何 樂，肖淑珍，韓立中，方 潔*

(1.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海200025；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院臨床微生物科，上海200025)

細菌耐藥性是全球廣泛關(guān)注的醫(yī)學及社會問題。長期以來，人們對細菌耐藥性的研究集中在特定抗菌藥物對病原菌的抑菌機制，以及特定病原菌對抗菌藥物的耐藥機制上。研究發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物的用量與細菌耐藥率之間存在一種宏觀的量化關(guān)系，細菌耐藥性的發(fā)展除了與細菌和藥物自身的特點相關(guān)外，可能還與抗菌藥物的用量、臨床用藥管理模式以及所在的地區(qū)相關(guān)[1，2]。細菌耐藥性與抗菌藥物用量的相關(guān)性非常復雜，世界各國在這方面已開始了數(shù)年的探索工作，有些國家政府還成立了專門的機構(gòu)監(jiān)測和分析細菌耐藥性與抗菌藥物使用強度(antibacterial use density，AUD)之間的關(guān)系[3]。不動桿菌屬是導致院內(nèi)感染的重要病原菌之一，臨床上以鮑曼不動桿菌最為常見。感染鮑曼不動桿菌主要引起呼吸機相關(guān)肺炎、皮膚軟組織感染、尿路感染、繼發(fā)性腦膜炎和血液感染等，尤其是鮑曼不動桿菌所致感染在重癥監(jiān)護病房(ICU)的危重病人中爆發(fā)更為危險[4]，給臨床治療帶來很大挑戰(zhàn)[5]。本研究對上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院2004-2011年住院病人感染的鮑曼不動桿菌對各種抗菌藥物的耐藥性進行了統(tǒng)計，并分析耐藥性與AUD的相關(guān)性，以期為臨床合理使用抗菌藥物提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本院2004-2011年抗菌藥物使用情況的相關(guān)數(shù)據(jù)來源于 “抗菌藥物監(jiān)測網(wǎng)”數(shù)據(jù)庫，利用Excel軟件對提取的數(shù)據(jù)進行篩選、排序和計算。同一時期從住院病人中分離得到的鮑曼不動桿菌的藥敏試驗結(jié)果及耐藥率相關(guān)數(shù)據(jù)(剔除同一病人反復分離到的相同細菌)由本院臨床微生物科提供。

1.2 AUD監(jiān)測 限定日劑量(DDD)根據(jù)WHO 2008年推薦的抗菌藥物DDD，以及《新編藥物學》(第17版)規(guī)定的成人常規(guī)治療劑量確定，新藥根據(jù)藥品說明書確定DDD。用藥頻度(DDDs)=藥品總消耗量/DDD。AUD=(DDDs/同期收治病人人天數(shù))×100，同期收治病人人天數(shù)=抽樣時間段內(nèi)的出院病人數(shù)×同期平均住院日。某類抗菌藥物的AUD為本院該類所有抗菌藥物的AUD加和值。

1.3 細菌耐藥率監(jiān)測 采用Vitek-2 compact全自動微生物分析系統(tǒng)和G-桿菌鑒定卡(法國生物梅里埃股份有限公司)鑒別鮑曼不動桿菌。藥敏試驗測定試紙購自英國Oxoid公司，包括阿米卡星(30 μg)、慶大霉素(10 μg)、頭孢他啶(30 μg)、亞胺培南(10 μg)、環(huán)丙沙星(5 μg)、頭孢呋辛鈉(30 μg)、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(70/35 μg)、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉(100/10 μg)、頭孢吡肟(30 μg)、美羅培南(10 μg)。按照美國臨床和實驗室標準化協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)推薦的K-B紙片擴散法進行藥敏試驗，質(zhì)控菌株為大腸桿菌ATCC 25922(本院臨床微生物科保存)。

1.4 統(tǒng)計學處理 用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，用Spearman相關(guān)法計算鮑曼不動桿菌對每種抗菌藥物的耐藥率及其與AUD的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 AUD監(jiān)測結(jié)果 2004-2011年本院住院病人的AUD監(jiān)測結(jié)果見表1。由表1可見，2004-2009年第一代頭孢菌素的AUD呈逐年下降趨勢，但是2010和2011年又有明顯上升；第二代頭孢菌素的AUD增長較快；第三代頭孢菌素的AUD在2010和2011年有些微下降；第四代頭孢菌素的AUD在2007年達到最高值，之后逐漸下降。碳青霉烯類藥物的AUD呈逐年增長的趨勢；氟喹諾酮類藥物的AUD在2004-2008年持續(xù)增長，但自2009年起顯著下降。

表1 住院病人的抗菌藥物使用強度

2.2 細菌耐藥率監(jiān)測結(jié)果 2004-2011年從本院住院病人分離得到的鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥率監(jiān)測結(jié)果見表2。由表2可見，至2009年，對鮑曼不動桿菌敏感性最高的頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉耐藥率也達到了43.6%。至2011年，分離的鮑曼不動桿菌除了對頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉耐藥率為37.3%外，對其他抗菌藥物的耐藥率均>60%。原因是本院分離到鮑曼不動桿菌的住院病人主要集中在ICU，檢出的泛耐藥菌株比例較大。令人擔憂的是，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率逐年上升，至2011年，對亞胺培南和美羅培南的耐藥率均已超過67%。

表2 鮑曼不動桿菌對各種抗菌藥物的耐藥率

2.3 細菌耐藥率與AUD的相關(guān)性分析 鮑曼不動桿菌對各類抗菌藥物的耐藥率與AUD相關(guān)性分析結(jié)果顯示，對亞胺培南和美羅培南的耐藥率與碳青霉烯類藥物的AUD均呈顯著正相關(guān)(亞胺培南r=0.952 4，P<0.05；美羅培南r=0.952 4，P<0.05， 見圖1)。其他抗菌藥物的AUD與鮑曼不動桿菌的耐藥率無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

圖1 鮑曼不動桿菌對亞胺培南、美羅培南的耐藥率與碳青霉烯類抗菌藥物使用強度的相關(guān)性

3 討 論

本研究考察了鮑曼不動桿菌的耐藥率與AUD的相關(guān)性。由于醫(yī)院用藥存在多種變化因素，同一類藥物的具體品種在不同年份可能會因為政策、臨床細菌耐藥情況、藥品供應等多種因素而變化，導致某種抗菌藥物在某段時間內(nèi)完全不使用而在另一時段大量使用的情況，因此采用具體某種抗菌藥物的AUD存在太多影響因素，研究結(jié)果可能發(fā)生偏差。研究發(fā)現(xiàn)，細菌對某種抗菌藥物的耐藥性可能與同類藥物的大量使用相關(guān)[6]?？紤]到細菌對同類抗菌藥物可能存在交叉耐藥性，因此使用一類藥物的AUD與某種細菌的耐藥率進行相關(guān)性分析，能夠避免某一具體藥品使用情況不穩(wěn)定引起的偏差，也可以充分考慮交叉耐藥性的因素，從而在統(tǒng)計學上更準確、更穩(wěn)定地反映細菌耐藥率與AUD之間的關(guān)系。

本研究旨在從宏觀層面考察AUD與鮑曼不動桿菌耐藥率的相關(guān)性，但實際上可能有個別病人在外院接受過抗菌藥物治療，轉(zhuǎn)診至本院后才有藥敏試驗數(shù)據(jù)，在這樣的情況下， AUD實際值比監(jiān)測值更高。作者認為，一方面，本研究歷時8年，時間跨度較長，總體來說偶然因素的影響較??；另一方面，也提示作者將研究范圍擴大至全區(qū)、全市乃至全國非常有必要，了解AUD與細菌耐藥率的關(guān)系有利于從宏觀上指導抗菌藥物合理使用。本研究發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率與AUD呈顯著正相關(guān)，對氨基糖苷類、喹諾酮類、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復方制劑的耐藥率與AUD無顯著相關(guān)性，該結(jié)論與相關(guān)報道基本一致[7]。目前臨床上仍然認為碳青霉烯類藥物是治療鮑曼不動桿菌的重要藥物[8]，但本研究結(jié)果提示，鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率逐年上升，并且耐藥率與AUD呈顯著正相關(guān)。分析原因可能是碳青霉烯類藥物在住院病人中，尤其是在ICU病人中大量使用，導致產(chǎn)碳青霉烯酶的變異菌株產(chǎn)生。因此，臨床對碳青霉烯類抗菌藥物的使用應嚴格按照用藥指征和藥敏試驗結(jié)果，進一步加強管理。根據(jù)本研究結(jié)果，可推薦頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉作為鮑曼不動桿菌所致感染的首選藥物。對于多耐藥、泛耐藥菌株，建議頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉與四環(huán)素類、氨基糖苷類等其他抗菌藥物聯(lián)合用藥。近年來，細菌對抗菌藥物的耐藥性已成為一個日益嚴重的全球性難題，特別是G-桿菌的耐藥率上升尤為突出，全球范圍內(nèi)鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物的耐藥率已超過50%，出現(xiàn)了對所有抗菌藥物耐藥的全耐藥菌株，并且發(fā)生率逐年上升。面對日益嚴重的細菌耐藥性及耐藥菌株全球傳播的問題，醫(yī)院必須加強對抗菌藥物的管理，盡可能延長其使用壽命，降低細菌耐藥率，從而保衛(wèi)人類的生命與健康。

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