孟麗霞，董惠芬

心血管病研究

貝那普利與纈沙坦治療重度COPD合并慢性肺源性 心臟病效果比較

孟麗霞，董惠芬

目的比較血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)代表藥貝那普利與血管緊張素受體阻滯劑代表藥纈沙坦治療重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并慢性肺源性心臟病的臨床療效。方法重度 COPd合并肺心病患者112例隨機分為貝那普利組、纈沙坦組各56例。全部患者均給予抗感染、平喘、氧療、利尿(螺內(nèi)酯)、強心等治療，貝那普利組患者加用貝那普利片2. 5～5. 0mg，1次/d；纈沙坦組加用纈沙坦片20～40mg，1次/d。療程均為 4周。觀察2組患者的臨床療效，治療前后患者的肺功能、CAT評分、血壓、心率及不良反應。結(jié)果治療后貝那普利組總有效率(92.9%)高于纈沙坦組(71.4%)(P<0.05)。與治療前比較，2組治療后與治療前FEV1% 、FEV1/ FVC均增加，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0. 05) ；但2組患者 FVC%比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0. 05)；與治療前比較，2組治療后CAT評分均降低，且貝那普利組較纈沙坦組降低更明顯(P<0.05)；與貝那普利組比較，治療后纈沙坦組患者血壓偏低、心率偏快(P均<0.05) ；貝那普利組咳嗽(6例，10.7%)多于纈沙坦組(2例，3.6%)，低血壓(4例，7.1%)少于纈沙坦組(10例，17.9%)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論重度COPD合并肺心病患者使用貝那普利治療可獲得較好的效果，值得臨床推廣。

肺疾病，阻塞性，慢性；心臟病，肺源性，慢性；貝那普利；纈沙坦

重度慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 在晚期多合并慢性肺源性心臟病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)，其治療原則主要是氧療、控制感染和治療心力衰竭等。其中對心力衰竭的治療主要包括：利尿劑的應用，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS) 抑制劑等，其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI) 和血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers，ARB)由于藥物作用機制各有特點，在治療過程中各有利弊。現(xiàn)觀察比較ACEI代表藥貝那普利與ARB代表藥纈沙坦在治療慢性肺源性心臟病中的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年1月—2012年12月我院呼吸內(nèi)科診治重度 COPd合并肺心病患者112例，COPD的診斷均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會 COPd學組制定的“慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)”[1]。肺心病診斷符合人民衛(wèi)生出版社第7版《內(nèi)科學》關(guān)于慢性肺源性心臟病的診斷標準。排除標準：風濕性心臟瓣膜病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血壓性心臟病、先天性心臟病以及有嚴重肝、腎功能不全者。其中男58例，女54例，年齡64～78 (71.3±6.7)歲；慢性支氣管炎肺氣腫病史為9～21年，慢性肺源性心臟病病史為2～4年；COPD的嚴重程度分級III～IV級，心功能NYHA分級III～IV級。將患者隨機分為貝那普利組、纈沙坦組，每組 56例。貝那普利組男28例，女28例，年齡66～78(72.1±6.8)歲；慢性支氣管肺炎肺氣腫史(15.6±6.1)年。纈沙坦組男30例，女26例，年齡64～78(71.7±7.2)歲；慢性支氣管肺炎肺氣腫史(15.1±6.5)年。2組患者在性別、年齡、病程、肺功能、心功能等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 患者入院后均予以控制感染、強心、利尿、平喘、吸氧等治療，并予以安體舒通20mg口服，1次/d。貝那普利組患者加用貝那普利片2.5～5.0mg/次，1次/d。纈沙坦組患者加用纈沙坦片20～40mg，1次/d。如患者血壓<90/60mm Hg，將纈沙坦、貝那普利予以適當減量，應用的最小劑量為纈沙坦片20mg(1次/d)、貝那普利2.5 mg(1次/d)，控制患者血壓>90/60mm Hg，心率>60次/min，療程均為4周。

1.3 觀測內(nèi)容 觀察2組患者治療的臨床療效，治療前、后患者的肺功能測定(FVC、FEV和FEV/FVC)CAT評分、血壓、心率情況以及不良反應。COPdAssessment Test(CAT)量表：其與圣喬治呼吸問卷(St Georges respiratory questionnaire，SGRQ)有良好的相關(guān)性，且量表內(nèi)容簡單，操作易行，與復雜的SGRQ問卷非常相近的評估能力。其涵蓋了咳嗽、咯痰、胸悶、爬坡或上一層樓的感覺、家務活動、離家外出的信心程度、睡眠、精力共8個方面的問題，能在3min以內(nèi)完成[2]。每個問題分數(shù)為0～5分，總分為0～40分，分數(shù)越高則提示疾病越嚴重。評價標準為：輕微影響0～10分；中等影響11～20分；嚴重影響21～30分；非常嚴重影響31～40分。

1.4 療效評價標準 (1)顯效：咳嗽、咯痰、喘息癥狀均明顯減輕，聽診肺部干濕性啰音明顯減少，心功能改善2級；(2)有效：咳嗽、咯痰、喘息癥狀減輕，聽診肺部干濕性啰音稍減少，心功能改善1級；(3)無效：咳嗽、咯痰、喘息癥狀未見減輕或有所增加，聽診肺部干濕性啰音減少不明顯，缺氧明顯，心功能改善不足1級或加重。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 治療后貝那普利組總有效率(92.9%)明顯高于纈沙坦組(71.4%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療療效比較 [例(%)]

注：與纈沙坦組比較，*P<0.05

2.2 肺功能比較 與治療前比較，治療后2組患者FEV1%、FEV1/ FVC均增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而FVC% 比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與纈沙坦組比較，貝那普利組患者FEV1%、FEV1/ FVC改善更明顯(P<0.05)。見表2。

2.3 CAT評分、血壓和心率 與治療前比較，2組患者血壓均下降，且纈沙坦組下降更明顯(P<0.05)；2組心率均減慢，且貝那普利組減慢更顯著(P<0.05)。治療后2組患者CAT評分較治療前降低，且貝那普利組較纈沙坦組降低更為顯著(P均<0.05)；與貝那普利組比較，纈沙坦組患者血壓偏低、心率偏快(P均<0.05)。說明治療后貝那普利組血壓、心率較纈沙坦組穩(wěn)定，見表3。

表2 2組治療前后肺功能指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與纈沙坦組治療后比較，#P<0.05

表3 2組治療前后CAT評分、血壓、心率情況比較

注：與治療前比較，*P<0. 05；與纈沙坦組治療后比較，#P<0. 05

2.4 不良反應 貝那普利組患者咳嗽6例(10.7%)多于纈沙坦組2例(3.6%)，低血壓4例(7.1%)少于纈沙坦組10例(17.9%)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

本組患者均為老年重度COPD合并肺心病的患者，總體CAT評分為(35.5±3.4)分，為非常嚴重影響級，心功能分級(NYHA)屬III～IV級，全身狀態(tài)差并且血壓不高或偏低，治療難度較大。在給予RAAS抑制劑治療后發(fā)現(xiàn)，其臨床療效明確，其中貝那普利組總有效率、肺功能改善及生活質(zhì)量CAT評分改善均較纈沙坦組更顯著。盡管貝那普利組患者的咳嗽出現(xiàn)例數(shù)比纈沙坦組多，但低血壓出現(xiàn)例數(shù)比纈沙坦組少，對患者的血壓影響較小，可減慢心率，表明ACEI更適用于重癥患者，值得推廣。

在重度COPD合并肺心病患者發(fā)生心力衰竭的機制中，組織局部的RAAS系統(tǒng)激活起重要作用[3]。長期慢性炎性反應的刺激使血清ACE水平增加，誘導肺內(nèi)血管緊張素2(Ang II)及醛固酮產(chǎn)生增多，Ang II不但能引起血管收縮的活性肽增加，也能引起支氣管痙攣、氣道平滑肌及肺血管收縮，促進微血管滲漏和氣道內(nèi)炎性反應，導致氣道高反應而形成肺動脈高壓、肺心病等病變，最后出現(xiàn)呼吸衰竭、心力衰竭[4]。ACEI與ARB都是通過阻斷RAAS來實現(xiàn)其臨床效應的，由于兩者阻斷RAAS的途徑、方式不同，使其在臨床應用各有優(yōu)勢。ARB 是通過阻止Ang II與血管緊張素II-1型受體(AT1R)結(jié)合,從而拮抗了Ang II的作用。同時增加Ang II與AT2受體結(jié)合，可激活激肽、NO系統(tǒng)產(chǎn)生有益效應，但不會引起緩激肽(BK)蓄積，故不會引起明顯咳嗽不良反應。ARB在受體水平阻斷了Ang II與AT1R的結(jié)合， 對RAAS阻滯作用更徹底，這可能是纈沙坦組治療重癥COPD患者時血壓降低更為明顯的原因之一。ACEI是通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)減少AngⅡ生成,提高Ang(1-7)水平來發(fā)揮正效應的。同時ACEI 也通過激肽釋放酶—激肽系統(tǒng)(KKS),減少BK降解,提高BK濃度,從而促進NO、前列環(huán)素(PGI2)、內(nèi)皮衍生超極化因子(EDHF)等生成而發(fā)揮擴血管、抗增殖、抗氧化應激, 保護血管內(nèi)皮功能的效應[5]。循環(huán)內(nèi)約20%的Ang II是通過轉(zhuǎn)換酶途徑，約80%是通過胃促胰酶、肽鏈內(nèi)切酶等非轉(zhuǎn)換酶系產(chǎn)生，故ACEI并不能完全阻斷Ang II的生物學作用，存在醛固酮逃逸現(xiàn)象[6]。臨床研究也證實，肺心病在心力衰竭時，給予ACEI能有效降低Ang II水平，從而達到降肺動脈壓、改善心力衰竭等生物學效應，長期使用ACEI的患者，其循環(huán)中Ang II水平并不下降，或已回復到之前水平，但是仍然能觀察到ACEI的長期益處，提示ACEI 的臨床獲益不僅僅限于血漿Ang II濃度的下降。ACEI對緩激肽系統(tǒng)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)-血管緊張素1-7 (Ang1-7)-Mas受體系統(tǒng)的作用是其較ARB臨床獲益更多的重要原因。ACE2是ACE的同系物，它能夠通過水解Ang I、Ang II生成Ang(1-7)，后者與Mas受體結(jié)合后可產(chǎn)生舒張血管、降低血壓、利尿、抑制心肌細胞肥大、抑制血管平滑肌細胞和心臟成纖維細胞增殖等作用, 且在體內(nèi)外能拮抗Ang II的活性[7]。在細胞水平，Ang(1-7)通過刺激PGE2、PGI2及NO的釋放，加強緩激肽誘發(fā)的血管舒張作用，協(xié)同其降血壓效果，從而拮抗由Ang II產(chǎn)生的縮血管效應[8]。由于ACEI類藥物能夠增強ACE2的表達或活性[9]，因此ACE2也是ACEI類藥物降壓機制的組成部分[10]。

在近10年來的臨床和循證醫(yī)學證據(jù)均未能說明ARB 在降壓及心血管保護方面優(yōu)于ACEI。新近開展的多項研究也未能證實在降低心力衰竭病死率和病殘率研究方面ARB 療效優(yōu)于ACEI[11，12]。ARB不能使左心室射血分數(shù)正常的慢性心力衰竭患者獲益[13]。2009年美國心臟協(xié)會成人心力衰竭診斷和治療指南建議：在慢性心力衰竭的治療中，ACEI 仍是抑制 RAAS 的首選藥物，而ARB是合理的替代藥物[14]。ACEI除減少Ang II產(chǎn)生外，還可通過下調(diào)Ang II受體和減少醛固酮等作用使心臟前后負荷減輕，使外周血管和冠狀血管阻力降低，增加冠狀動脈血供，使心肌纖維化減少，心肌細胞凋亡減慢[15]。盡管ACEI因為升高患者體內(nèi)緩激肽水平而引起部分患者咳嗽[16]， 但大多數(shù)患者均可耐受，本研究中所有患者均可耐受。在COPD患者緩解期適當?shù)目人源碳び欣诤粑δ苠憻捈芭懦鎏狄?。本研究結(jié)果顯示ACEI適用于重度COPD合并肺心病患者，具有較好的療效，值得推廣。

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ComparisononclinicaleffectofbenazeprilandvalsartanintreatingsevereCOPDcombinedwithchronicpulmonaryheartdisease

MENGLixia*,DONGHuifen.

*BasicMedicalCollegeofWuhanUniversity,Wuhan430071,ChinaCorrespondingauthor:DONGHuifen,E-mail:hfdong@whu.edu.cn

ObjectiveTo compare clinical efficacy of ACEI representative drug benzepril andARS representative drug valsartan on treatment of severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) associatedwith chronic pulmonary heart disease.MethodsSevere COPdwith pulmonary heart disease 112 cases were randomly dividedinto benazepril group, valsartan group of 56cases. All patients were given antibiotics, asthma, oxygen therapy, diuretics (spironolactone), cardiac treatment, patients in benazepril group plus benazepril tablets 2.5～5.0mg, once a day; valsartan group were treatedwith valsartan tablets 20～ 40mg, once a day. Course of 4weeks. Observe the clinical efficacy of the two groups, before andafter treatment in patients with lung function, CAT score, bloodpressure, heart rate andadverse reactions.ResultsAfter treatment, benazepril group, the total effective rate (92.9%) higher than the valsartan group (71.4%,P<0.05). Comparedwith before treatment, after treatment with the two groups before treatment FEV1%, FEV1/ FVC were increased, the differences were statistically significant (P<0.05); FVC%, but two groups of patients showedno statistically significant (P>0. 05); comparedwith before treatment, after treatment, the two groups CAT scores were reduced, andthe benazepril group than in the valsartan group decreasedmore significantly (P<0.05); andbenazepril group, valsartan group after treatment in patients with low bloodpressure, fast heart rate (P<0.05); benazepril group cough 6cases more than valsartan group 2 patients (3.6%),hypotension 4cases (7.1%) less than the valsartan group of 10patients (17.9%), the differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionFor some severe COPdpatients with pulmonary heart disease, use of ACEI therapy can achieve better results, worthy of promotion.

Pulmonary disease,obstructive,chronic;Pulmonary heart disease,chronic;Benazepril;Valsartan

430071 武漢大學基礎醫(yī)學院(孟麗霞、董惠芬)；443003 湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院呼吸科(孟麗霞)

董惠芬，E-mail:hfdong@whu.edu.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.007

2013-09-15)