應緩慢操作,以免顱內(nèi)壓力急劇改變引起顱內(nèi)出血,顱內(nèi)感染常發(fā)生于Ommaya囊的使用過程中,其發(fā)生率為4%~9%,其發(fā)生與Ommaya囊使用頻率無關,而與使用時無菌操作有關,嚴格的無菌操作有利于降低感染率。在操作時建議用葡萄糖酸洗必泰清洗頭皮,用聚維酮碘小心消毒。本組病例中有1例發(fā)生顱內(nèi)感染,給予抗生素治療后治愈。
放療在腦轉移瘤的治療中一直起著主要作用,Chao等[7]于1954年首先報道在腦轉移瘤治療中應用WBRT。根據(jù)腫瘤放射治療組(RTOG)報道,1~4周內(nèi)經(jīng)20~40Gy劑量的全腦放療可使腦轉移瘤的中位生存期達到4~6個月,全腦放療后癥狀改善率為70%~90%[8,9],50%的患者放療后頭痛、癲癇和顱高壓癥狀改善,65%患者癥狀改善維持時間達到1年以上,而40%的患者腦神經(jīng)功能障礙也得以改善。全腦放療的急性并發(fā)癥包括輕度疲勞、可逆性脫發(fā)、輕度頭皮紅斑和過度色素沉著。大多數(shù)并發(fā)癥在6周內(nèi)可自行緩解,一些回顧研究結果顯示,一般日分割劑量1.8~2 Gy,總劑量40~45 Gy的WBRT方案較合理,可降低放療的并發(fā)癥而且預后良好。放療中我們同步替莫唑胺作為全身化療的主要藥物,因其不但能很好地透過血腦屏障而且不良反應小,且更加適合于惡性腫瘤晚期患者。伽瑪?shù)恫捎酶吣苌渚€聚焦一次性大劑量定向照射靶區(qū)治療病灶,其特點是定位準確,靶體積小,靶區(qū)周圍正常組織劑量跌落梯度大。將高能射線一次性大劑量集中照射靶區(qū),產(chǎn)生邊界清晰的損傷灶,甚至放射性壞死,而對靶區(qū)周圍正常組織損傷較小。國內(nèi)伽瑪?shù)吨委熌倚阅X腫瘤的總有效控制率為70%~90%,術后3d~1個月有明顯癥狀改善[10~12]。但是伽瑪?shù)吨委熀竽X水腫明顯,患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯,降低了患者的生存質量。鄭耕宇等[13]采用1次WBRT加多次立體定向32P囊內(nèi)放療21例,療效較好,局部腫瘤控制率達89.2%,中位生存期13個月。本組患者總體局部腫瘤控制率為91.7% ,中位生存期16個月,不良反應較少,患者均可耐受。
綜上所述,放化療聯(lián)合Ommaya囊置入化療治療囊性腦轉移瘤可取得較好的療效,可改善患者的生存質量,延長患者的生存時間。
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ClinicalobservationontreatmentofcysticmetastaticbraintumorwithOmmayasacimplantationchemotherapycombinedwithchemoradiotherapy
XUDezhi*,WANGYong,XUJun,ZHUYufang,TAORongjie.
*ShandongAcademyofMedicalSciences,SchoolofMedicineandLifeSciences,AffiliatedwithUniversityofJinan,Jinan250022,China
ObjectiveTo observe the efficacy andsafety of chemoradiotherapy combinedOmmaya sac placement for treatment of cystic brain metastases.Methods40cases of cystic brain metastases were randomly dividedinto two groups: Ommaya group of 24patients, control group of 16patients, Ommaya group underwent Ommaya capsule implantation, concurrent chemoradiotherapy andintratumoral chemotherapy; control group for concurrent chemoradiotherapy are four weeks of a course of treatment. Two groups were followedup to June 2013, comparedtwo groups of short-term effect, the median survival time (MOS), survival, andtreatment-relatedadverse reactions.ResultsThe Ommaya group after treatment, objective response rate was 91.7%, higher than 62.5% of the control group (P<0.05).Ommaya group, the median survival time was 16months, in the control group, the median survival time was 6months. Ommaya group at 6months, 1-year, 2-year survival rates were 83.3%, 75.0% and25.0%, significantly higher than 50.0%, 18.8%, and0(P<0.05). Well toleratedby patients, two groups of relatedadverse reactions was no significant difference (P<0.05).ConclusionChemoradiotherapy combinedOmmaya sac placement for treatment of cystic brain metastases, its efficacy is superior to chemotherapy alone, andthe adverse reactions were mildly, patients toleratedwell.
Ommaya sac; Radiotherapy; Chemotherapy; Metastatic brain tumors,cystic
250022 濟南大學/山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院(許德志);250117 濟南,山東省腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科 (王勇、徐軍、朱玉方、陶榮杰)
10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.011
2013-08-28)