武善超，盛春泉，張萬(wàn)年 (第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海 200433)

腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的常見(jiàn)病和多發(fā)病，其死亡率僅次于心血管疾病，已經(jīng)成為威脅人類健康的第二大殺手，全球每年約700萬(wàn)人死于各種腫瘤。因此，發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型、新作用機(jī)制、更有效的抗腫瘤藥已成為當(dāng)務(wù)之急。天然產(chǎn)物是現(xiàn)有藥物的重要來(lái)源，也在抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中有著重要的作用和意義。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在1981年至2006年間上市的新藥中有50%直接或間接來(lái)源于天然產(chǎn)物[1]。單獨(dú)就抗腫瘤藥而言，約有2/3的藥物來(lái)源于天然產(chǎn)物。一些來(lái)源于天然產(chǎn)物的抗腫瘤藥物如紫杉醇類、喜樹(shù)堿類、長(zhǎng)春堿類、鬼臼毒素類、埃坡霉素類等在治療腫瘤中發(fā)揮了重要作用。本文綜述了幾種新近發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物，重點(diǎn)介紹其作用機(jī)制、抗腫瘤活性及構(gòu)效關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 白樺酸 (betulinic acid)

白樺酸(1)又名白樺脂酸，是一種可以從多種植物中提取得到的五環(huán)三萜化合物。白樺酸的生物來(lái)源主要有白樺樹(shù)皮、蒲桃樹(shù)葉、酸棗仁等，它也可以用白樺脂醇為原料通過(guò)化學(xué)合成得到。

圖1 白樺酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(1)

1.1抗腫瘤活性 現(xiàn)有大量數(shù)據(jù)表明白樺酸對(duì)多種類型的腫瘤細(xì)胞具有抑制活性[2]。最初發(fā)現(xiàn)白樺酸是人類黑色素瘤的生長(zhǎng)抑制劑，隨后證實(shí)它可以引起成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、尤文肉瘤等細(xì)胞株的凋亡。Zuco等[3]報(bào)道白樺酸具有體外抗惡性腫瘤細(xì)胞增殖活性。Chintharlapalli等[4]報(bào)道了白樺酸具有抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，減少雌性激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231細(xì)胞增殖和促進(jìn)其凋亡的作用。白樺酸可抑制轉(zhuǎn)錄因子Sp1(specificity protein1)、Sp2、Sp4，并同時(shí)促進(jìn)鋅指ZBTB10 的表達(dá)[5]、引起促橫紋肌肉瘤細(xì)胞凋亡[6]。它對(duì)黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、子宮內(nèi)膜惡性腫瘤細(xì)胞、骨髓瘤都有促凋亡作用[7-9]。并且最新的研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)鼻咽癌腫瘤細(xì)胞也具有較好的抑制作用[10]。

1.2作用機(jī)制 白樺酸的抗腫瘤作用機(jī)制目前還不是很明確，但大量的實(shí)驗(yàn)表明白樺酸通過(guò)影響線粒體調(diào)節(jié)的信號(hào)通路引起細(xì)胞凋亡[11]。Chintharlapalli等[4]報(bào)道了白樺酸抑制前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用機(jī)制。生成活性氧自由基、抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ、活化MAP激酶、抑制血管生成、活化調(diào)節(jié)促生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)錄和氨肽酶N端活性，對(duì)白樺酸促細(xì)胞凋亡具有重要作用。這些潛在的作用機(jī)制將使白樺酸具有良好的抗腫瘤作用[12]。白樺酸的抗結(jié)腸癌作用機(jī)制是下調(diào)特異性蛋白的Sp1、Sp3、Sp4轉(zhuǎn)錄因子[13]，其抗乳腺癌的作用至少部分是由于白樺酸與小分子RNA(microRNA)作用而引起細(xì)胞死亡[5]。

1.3構(gòu)效關(guān)系 白樺酸是一個(gè)具有前景的抗腫瘤先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，為研究白樺酸構(gòu)效關(guān)系，合成了一系列它的類似物，以期得到抗腫瘤候選藥物。白樺酸的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如下：

三個(gè)環(huán)的骨架結(jié)構(gòu)(A、B、C環(huán))在白樺酸抗腫瘤活性中起重要作用，對(duì)A環(huán)進(jìn)行擴(kuò)環(huán)其細(xì)胞毒性改變不大[14]；C-2位引入溴原子表現(xiàn)出高活性并且對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制具有選擇性[15]；C-2位與C-3位間并五元雜環(huán)，抗腫瘤活性保持但水溶性降低[15]；C-3位為酯基時(shí)其細(xì)胞毒性增加[14]；C-3位?；瘜?duì)人肺癌細(xì)胞株A549的細(xì)胞毒性增加、對(duì)人卵巢癌細(xì)胞CAOV3細(xì)胞毒性降低[16]；C-28位的羧酸對(duì)細(xì)胞毒性重要，白樺酸C-2位被鹵素取代后其細(xì)胞毒性減弱[14]。

2 白藜蘆醇 (resveratrol)

圖2 白藜蘆醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(2)

白藜蘆醇(2)是一種天然存在的多元酚，首次發(fā)現(xiàn)是從白藜蘆的根部提取出來(lái)的，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在70多種植物中存在，是一種植物抗毒素。白藜蘆醇是一個(gè)不對(duì)稱的E-構(gòu)型二苯代乙烯,具有廣泛的生物活性，例如抗氧化、抗衰老、抗心血管疾病、抗腫瘤作用等。

2.1抗腫瘤活性 大量的證據(jù)表明白藜蘆醇在預(yù)防和治療腫瘤方面具有廣闊的前景。它影響致癌的3個(gè)階段：癌癥的啟動(dòng)、促進(jìn)和演變。在過(guò)去的十年里，有關(guān)白藜蘆醇的潛在抗腫瘤活性研究取得了顯著的進(jìn)展[17]。作為一種潛在的抗腫瘤藥物，白藜蘆醇可以引起許多腫瘤細(xì)胞株(例如白血病、肝癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、乳腺癌、人類黑色素瘤等)的分化和細(xì)胞凋亡。

2.2作用機(jī)制 自從1997年Jang[18]發(fā)表了白藜蘆醇有助于小鼠抵抗皮膚癌的論文之后，其抗腫瘤活性的研究不斷深入。白藜蘆醇能夠調(diào)控一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子的表達(dá)和活動(dòng)，如細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞增殖、致癌物質(zhì)代謝。Kundu等[19]總結(jié)了白藜蘆醇潛在的化學(xué)預(yù)防和化學(xué)治療腫瘤的作用機(jī)制，主要有阻滯各種致癌物質(zhì)的活性或者促進(jìn)它們的解毒作用，阻止致癌物質(zhì)對(duì)目標(biāo)分子DNA的氧化，減少炎癥和腫瘤細(xì)胞增殖擴(kuò)散。白藜蘆醇還能夠誘導(dǎo)各種癌變前的細(xì)胞或類似腫瘤細(xì)胞凋亡，阻滯腫瘤細(xì)胞演變的血管生成和轉(zhuǎn)移進(jìn)程，緩解化療患者的耐藥性[20]。大量的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，白藜蘆醇是通過(guò)調(diào)節(jié)由特定激酶[20]、轉(zhuǎn)錄因子[21]等調(diào)控的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)抑制癌癥的發(fā)生與發(fā)展。盡管對(duì)白藜蘆醇的抗腫瘤研究取得了許多重大突破，但與其抗腫瘤相關(guān)的臨床前研究還很少。

2.3構(gòu)效關(guān)系 目前，白藜蘆醇構(gòu)效關(guān)系研究揭示了結(jié)構(gòu)因素(如羥基、甲氧基取代的數(shù)量和位置、分子內(nèi)氫鍵、立體異構(gòu)體等)對(duì)其生物活性的影響。對(duì)于體外培養(yǎng)的HL-60和人類白血病細(xì)胞株的抗氧化和促細(xì)胞凋亡活性對(duì)比，發(fā)現(xiàn)3,4-二羥基的白藜蘆醇類似物的生物活性顯著高于反式白藜蘆醇和其他類似物[22]。去除4位羥基的白藜蘆醇，抗氧化活性降低；在4位鄰位再引入一個(gè)羥基的雙羥基白藜蘆醇其抑制低密度脂蛋白過(guò)氧化反應(yīng)和自由基捕獲的能力增強(qiáng)[23]。Saiko等[24]研究發(fā)現(xiàn)，具有4位羥基和鄰二苯氧基或間二苯氧基的類似物其生物活性較白藜蘆醇顯著增加，這為未來(lái)設(shè)計(jì)抗腫瘤藥物提供了重要信息。

3 吳茱萸堿 (evodiamine)

圖3 吳茱萸堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(3)

吳茱萸堿(3)是從蕓香科植物吳茱萸(Evodiarutaecarpa)果實(shí)中分離得到的喹諾酮生物堿，具有廣泛的生物活性[25]，例如促睪丸酮分泌、促兒茶酚胺分泌、止痛、抗炎、減肥、促血管舒張、調(diào)節(jié)體溫、促子宮收縮、抗腫瘤等。

3.1抗腫瘤活性 吳茱萸堿對(duì)多種腫瘤具有抑制作用，如肺癌、前列腺癌、白血病、T淋巴細(xì)胞、黑色素瘤、子宮癌、結(jié)腸癌和肺癌等。更為重要的是，吳茱萸堿對(duì)耐阿霉素乳腺癌細(xì)胞敏感，而對(duì)人正常外周血細(xì)胞毒性低[26]。它對(duì)人結(jié)腸癌lovo細(xì)胞有抑制作用，引起其細(xì)胞凋亡和細(xì)胞S期阻滯[27]。吳茱萸堿作為抗腫瘤先導(dǎo)結(jié)構(gòu)具有很多優(yōu)勢(shì)：首先，吳茱萸堿顯示廣譜抗腫瘤作用，抑制腫瘤侵襲擴(kuò)散，并且毒性低；其次，吳茱萸堿是潛在的多靶標(biāo)作用分子，對(duì)多條細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有影響，具體作用的分子靶標(biāo)有待于研究；再次，吳茱萸堿分子量和溶解性合理，有進(jìn)一步成藥性改造空間。

3.2作用機(jī)制 吳茱萸堿具有多靶點(diǎn)抗腫瘤機(jī)制，主要通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻遏細(xì)胞周期和抑制腫瘤組織侵襲和轉(zhuǎn)移發(fā)揮抗腫瘤作用[28]。吳茱萸堿主要作用于PI3K/Akt/caspase、MAPK 和 Fas-L/NF-κB 等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[29]。吳茱萸堿阻止腫瘤細(xì)胞周期停留在 G2/M 期，主要通過(guò)提高細(xì)胞中聚合型微管蛋白水平而阻止有絲分裂[30]。吳茱萸堿誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡還與Bc1-2的磷酸化，Bax和aMase 的上調(diào)有關(guān)[31]。吳茱萸堿促人胃癌SGC-7901細(xì)胞株凋亡是因?yàn)槠渖险{(diào)了酸性鞘磷脂酶(aSMase)的表達(dá)并水解神經(jīng)鞘磷脂成神經(jīng)酰胺[32]，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿能同時(shí)促進(jìn)胃癌SGC-7901細(xì)胞自我吞噬和促細(xì)胞凋亡的作用[33]。最新研究表明，吳茱萸堿能通過(guò)PI3K/Akt通路增強(qiáng)吉西他濱的抗胰腺癌活性[34]。

3.3構(gòu)效關(guān)系 本課題組前期針對(duì)抗腫瘤重要藥靶DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ (Topo Ⅰ )開(kāi)展了虛擬高通量篩選研究，發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿是新型Topo Ⅰ 抑制劑， 進(jìn)一步驗(yàn)證其多靶點(diǎn)抗腫瘤作用特點(diǎn)[35，36]。在此基礎(chǔ)上，首次開(kāi)展了吳茱萸堿的初步結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究。我們首先根據(jù)其與Topo Ⅰ 的作用模式，設(shè)計(jì)合成了一系列N-取代的衍生物，發(fā)現(xiàn)多個(gè)抗腫瘤活性更強(qiáng)和抗腫瘤譜更廣的化合物。其中，N-(4-氯苯甲?；?吳茱萸堿對(duì)乳腺癌MDA-MB-435細(xì)胞株、肺癌A549細(xì)胞株和結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞株的IC50值分別為0.049、0.86和2.6 μmol/L。吳茱萸堿N13位構(gòu)效關(guān)系研究顯示，苯甲?；〈鷥?yōu)于芐基和烷基取代，苯甲?；江h(huán)上4-氯取代活性最強(qiáng)。吳茱萸堿系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究正在進(jìn)行之中。

4 姜黃素 (curcumin)

圖4 姜黃素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(4)

姜黃素(4)是從姜科、天南星科中一些植物的根莖中提取的一種化學(xué)成分，為二酮類化合物、疏水性多元酚，是植物界很稀少的具有二酮結(jié)構(gòu)的色素。分子結(jié)構(gòu)中兩個(gè)α, β-不飽和結(jié)構(gòu)存在酮-醇互變。在酸性和中性溶液中主要以酮式為主，在堿性溶液中主要以醇式為主。

4.1抗腫瘤活性 文獻(xiàn)表明，姜黃素是極具前景的化學(xué)預(yù)防和化學(xué)治療先導(dǎo)藥物。到目前為止大約有超過(guò)800篇文獻(xiàn)報(bào)道了姜黃素的抗腫瘤活性，姜黃素具有治療各種不同類型癌癥(例如白血病、淋巴癌、胃腸道癌癥、乳腺癌、卵巢癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、肺癌、惡性毒瘤、泌尿系腫瘤)的潛在活性[37]。姜黃素的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，并陸續(xù)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[38]。臨床試驗(yàn)顯示，姜黃素對(duì)家族性腺瘤性息肉病、晚期胰腺癌、多發(fā)性骨髓瘤患者有效[39]。

4.2作用機(jī)制 姜黃素具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)化、增殖、轉(zhuǎn)移的作用。大量的研究表明，姜黃素調(diào)控多種生物化學(xué)傳導(dǎo)路徑并與多個(gè)致癌靶標(biāo)作用。姜黃素是多種轉(zhuǎn)錄因子的抑制劑(包括 NF-κB、AP-1、STAT蛋白質(zhì)、PPAR-γ、β-連環(huán)蛋白[40]。姜黃素還具有抑制多個(gè)激酶(例如EGFR、ERK、JAK、PKC等激酶 )活性的作用。此外，姜黃素還可以有效抑制多種調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的相關(guān)酶(例如MMP、iNOS、GST等)、細(xì)胞因子(例如TNF、IL、MIP、MCP)和生長(zhǎng)因子(例如EGF、NGF、HGF、PDGF)的活性，并能有效抑制多種受體(例如H2-R、IL-8R等)的表達(dá)[37]。 姜黃素的多靶點(diǎn)抗腫瘤活性的特征將會(huì)使其成為具有潛力的抗腫瘤藥物。

4.3構(gòu)效關(guān)系 姜黃素構(gòu)效關(guān)系的研究主要集中在芳基上的取代基、1,3-二酮結(jié)構(gòu)和簡(jiǎn)化二桂皮酰甲烷的藥效團(tuán)。構(gòu)效關(guān)系研究表明，具有呋喃基的姜黃素類似物對(duì)硫氧還蛋白還原酶(TrxR)具有不可逆轉(zhuǎn)的抑制作用，這表明在姜黃素類似物與TrxR作用時(shí)，呋喃部分可能是藥效團(tuán)[41]。姜黃素連接上水溶性的聚乙二醇分子后細(xì)胞毒性增強(qiáng)[42]。最近的研究表明，含有戊二烯酮的姜黃素類似物對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞增生的抑制活性是姜黃素的2～50倍。

5 蓽茇酰胺 (piperlongumine)

圖5 蓽茇酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式(5)

蓽茇酰胺(又稱蓽茇明堿，piplartine)是一種來(lái)自于胡椒科植物蓽茇果穗的天然產(chǎn)物，蓽茇酰胺具有反式和順式兩種結(jié)構(gòu)，反式結(jié)構(gòu)的活性優(yōu)于順式結(jié)構(gòu)。

蓽茇酰胺具有很多功效，例如抗血小板凝集、抗焦慮、抗抑郁、抗真菌、抗血吸蟲(chóng)等。研究人員通過(guò)細(xì)胞篩選及功能蛋白組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)蓽茇酰胺能針對(duì)性地殺滅腫瘤細(xì)胞而無(wú)損于正常細(xì)胞[43]。蓽茇酰胺可以通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，對(duì)多種腫瘤具有抑制作用。

5.1抗腫瘤活性 蓽茇酰胺的抗腫瘤作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。 Bezerra等[44]通過(guò)雌性Swiss小鼠移植S180模型研究蓽茇酰胺的抗腫瘤作用，對(duì)肝、脾、腎等器官進(jìn)行組織病理學(xué)和形態(tài)學(xué)分析以評(píng)價(jià)蓽茇酰胺的毒理學(xué)性質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)蓽茇酰胺可以抑制實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，低濃度蓽茇酰胺可引起白血病細(xì)胞的凋亡，而高濃度則可導(dǎo)致細(xì)胞壞死[45]。蓽茇酰胺同樣能抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移。該化合物能有效滅殺異體移植瘤小鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常小鼠無(wú)損傷[43]。在注射了人類膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤和肺癌癌細(xì)胞的小鼠模型中，蓽茇酰胺對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)具有抑制作用，但對(duì)正常小鼠沒(méi)有毒副反應(yīng)。Golovine等[46]的研究表明，通過(guò)蛋白體酶調(diào)控的活性氧(ROS)機(jī)制，微摩爾級(jí)濃度的蓽茇酰胺能有效迅速地減少人前列腺腫瘤細(xì)胞中雄激素受體蛋白的水平，并且同時(shí)能夠有效抑制雄性激素受體的轉(zhuǎn)錄活性和前列腺癌細(xì)胞增殖。蓽茇酰胺與5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)用不僅能增強(qiáng)藥效，同時(shí)還可以改善5-FU引起的免疫力下降問(wèn)題[47]。

5.2作用機(jī)制 蓽茇酰胺可以通過(guò)活性氧來(lái)抑制腫瘤，它能在升高ROS水平的同時(shí)促使腫瘤細(xì)胞凋亡[43]。

5.3構(gòu)效關(guān)系 蓽茇酰胺抗腫瘤的構(gòu)效關(guān)系如下：α，β-不飽和羰基部分在細(xì)胞毒方面具有重要作用；二亞甲氧基苯基與抗腫瘤活性有關(guān)； 反式蓽茇酰胺比順式蓽茇酰胺抗腫瘤活性強(qiáng)。

6 總結(jié)和展望

來(lái)源于天然產(chǎn)物的抗腫瘤藥物在人類治療腫瘤過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，但在研究開(kāi)發(fā)有效的天然源抗腫瘤藥物過(guò)程中仍存在著很多困難。首先，一些抗腫瘤藥物雖然抗腫瘤效果好，但由于其資源的有限性，限制了它們的使用范圍。其次，很多的抗腫瘤藥物雖然已經(jīng)應(yīng)用于臨床，但還存在著一些缺陷，如選擇性差、毒副作用、耐藥性等。再次，天然產(chǎn)物抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或誘導(dǎo)其凋亡多來(lái)源于體外實(shí)驗(yàn)，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)情況相當(dāng)復(fù)雜，其作用機(jī)制還不是很明確。鑒于以上的困難，應(yīng)加強(qiáng)利用生物合成、半合成、化學(xué)全合成方法對(duì)天然源抗腫瘤藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以獲得低毒性、高活性的抗腫瘤候選新藥。進(jìn)一步研究天然抗腫瘤藥物作用機(jī)制仍然是今后藥學(xué)研究者的努力方向。有理由相信，隨著人們對(duì)天然產(chǎn)物研究的深入，必將會(huì)研發(fā)出更多的抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床。

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