許德志，王勇，徐軍，朱玉方，陶榮杰

論著·臨床

放化療聯(lián)合Ommaya囊置入化療治療囊性 腦轉移瘤的臨床觀察

許德志，王勇，徐軍，朱玉方，陶榮杰

目的觀察放化療聯(lián)合Ommaya囊置入治療囊性腦轉移瘤的有效性及安全性。方法40例囊性腦轉移瘤患者隨機分為2組：Ommaya組24例，對照組16例。Ommaya組行Ommaya囊置入術，同時進行同步放化療及瘤內(nèi)化療；對照組僅進行同步放化療，均4周為1個療程。2組均隨訪至2013年6月，比較2組的近期療效、中位生存時間(MOS)、生存率及治療相關不良反應。結果Oommaya組治療后客觀有效率為91.7%，高于對照組62.5%(P<0.05)。Oommaya組的中位生存期為16月，對照組的中位生存期為6月。Ommaya組6個月、1年、2年生存率分別為83.3%、75.0%和25.0%，明顯高于對照組的50.0%、18.8%和0(P<0.05)。患者的耐受性好，2組相關不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論放化療聯(lián)合Ommaya囊內(nèi)化療治療囊性腦轉移瘤，其療效優(yōu)于單純放化療，且不良反應輕，患者耐受性好。

Ommaya囊；放射療法；化學療法；腦轉移瘤，囊性

腦轉移瘤是顱外惡性腫瘤累及腦實質、腦神經(jīng)、腦血管的轉移性腫瘤。25%～40%的顱外惡性腫瘤在病程中發(fā)生腦轉移，常見的原發(fā)腫瘤為肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、消化道腫瘤以及腎癌，腦轉移瘤的預后非常差，不經(jīng)治療者中位生存期為3個月。由于惡性腫瘤的發(fā)病率越來越高，惡性腫瘤的治療療效的改善和生存期的延長，腦轉移瘤的發(fā)生率也在增加，腦轉移瘤生長迅速, 中心部位血供較差, 常發(fā)生壞死囊變, 而當腦轉移瘤內(nèi)壞死液化嚴重僅剩一薄壁時, 則稱之為囊性腦轉移瘤, 臨床并不少見。囊性腦轉移瘤多見于中老年患者, 原發(fā)灶以肺癌最為多見, 瘤灶多位于幕上, 以額、頂葉多見, 男性多于女性。由于囊性轉移瘤往往有明顯的顱高壓的癥狀，且患者身體狀況較差，因此給治療增加了難度。囊性腦轉移瘤患者的單一治療療效有限，因此聯(lián)合治療成為必然趨勢, 經(jīng)過Ommaya囊置入術后，既可減輕顱壓，改善患者的癥狀，同時也能瘤內(nèi)化療?，F(xiàn)對我院2008年6月—2011年 6月收治的24例囊性腦轉移瘤患者進行Ommaya置入加放射治療、化療治療，觀察并比較其療效和不良反應，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 囊性腦轉移瘤患者均經(jīng)手術病理或細胞學診斷證實，腦內(nèi)病灶與原發(fā)病灶病理類型一致，將符合篩選條件的40例患者按隨機數(shù)字法分成2組：Ommaya組24例，男15例，女9例，年齡42～70歲,中位年齡56歲；單個轉移瘤10例，多個轉移瘤14例；肺癌16例，乳腺癌6例，結腸癌2例；KPS評分50～80(64±10)分；幕上轉移瘤19例，幕下轉移瘤5例，腫瘤直徑25～70(47.0±7.3)mm；發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶至出現(xiàn)顱內(nèi)轉移瘤1～20(6.0±3.7)個月。對照組16例，男10例，女6例；年齡40～75歲，中位年齡59歲；單個轉移瘤9例，多個轉移瘤7例；肺癌10例，乳腺癌4例，結腸癌2例；KPS評分50～90(67±12)分；幕上轉移瘤13例，幕下轉移瘤3例，腫瘤直徑23～68，(45.0±15.7)mm；發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶至出現(xiàn)顱內(nèi)轉移瘤2～21(7.0±4.8)個月。2組患者在性別、年齡、轉移瘤數(shù)目、腫瘤來源、腫瘤部位、KPS評分、腫瘤直徑、發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶至出現(xiàn)顱內(nèi)轉移瘤時間等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 Ommay組患者行Ommaya囊置入術，根據(jù)CT和MR圖像顯示, 利用三維立體定向原理, 確定手術切口, Dandy 鉆顱, 打開硬腦膜, 穿刺囊性病變, 抽取囊內(nèi)液送化驗后，將化療泵的腦內(nèi)端放在囊腔中心, 儲液泵放在帽狀腱膜下并且固定, 縫合切口。待切口愈合后行同步放化療+瘤內(nèi)化療；對照組患者僅行同步放化療。放療方案：采用6MeVX線照射，全腦照射每次2 Gy，每周5次，4周為1療程；根據(jù)患者具體情況行大孔徑CT定位后局部腦轉移灶縮野加量照射8～20Gy。放療期間給予同步替莫唑胺75 mg·m2·d-1凈化療，持續(xù)至放療結束。瘤內(nèi)化療方案為：先將瘤內(nèi)液放至不外流，再將阿糖胞苷50mg/m2+地塞米松5 mg稀釋后經(jīng)Ommaya囊瘤腔內(nèi)給藥，每周1次，直至完全緩解。

1.3 觀察指標 所有患者均定期隨訪，于放化療前10天內(nèi)及放化療后每3個月行頭顱增強MR檢查，定期復查血常規(guī)、血生化、進行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，記錄客觀有效率、生存期、癥狀及不良反應，評價藥物毒性，調整用藥。依據(jù)WHO關于腫瘤對治療敏感性的標準評價腫瘤治療的近期客觀療效：(1)完全緩解(CR)，所有可見病灶完全消失并至少維持4周以上; (2) 部分緩解(PR)，腫瘤最大徑及其最大垂直徑的乘積與治療前相比較減少50%以上，并維持4周以上，無新病灶出現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定或改善; (3) 穩(wěn)定(SD)，病灶兩徑乘積減小50%以下，或增大25%以內(nèi)，維持4周以上，無新病灶出現(xiàn); (4) 疾病進展(PD)，病灶兩徑乘積與治療前相比較增大25%以上或出現(xiàn)新病灶，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化或死亡。其中CR、PR、SD為治療有效，客觀有效率(ORR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。放化療期間出現(xiàn)的不良反應，參考WHO制定的抗腫瘤藥物毒性反應分度標準。遠期療效按患者6個月、1年、2年生存率評價(失訪病例按失訪事件計算為死亡)。

2 結 果

2.1 近期療效 全部患者均隨訪至2013年6月1日，全組患者有2例因病情迅速進展而未完成放化療治療。2組患者根據(jù)治療前后CT或MR檢查所示腫瘤的變化來評價患者的近期療效，近期療效為同步放化療結束后2個月，Ommaya組24例中CR 5例(20.8%)，PR 13例(54.2%)，Sd4例(16.7%)，Pd2例(8.3%)，ORR為91.7%；對照組16例中，PR 5例(31.2%)，Sd5例(31.3%)，Pd6例(37.5%)，ORR為62.5%。2組ORR比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 生存率與生存期 Ommaya組6個月、1年、2年生存率及中位生存期均高于對照組(P<0.05)。見表1。2組總生存期比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

表1 2組生存率與生存期比較

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3 不良反應 Ommaya組中術后無1例出現(xiàn)Ommaya囊堵塞、出血等相關并發(fā)癥。出現(xiàn)顱腦感染1例，給予泰能治療后治愈。治療中的主要不良反應為胃腸反應、血液毒性和肝腎毒性, 且不良反應多只限于I～II級，均在給予對癥藥物處理后恢復。Ommaya組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

圖1 2組患者總生存期曲線

表2 2組不良反應比較

3 討 論

腦轉移瘤最早于1898年由Bucholz[1]首先報道，是全身性腫瘤致殘、致死的主要原因，腦轉移瘤是一類原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外，通過不同途徑播散進入腦組織的腫瘤。腦轉移瘤是目前為止成年人最常見的顱內(nèi)腫瘤。腦轉移瘤患者處于惡性腫瘤晚期,治療已十分困難,生存期相當有限,不經(jīng)任何治療者中位生存期只有3個月[2]。目前對腦轉移瘤的主要治療手段包括全腦放療(WBRT)、開顱腫瘤切除術以及立體定向放射外科手術。囊性腦轉移瘤可發(fā)生在腦內(nèi)任何部位，但最多發(fā)生于大腦中動脈供應的顳頂枕交界區(qū)，通常位于或鄰近功能區(qū)腦皮質，如中央前后回、角回及顳上回或顳中回。由于多數(shù)囊性腦轉移瘤的患者一般情況較差，不能耐受手術及手術全切，術后并發(fā)癥較多，因此手術治療十分有限。

囊性轉移瘤由于腫瘤生長迅速，患者往往有明顯的顱高壓癥狀，腫瘤的占位效應明顯，且患者身體狀況較差，直接性放射治療并不合適，因為囊性腦轉移瘤放射治療后囊液不能馬上吸收，同時伴有腦水腫，不但不能緩解顱高壓癥狀，反而增加了治療的風險。Ommaya囊由巴基斯坦神經(jīng)外科醫(yī)生于1963年發(fā)明[3]，因其有可反復抽吸、損傷小的特性，在神經(jīng)外科逐步取得廣泛應用。據(jù)報道[4]，Ommaya囊的病死率和并發(fā)癥發(fā)生率均較低，Ommaya囊留置比手術治療創(chuàng)傷小、痛苦少，患者易接受，且術后并發(fā)癥少、患者恢復快，使治療具有重復性及連續(xù)性，對于許多囊液消退不明顯的患者可經(jīng)Ommaya囊進行抽吸囊液，避免了再次手術。經(jīng)Ommaya囊抽吸囊液后，可將化療藥物注入瘤腔內(nèi)，行瘤內(nèi)化療，既減少了化療的不及反應，同時局部給藥也提高了化療的療效。Ommaya囊常見并發(fā)癥有顱內(nèi)出血、繼發(fā)感染、置管位置不正及堵塞等[5，6]，為了減少并發(fā)癥，在置入Ommaya囊時應偏向腫瘤的底部，并且盡量避開囊壁最厚處，避免穿刺失敗，在經(jīng)Ommaya囊放液或注入藥物時，應緩慢操作，以免顱內(nèi)壓力急劇改變引起顱內(nèi)出血，顱內(nèi)感染常發(fā)生于Ommaya囊的使用過程中，其發(fā)生率為4%～9%，其發(fā)生與Ommaya囊使用頻率無關，而與使用時無菌操作有關，嚴格的無菌操作有利于降低感染率。在操作時建議用葡萄糖酸洗必泰清洗頭皮，用聚維酮碘小心消毒。本組病例中有1例發(fā)生顱內(nèi)感染，給予抗生素治療后治愈。

放療在腦轉移瘤的治療中一直起著主要作用，Chao等[7]于1954年首先報道在腦轉移瘤治療中應用WBRT。根據(jù)腫瘤放射治療組(RTOG)報道，1～4周內(nèi)經(jīng)20～40Gy劑量的全腦放療可使腦轉移瘤的中位生存期達到4～6個月，全腦放療后癥狀改善率為70%～90%[8，9]，50%的患者放療后頭痛、癲癇和顱高壓癥狀改善，65%患者癥狀改善維持時間達到1年以上，而40%的患者腦神經(jīng)功能障礙也得以改善。全腦放療的急性并發(fā)癥包括輕度疲勞、可逆性脫發(fā)、輕度頭皮紅斑和過度色素沉著。大多數(shù)并發(fā)癥在6周內(nèi)可自行緩解，一些回顧研究結果顯示，一般日分割劑量1.8～2 Gy，總劑量40～45 Gy的WBRT方案較合理，可降低放療的并發(fā)癥而且預后良好。放療中我們同步替莫唑胺作為全身化療的主要藥物，因其不但能很好地透過血腦屏障而且不良反應小，且更加適合于惡性腫瘤晚期患者。伽瑪?shù)恫捎酶吣苌渚€聚焦一次性大劑量定向照射靶區(qū)治療病灶，其特點是定位準確，靶體積小,靶區(qū)周圍正常組織劑量跌落梯度大。將高能射線一次性大劑量集中照射靶區(qū)，產(chǎn)生邊界清晰的損傷灶，甚至放射性壞死，而對靶區(qū)周圍正常組織損傷較小。國內(nèi)伽瑪?shù)吨委熌倚阅X腫瘤的總有效控制率為70%～90%,術后3d～1個月有明顯癥狀改善[10～12]。但是伽瑪?shù)吨委熀竽X水腫明顯，患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯，降低了患者的生存質量。鄭耕宇等[13]采用1次WBRT加多次立體定向32P囊內(nèi)放療21例,療效較好,局部腫瘤控制率達89.2%,中位生存期13個月。本組患者總體局部腫瘤控制率為91.7% ,中位生存期16個月，不良反應較少，患者均可耐受。

綜上所述，放化療聯(lián)合Ommaya囊置入化療治療囊性腦轉移瘤可取得較好的療效，可改善患者的生存質量，延長患者的生存時間。

1 Bucholz A.Kasuistischer Beitrag zur Kenntis der Karzinome des Zentralnervensystems[J].Monatsschr Psychiatr Neurol，1898，4:183-210.

2 于飛,楊進,聶歆聞.腦轉移瘤立體定向放射治療療效分析[J].中國微創(chuàng)外科雜志, 2003, 3(5): 404-405.

3 Ammaya AK.Subcutaneous reservoir andpump for sterile access to ventricular cerebrospinal fluid[J].Lancct，1963,2(7315):983-988.

4 Amanaka Y，Shuto T，Kato Y，et al.Ommaya reservoir placement followedby Gamma knife surgery for large cystic mctastatic brain tumors[J].J Ncurosurg, 2006，105(Suppl):79-81.

5 邵宇權，胡興越，程源深，等．ommaya管在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用[J]．中國臨床神經(jīng)科學，2000，8(3)：215-216.

6 王勇，高燁，許德志，等.經(jīng)Ommaya囊腦室內(nèi)化學治療肺腺癌腦膜轉移[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志，2013， 18(4)：209-212.

7 Chao J, Phillips R, Nickson J.Roentgen-ray therapy of cerebral metastases[J]. Cancer, 1954,7(4):682-689.

8 Borgelt B, Gelber R, Kramer S, et al.The palliation of brain metastases: final results of the first two studies by the Radiation Therapy Oncology Group[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1980，6(1):1-9.

9 Coia LR. The role of radiation therapy in the treatment of brain metastases[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1992,23(1):229-238.

10 厲民,黃潤生,盧剛,等. 80例多發(fā)性腦轉移瘤的伽瑪?shù)吨委?浙江創(chuàng)傷外科, 2001, 6(4): 234-235.

11 李文濤,孟喜軍,劉昊,等.伽瑪?shù)吨委熌X轉移瘤105例臨床報告[J].山西醫(yī)學雜志, 2001, 30(10): 616-617.

12 郭裕天,許建新,田新華,等.應用旋轉式伽瑪?shù)吨委熌X轉移瘤[J].立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志, 2002, 15(3): 171-172.

13 鄭耕宇,嚴呂琬,梁 權,等.囊腫型腦轉移瘤全腦放射加囊內(nèi)放療[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2000, 26(4): 249-250.

ClinicalobservationontreatmentofcysticmetastaticbraintumorwithOmmayasacimplantationchemotherapycombinedwithchemoradiotherapy

XUDezhi*,WANGYong,XUJun,ZHUYufang,TAORongjie.

*ShandongAcademyofMedicalSciences,SchoolofMedicineandLifeSciences,AffiliatedwithUniversityofJinan,Jinan250022,China

ObjectiveTo observe the efficacy andsafety of chemoradiotherapy combinedOmmaya sac placement for treatment of cystic brain metastases.Methods40cases of cystic brain metastases were randomly dividedinto two groups: Ommaya group of 24patients, control group of 16patients, Ommaya group underwent Ommaya capsule implantation, concurrent chemoradiotherapy andintratumoral chemotherapy; control group for concurrent chemoradiotherapy are four weeks of a course of treatment. Two groups were followedup to June 2013, comparedtwo groups of short-term effect, the median survival time (MOS), survival, andtreatment-relatedadverse reactions.ResultsThe Ommaya group after treatment, objective response rate was 91.7%, higher than 62.5% of the control group (P<0.05).Ommaya group, the median survival time was 16months, in the control group, the median survival time was 6months. Ommaya group at 6months, 1-year, 2-year survival rates were 83.3%, 75.0% and25.0%, significantly higher than 50.0%, 18.8%, and0(P<0.05). Well toleratedby patients, two groups of relatedadverse reactions was no significant difference (P<0.05).ConclusionChemoradiotherapy combinedOmmaya sac placement for treatment of cystic brain metastases, its efficacy is superior to chemotherapy alone, andthe adverse reactions were mildly, patients toleratedwell.

Ommaya sac; Radiotherapy; Chemotherapy; Metastatic brain tumors,cystic

250022 濟南大學/山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院(許德志)；250117 濟南，山東省腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科 (王勇、徐軍、朱玉方、陶榮杰)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.011

2013-08-28)