潘曉曉, 鄒良明, 岳文喜, 李來才?

(1.四川師范大學化學與材料科學學院,四川成都610066; 2.四川工商職業(yè)技術(shù)學院,四川都江堰611837)

有機含氮化合物是一類非常重要的化合物,C—N鍵不僅在許多天然的富有生理活性的物質(zhì)中存在,在現(xiàn)代社會工業(yè)化生產(chǎn)出的合成物中也常常出現(xiàn).作為不可或缺的重要組分在一些結(jié)構(gòu)簡單的含氮化合物基礎上構(gòu)建新的C—N鍵,對合成含有這種結(jié)構(gòu)單元的天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥、材料等非常重要,因此這一直是有機化學家重點研究的課題之一[1].C—N交叉偶聯(lián)起先是以Ni、Pd為催化劑[2],近年來人們發(fā)現(xiàn)Cu有很好的催化性能,并且具有更廉價更環(huán)保等優(yōu)勢,銅催化的C—N交叉偶聯(lián)反應已成為有機合成中構(gòu)建C—N鍵的主要途徑[3-4],如今經(jīng)過科學家們的不斷改進,銅催化的C—N交叉偶聯(lián)反應所需的條件已變得更加溫和、簡單,使其應用范圍進一步擴大[5].然而,在這一領域中仍然存在著一些有待于更進一步研究的課題.近年來對偶聯(lián)反應機理的理論研究工作開展得比較活躍[6-7],H.Z.Yu等[8]研究了亞銅催化的碳雜偶聯(lián)反應機理,我們課題組研究過銅催化下N-(鄰氯苯基)苯甲酰胺分子內(nèi)O-芳基化偶聯(lián)反應[9].它在對催化劑的優(yōu)化、反應機理的描述和發(fā)現(xiàn)新的反應通道方面有著很大的優(yōu)勢,理論研究偶聯(lián)反應微觀機理能夠更好地了解催化劑作用的本質(zhì),解釋實驗現(xiàn)象.

2009年Masanari團隊的F.Ullmann[10]研究發(fā)現(xiàn),用CuI催化劑能夠催化溴代苯和L-纈氨酸發(fā)生C—N偶聯(lián)反應.本文對這一典型的C—N偶聯(lián)反應的微觀反應特征進行了詳細的機理研究,以了解這一合成反應的微觀歷程,為相關的實驗及新問題的解決提供一些參考.用CuI催化劑能夠催化溴代苯和L-纈氨酸發(fā)生C—N偶聯(lián)反應,脫去HX,形成N-芳基-α-氨基酸,反應式如圖1所示.

1 計算方法

采用密度泛函理論(DFT)[11-12],在B3LYP/6-311+G(d)基組水平上(Cu采用贗勢基組LanL2DZ,鹵素Cl、I采用贗勢機組MIDIX)對CuX催化L-纈氨酸(N-芳基-α-氨基酸)與溴苯反應生成N-芳基-α-氨基酸過程中所有反應物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物進行了優(yōu)化,并在相同基組水平下進行了頻率計算,各過渡態(tài)都有唯一虛頻,通過振動分析進一步確認了過渡態(tài)的真實性.通過反應中各物質(zhì)相對能量比較,分析了該反應的速率決定步驟以及主要反應通道.同時在此基組水平上運用自然鍵軌道[13](NBO)分析方法分析了分子軌道間相互作用;用AIM 2000程序包[14]計算了相應的成鍵臨界點(BCP)和成環(huán)臨界點(RCP)電荷密度,分析了成鍵特征,所有計算均采用Gaussian 09程序[15].

圖1 CuI催化的L-纈氨酸與溴代苯C—N偶聯(lián)反應Fig.1 Copper-catalyzed C—N coupling reaction of aryl halides with α-amino acids

圖2 CuI催化L-纈氨酸與溴苯的反應機理Fig.2 Detailed route of CuI-catalyzed reaction between aryl halides and α-amino acids

2 計算結(jié)果與討論

圖2所示為CuI催化L-纈氨酸(α-氨基酸)與溴苯反應生成N-芳基-α-氨基酸的反應機理.由反應物RE1與CuI結(jié)合開始得到了2條不同的反應通道,其中路徑IA是CuI連到了α-氨基酸的羧基氧上開始的;而路徑IB則是CuI連到了α-氨基酸的氨基上開始的.下面分別介紹這2條路徑的反應機理.

2.1 路徑IA反應機理分析表1為路徑IA中各化合物的能量及校正后各物質(zhì)的相關能量.該反應機理中所有反應物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物的優(yōu)化分子構(gòu)型以及部分鍵臨界點(BCP)電荷密度(圖中圓括號內(nèi))如圖3所示.

表1 反應路徑IA中各駐點能量E、相對能量Erel和過渡態(tài)的振動頻率vTable 1 Energies E,relative energies Erel,and frequencies v of the compounds in the reactions for IA

在路徑IA中,反應的第一步是催化劑CuI中的Cu原子與反應物α-氨基酸中的O(7)活化絡合,得到中間體MA1.MA1中Cu—I鍵從反應物的鍵長0.230 1 nm增長到0.237 2 nm,電荷密度從0.092 3 a.u.減少至0.071 4 a.u.,Cu—O鍵長為0.198 9 nm,電荷密度為0.084 1 a.u.,H—O(1)鍵幾乎沒有變化.表明Cu與O有成鍵,RE1與CuI生成MA1.NBO計算分析得知,在中間體MA1中,BD(1)O(7)—H(17)→LP?(8)Cu、BD(1)C(4)—O(7)→LP?(8)Cu間的二階穩(wěn)定化能分別為35.55和20.31 kJ/mol,表明它們之間存在軌道間相互作用.從表1能量數(shù)據(jù)可以看出,中間體MA1的能量比α-氨基酸與催化劑CuI能量之和低82.89 kJ/mol,表明中間體MA1易形成并穩(wěn)定存在.MA1到TSA1過程中,H原子從O(1)上往I上遷移.H—I鍵長為0.166 0 nm,電荷密度為0.134 3 a.u.;Cu—I鍵略有減弱,鍵長增長為0.247 9 nm.Cu—O(1)鍵長為0.190 5 nm,電荷密度為0.098 6 a.u.,此鍵略有減弱.MA2中Cu—O(1)鍵長為0.208 2 nm,電荷密度為0.065 1 a.u.;成鍵略有減弱.MA1→TSA1→MA2過程中,CuI連接到O(1)上,H從O上經(jīng)過過渡態(tài)到Cu上,進而和I結(jié)合并脫去HI.RE2中Br—C(1)鍵長為 0.191 9 nm,電荷密度為0.158 5 a.u..生成中間體MA3后,Cu—O(1)鍵長為0.191 0 nm,電荷密度為0.098 1 a.u.,略有增強,Br—C(1)鍵長為0.196 0 nm,電荷密度為0.145 2 a.u.,此鍵略有減弱,Br—Cu鍵長為0.233 5 nm,電荷密度為0.069 0 a.u.,說明已經(jīng)形成了中間體MA3.MA3到TSA2過程中,C(1)—Cu鍵有一定的成鍵,鍵長為0.196 9 nm,電荷密度為0.103 1 a.u.,C(1)—Br鍵長為0.261 7 nm,此一步表現(xiàn)了苯環(huán)從 Br上往 Cu上過渡的狀態(tài).在TSA2到MA4過程中,C(1)—Cu鍵長0.196 9 nm減小到0.193 6 nm,電荷密度增加到0.117 1 a.u.,此鍵進一步增強成鍵,同時Cu—N也有一定的成鍵,鍵長為0.203 8 nm,電荷密度為0.082 0 a.u.,形成MA4.在MA3→TSA2→MA4過程中,苯環(huán)從Br上過渡到 Cu上,同時 Cu—N成鍵.在 MA4到TSA3過程中,Br已經(jīng)從Cu上往H(1)上遷移.H(1)—Br成鍵鍵長為0.148 8 nm,N—H(1)鍵減弱到鍵長為0.181 2 nm,電荷密度為0.044 2 a.u.,同時N—Cu鍵長為0.190 9 nm,電荷密度0.114 4 a.u..在TSA3到MA5過程中,HBr的進一步離去,O—Cu鍵長從0.184 6 nm增長到0.186 1 nm,電荷密度從0.115 8 a.u.減小到0.111 9 a.u.,此鍵有所減弱,Cu—C鍵長從0.191 6 nm減小到0.188 0 nm,電荷密度從0.123 2 a.u.增加到0.134 4 a.u.,此鍵略有加強,Cu—N鍵長從0.190 9 nm減小到0.186 8 nm,電荷密度從0.114 9 a.u.增加到0.124 7 a.u.,此鍵有所加強;進一步驗證了HBr的離去,利于Cu—C(1)和Cu—N的成鍵.在MA4→TSA3→MA5過程中,Cu—N鍵進一步增強,HBr離去.在 MA5到 TSA4過程中,C(1)—Cu鍵長從0.188 0 nm增長到0.190 4 nm,電荷密度從0.134 4 a.u.減小到0.116 0 a.u.,此鍵減弱.N—C(1)在中間體 MA5中未成鍵,到 TSA4有成鍵,鍵長為0.205 4 nm,電荷密度為0.081 1 a.u..表明了苯環(huán)在向N上靠近,有一定的成鍵.在TSA4到MA6過程中,N—C(1)鍵長0.205 4 nm減少到0.145 7 nm,電荷密度從0.081 1 a.u.增加到0.301 4 a.u.,說明N與苯環(huán)已經(jīng)成鍵.O—Cu鍵長從0.190 3 nm增加到0.212 1 nm,電荷密度從0.100 0 a.u.減小到0.066 4 a.u.,表面 Cu原子有脫離的趨勢,在MA5→TSA4→MA6過程中,苯環(huán)從Cu原子轉(zhuǎn)移到N原子上,并且Cu—N鍵斷開.

2.2 路徑IB反應機理分析表2為路徑IB上各化合物能量以及校正后各物質(zhì)的相關能量.該反應機理中所有反應物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物的優(yōu)化分子構(gòu)型以及部分鍵臨界點(BCP)電荷密度(圖中圓括號內(nèi))如圖4所示.

表2 反應路徑IB中各駐點能量E、相對能量Erel和過渡態(tài)的振動頻率vTable 2 Energies E,relative energies Erel,and frequencies v of the compounds in the reactions for IB

圖3 路徑IA上化合物的構(gòu)型參數(shù)Fig.3 Geometric parameters of the compounds in pathway IA

圖4 路徑IB上化合物的構(gòu)型參數(shù)Fig.4 Geometric parameters of the compounds in pathway IB

在路徑IB中,反應的第一步是催化劑CuI中的Cu原子與反應物α-氨基酸的中的N(8)活化絡合,得到中間體 MB1.CuI中 Cu與 I鍵長為0.230 1 nm,電荷密度為0.092 3 a.u.,形成中間體MB1時Cu與I鍵長增長到0.238 5 nm,電荷密度減少到0.089 8 a.u.,同時Cu與N鍵長為0.198 3 nm,表面Cu與N之間有成鍵.NBO計算分析得知,在中間體MB1中,BD(1)N(8)—H(18)→LP?(6)Cu、BD(1)N(8)—H(19)→LP?(6)Cu間的二階穩(wěn)定化能分別為35.59和35.51 kJ/mol,表明它們之間存在軌道間相互作用.從表2能量數(shù)據(jù)可以看出,中間體MB1的能量比α-氨基酸與催化劑CuI能量之和低138.88 kJ/mol,表明中間體MB1易形成并穩(wěn)定存在,而且為后續(xù)反應提供潛熱.中間體MB1上的H(1)原子經(jīng)過渡態(tài)TSB1遷移到I原子上并且脫去形成中間體MB2.在MB1到TSB1過程中,Cu—N鍵長從0.198 3 nm減小到0.181 1 nm,電荷密度達到了0.140 8 a.u.,說明了Cu與N進一步成鍵,同時N上H(1)已經(jīng)轉(zhuǎn)移到Cu上,Cu—N鍵長為0.145 1 nm,電荷密度為0.131 7 a.u.,表面了Cu—N配位鍵的形成.另外Cu—Br鍵長從0.238 5 nm增長到0.240 2 nm,電荷密度從0.089 8 a.u.減小到0.081 4 a.u.,表明Cu—Br鍵在進一步減弱,隨著HI的離去,中間體MB2甲基上的H和Cu有輕微的成鍵,其電荷密度為0.997 7 a.u.,伴隨著Cu—N鍵的減弱,鍵長增長到0.184 1 nm.RE2的Br原子與MB2的Cu原子絡合成鍵形成MB3.形成MB3后Br—C(1)鍵長伸長到0.195 1 nm,電荷密度為0.148 7 a.u.,同時 Br—Cu鍵長為0.234 4 nm,電荷密度為0.066 4 a.u.,Cu—N鍵略有增強,鍵長為0.138 9 nm,電荷密度為0.129 9 a.u..在中間體MB3上的苯環(huán)經(jīng)過渡態(tài)TSB2從I原子上遷移到Cu原子上形成中間體MB4,在過渡態(tài)TSB2中Br—C(1)鍵增大到0.218 8 nm,電荷密度減少為0.090 7 a.u.,表明Br—C(1)鍵有所減弱,Br—Cu鍵長從0.234 4 nm到0.233 5 nm,電荷密度從0.064 4 a.u.到0.069 8 a.u.,此鍵幾乎不變,Cu原子與C(1)有一定的成鍵,鍵長為0.206 7 nm,電荷密度為0.083 1 a.u.,表明了苯環(huán)有從Br原子上往Cu原子上的遷移.在中間體MB4中Cu—C(1)鍵進一步加強,表明Cu—C(1)進一步成鍵,苯環(huán)已經(jīng)連接到了Cu原子上.中間體MB4上的苯環(huán)經(jīng)過渡態(tài)TSB3從Cu原子上遷移到N原子上形成中間體MB5,隨后CuBr脫去形成產(chǎn)物.

圖5 反應過程各駐點能級變化圖Fig.5 The diagram of relative energies along the channels of the reactions

2.3 反應過程能級變化分析反應過程各駐點能級變化如圖5所示.從圖5中可以看出,路徑IA和路徑IB經(jīng)過L-纈氨酸(N-芳基-α-氨基酸)和催化劑CuI活化絡合成穩(wěn)定的中間體MA1和MB1,該過程中體系分別放出熱量82.9和138.9 kJ/mol,為后續(xù)反應提供一定的潛熱.路徑IA中催化反應速率控制步驟是MA4→TSA3→MA5過程,反應活化能為282.2 kJ/mol;路徑IB中催化速率控制步驟是MB1→TSB1→MB2過程,反應活化能為219.2 kJ/mol,由以上比較結(jié)果可以看出,IB通道具有較低的活化能,即IB通道為整個反應的最優(yōu)反應通道,通道路徑為RE1→MB1→TSB1→MB2→MB3→TSB2→MB4→TSB3→MB5→MB6.

3 結(jié)論

采用密度泛函理論在B3LYP/6-311+G?基組水平上對CuI催化L-纈氨酸(α-氨基酸)與溴苯反應生成N-芳基-α-氨基酸的反應機理進行了理論研究,研究發(fā)現(xiàn)了2條可行的反應通道,路徑IA:RE1→MA1→TSA1→MA2→MA3→TSA2→MA4→TSA3→MA5→TSA4→MA6;速率控制步驟為MA4→TSA3→MA5過程,反應活化能為282.2 kJ/mol;路徑 IB:RE1→MB1→TSB1→MB2→MB3→TSB2→MB4→TSB3→MB5→MB6,速率控制步驟為MB1→TSB1→MB2過程,活化能為219.2 kJ/mol.通過比較各反應通道中控制步驟的活化能,得出IB通道具有較低的活化能,即IB通道為整個反應的最優(yōu)反應通道,該通道的第一步活化絡合過程能量降低了138.9 kJ/mol,為其速率控制步驟MB1→TSB1→MB2提供了一定的潛熱,使反應易于進行,生成N-芳基-α-氨基酸.同時還計算了用CuCl催化的路徑IB的控制步驟活化能為229.4 kJ/mol,高于CuI催化的活化能(219.2 kJ/mol),反應速率降低,這與文獻報道是一致的.

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