奚 燕，方 潔，史秀峰*，許麗雯

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥劑科，上海 200032；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

由于免疫抑制劑的使用和術(shù)前長(zhǎng)期透析，導(dǎo)致腎移植術(shù)后病人免疫機(jī)制的損傷，機(jī)體免疫力下降，容易并發(fā)感染，常見(jiàn)的是呼吸系統(tǒng)感染，這也是腎移植病人的主要死因[1]。該類(lèi)病人在應(yīng)用免疫抑制劑的基礎(chǔ)上，通常需要聯(lián)合應(yīng)用多種抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持及激素類(lèi)藥物[2]，優(yōu)化治療方案控制感染并防止器官移植后排異反應(yīng)的發(fā)生，是臨床十分關(guān)注的問(wèn)題，也是臨床藥師參與臨床實(shí)踐進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)的重點(diǎn)。本文通過(guò)1例腎移植術(shù)后病人肺部感染的治療，探討臨床藥師在臨床治療中的作用。

1 病歷摘要

病人，女性，38歲，因“慢性腎功能不全，尿毒癥期”于2011-10-31在某院行親屬腎移植術(shù)，術(shù)后予以環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯和潑尼松片組成的三聯(lián)免疫抑制方案治療。2012年6月底無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.5 ℃，伴畏寒、出汗、咳嗽，有少量黃色黏痰，活動(dòng)后自覺(jué)稍有氣促，休息后好轉(zhuǎn)。在外院予以口服頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物治療后，體溫有所下降，但仍在37.2～37.5 ℃，咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn)，未予進(jìn)一步治療。2012-07-16外院隨訪腎功能：尿素8.7 mmol/L，肌酐142 μmol/L。CT檢查提示兩肺間質(zhì)性感染改變，遂至上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院就診。查腎功能：尿素12.5 mmol/L，肌酐199 μmol/L。血常規(guī)：白細(xì)胞 16.6×109/L，嗜中性粒細(xì)胞百分比0.87。移植腎彩超未見(jiàn)明顯異常。為進(jìn)一步治療于2012-07-30入住本院腎內(nèi)科，入院診斷為肺部感染、腎移植術(shù)后狀態(tài)。

2 治療過(guò)程與藥學(xué)服務(wù)

2.1 治療過(guò)程 病人入院后予注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、注射用更昔洛韋、氟康唑注射液抗感染治療。停用免疫抑制劑，予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫抑制，病情控制穩(wěn)定。入院第8天(d 8)凌晨病人體溫40 ℃，伴大量出汗，呼吸急促，意識(shí)模糊，呼之不能應(yīng)答，無(wú)尿失禁，予以心電監(jiān)護(hù)示：血壓106/65 mm Hg，血氧飽和度0.71，心率156次/min，呼吸32次/min，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)。急查血?dú)夥治觯核釅A度7.41，氧分壓9.18 kPa↓，氧飽和度0.90↓，標(biāo)準(zhǔn)剩余堿-4.3 mmol/L。立刻肌注給予復(fù)方氨基比林降溫，面罩吸氧，氧流量6 L/min。經(jīng)治療，病人意識(shí)恢復(fù)，可應(yīng)答，心電監(jiān)護(hù)示：血壓104/60 mm Hg，血氧飽和度0.89，心率115次/min， 呼吸24次/min。胸片示兩肺滲出性病變。由于病人長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，肺孢子蟲(chóng)是免疫功能低下病人最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的機(jī)會(huì)感染性病原體。因此調(diào)整抗感染方案，加用左氧氟沙星注射液抗非典型性病原菌，注射用萬(wàn)古霉素抗G+菌，復(fù)方磺胺甲唑片抗肺孢子蟲(chóng)。入院d 10病人體溫達(dá)39.6 ℃，β-D-1,3葡聚糖(真菌)結(jié)果為26.40 pg/ml，停用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，改用注射用美羅培南加強(qiáng)抗細(xì)菌，將氟康唑注射液改為注射用伏立康唑加強(qiáng)抗真菌作用。病人天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，加用谷胱甘肽保肝。予靜脈注射用人免疫球蛋白調(diào)節(jié)免疫功能。入院d 11病人最高體溫37.5 ℃，d 12最高體溫37.1 ℃，無(wú)不適主訴，雙肺未聞及明顯干濕啰音，腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，移植腎區(qū)無(wú)腫脹，無(wú)壓痛。d 15晨體溫36.8 ℃，余同d 12。胸片：兩肺滲出性病變，與d 8的胸片結(jié)果相比稍有吸收，表明抗感染方案有效，繼續(xù)原方案。入院d 20病人最高體溫36.8 ℃，無(wú)胸悶、氣促。病人體溫已穩(wěn)定6 d，病情穩(wěn)定，肺部感染得到控制，但炎性滲出吸收需較長(zhǎng)時(shí)間，維持目前的抗感染治療，轉(zhuǎn)出ICU繼續(xù)治療。臨床藥師參與病人轉(zhuǎn)出ICU前的藥物治療全過(guò)程，協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化藥物治療方案(見(jiàn)表1)，并制定相應(yīng)的藥學(xué)服務(wù)計(jì)劃。

2.2 藥學(xué)服務(wù)

2.2.1 抗菌藥物的選擇與服務(wù)要點(diǎn) 移植病人由于長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，免疫力低下，感染的病原體可能有病毒、細(xì)菌、真菌，因此抗感染需覆蓋面廣，再根據(jù)微生物檢查結(jié)果調(diào)整給藥方案。病人入院后分別給予注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、注射用更昔洛韋和氟康唑注射液。注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉常用量為4.5 g,q8 h，但病人腎移植術(shù)后肌酐清除率為26.8 ml/min，臨床藥師建議減量，使用4.5 g,q12 h。該藥使用過(guò)程中可能有出血現(xiàn)象，更昔洛韋可能會(huì)引起白細(xì)胞及血小板減少，兩藥合用， 臨床藥師建議定期檢查血象， 并在查房中密切關(guān)注病人有無(wú)出血點(diǎn)。在抗真菌藥物中，伏立康唑較氟康唑抗菌譜廣，但伏立康唑價(jià)格較貴，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)考慮選用氟康唑，其首劑常用量為400 mg，根據(jù)病人情況，建議首劑減半，并根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整。

表1 藥物治療方案

入院d 5，病人呼吸道病原體檢測(cè)結(jié)果為肺支原體抗體陽(yáng)性(+)，加用左氧氟沙星注射液。左氧氟沙星和更昔洛韋都有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，兩藥合用，臨床藥師建議嚴(yán)密觀察病人的精神癥狀有無(wú)異常。

入院d 8凌晨，病人體溫達(dá)40 ℃，兩肺滲出性病變。考慮病人感染加重，加用萬(wàn)古霉素加強(qiáng)抗G+菌；加用復(fù)方磺胺甲唑片抗肺孢子蟲(chóng)感染。根據(jù)病人肌酐清除率確定萬(wàn)古霉素的給藥方案為0.5 g,qd，使用中監(jiān)測(cè)其血藥濃度在峰谷值范圍內(nèi)。由于萬(wàn)古霉素對(duì)組織有強(qiáng)刺激性，靜脈滴注時(shí)必須防止外漏，滴注時(shí)間不<1 h。復(fù)方磺胺甲唑片長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)應(yīng)用時(shí)可能出現(xiàn)結(jié)晶尿，使用時(shí)同服碳酸氫鈉片，防止形成結(jié)晶尿?qū)е履I損害。考慮病人腎移植術(shù)后使用多種藥物，權(quán)衡后選用較小劑量碳酸氫鈉片，再根據(jù)病人情況進(jìn)行調(diào)整。

入院d 10，病人最高體溫為39.6 ℃，停用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，改用美羅培南加強(qiáng)抗感染。由于病人使用藥物較多，萬(wàn)古霉素、左氧氟沙星、美羅培南等均可能引起肝功能異常，在監(jiān)護(hù)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常，加用保肝藥注射用還原型谷胱甘肽后恢復(fù)正常。病人體溫未降，血培養(yǎng)結(jié)果β-D-1，3葡聚糖(真菌)為 26.40 pg/ml，考慮氟康唑?qū)η咕鸁o(wú)效，調(diào)整方案，改用伏立康唑。伏立康唑有注射劑和片劑，由于注射劑中含賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉，由腎臟排泄,增加腎臟負(fù)擔(dān)，因此腎功能不全病人一般應(yīng)選用口服制劑。該病人肌酐清除率為26.8 ml/min，從安全性和經(jīng)濟(jì)性考慮，應(yīng)選用口服制劑，但醫(yī)師考慮病人感染嚴(yán)重，仍選用注射劑。臨床藥師建議使用劑量減半為200 mg,qd，感染控制后改用伏立康唑片。該藥?kù)o脈滴注速度最快不得超過(guò)每小時(shí)3 mg/kg，稀釋后每瓶滴注時(shí)間不<1 h。由于其可能會(huì)引起心電圖QT間期的延長(zhǎng)，因此使用中進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。

2.2.2 糖皮質(zhì)激素的選擇與服務(wù)要點(diǎn) 病人感染后首先需減量或停用免疫抑制劑，提高病人的免疫力，并適量使用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素在抗感染初期可減輕炎癥反應(yīng)和肺泡滲出，治療后期對(duì)抑制纖維母細(xì)胞增生和肉芽組織形成、減輕肺間質(zhì)纖維化亦有效果；此外，使用糖皮質(zhì)激素還對(duì)抑制移植腎的排異反應(yīng)有協(xié)同作用。但停用免疫抑制劑后仍需觀察病人的情況，如移植腎區(qū)有腫脹，觸摸較硬，則需調(diào)整治療方案。由于地塞米松對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制強(qiáng)，肌肉毒性大，后改為甲潑尼龍琥珀酸鈉，同時(shí)使用注射用奧美拉唑預(yù)防消化道潰瘍。

2.2.3 免疫調(diào)節(jié)劑的選擇與服務(wù)要點(diǎn) 靜脈注射用人免疫球蛋白具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用，能增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力和免疫調(diào)節(jié)功能，在腎移植術(shù)后肺部感染病人中使用較多。由于該藥可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)，因此臨床藥師在病人開(kāi)始用藥的15 min內(nèi)嚴(yán)密觀察病人情況，控制滴注速度。

3 體 會(huì)

腎移植病人術(shù)后由于免疫抑制劑的使用，容易并發(fā)肺部感染，呈隱匿性，其中有相當(dāng)部分病人不能明確病原體。病人入院后在整個(gè)治療中，抗細(xì)菌藥物從單用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，到聯(lián)合左氧氟沙星注射液，最后使用美羅培南、萬(wàn)古霉素、復(fù)方磺胺甲唑片與左氧氟沙星注射液四藥聯(lián)用，同時(shí)使用抗病毒和抗真菌藥物，幾乎覆蓋所有的病原菌。由于未能明確病原菌且感染嚴(yán)重，進(jìn)行廣泛覆蓋的抗感染治療，同時(shí)使用免疫調(diào)節(jié)藥物及對(duì)癥治療，感染得到控制。該治療方案也為類(lèi)似病情病人的治療提供參考。臨床藥師通過(guò)參與該病例的治療，根據(jù)腎移植術(shù)后肺部感染的治療原則，從抗感染、免疫調(diào)節(jié)、對(duì)癥治療以及藥物相互作用、不良反應(yīng)、藥物使用劑量等多方面進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)，在臨床實(shí)踐中也大大提高了自身的專(zhuān)業(yè)能力，為開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)奠定了良好基礎(chǔ)。

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