李曉麗，張寶偉，劉玲玲，趙龍，沈冬麗，孔彪，張國輝

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江212002）

多不飽和脂肪酸預(yù)防心房顫動復(fù)發(fā)的薈萃分析

李曉麗，張寶偉，劉玲玲，趙龍，沈冬麗，孔彪，張國輝

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江212002）

目的：系統(tǒng)評價多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的有效性。方法：檢索Medline、EMBASE、Elsevier、Cochrane等數(shù)據(jù)庫，收集PUFA預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的隨機對照試驗（RCT），2位研究人員獨立檢索和評價文獻，應(yīng)用RevMan 5.0和Stata10.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理。結(jié)果：6項RCT研究共包括1 839例患者納入該薈萃分析。結(jié)果提示PUFA治療并不能預(yù)防陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫復(fù)律后復(fù)發(fā)（RR＝0.96，95%CI為0.75～1.22，P＝0.74），亞組分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)律及隨訪前PUFA治療至少28 d的亞組中，PUFA能明顯減少隨訪過程中房顫的復(fù)發(fā)（RR＝0.720，95%CI為0.622～0.835，P＜0.01）。結(jié)論：薈萃分析結(jié)果顯示PUFA治療不能降低房顫復(fù)發(fā)率。

多不飽和脂肪酸；房顫；薈萃分析

近年來心房顫動已成為臨床工作中最常見的心律失常，而房顫患者往往伴隨著心血管事件風(fēng)險及死亡率的明顯增加［1］。盡管控制心室率是目前房顫治療的重要策略之一，但是節(jié)律控制仍是房顫治療的主要方法，特別是對于陣發(fā)性及持續(xù)性房顫患者。竇性心律的恢復(fù)和維持對于預(yù)防左房重構(gòu)、緩解癥狀、改善心功能及生活質(zhì)量有重要意義［2］。

傳統(tǒng)的抗心律失常藥物，包括普羅帕酮、胺碘酮等是目前用于預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的主要藥物，但是長期應(yīng)用會導(dǎo)致患者心律失常及其他心外不良反應(yīng)，同時也面臨著復(fù)發(fā)率較高等問題。近來房顫的上游藥物治療，包括改善左房重構(gòu)、抗炎、抗氧化及改變心房離子通道活性等，被認為是房顫治療新的方向［3］。其中，多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）是房顫上游治療預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的藥物之一［4］。隨機對照臨床試驗（RCT）發(fā)現(xiàn)行電復(fù)律前后予以PUFA能明顯降低持續(xù)性房顫的復(fù)發(fā)［5］，而其他臨床試驗則發(fā)現(xiàn)PUFA不能預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)［6］。因此，我們對目前關(guān)于PUFA預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的RCT研究進行薈萃分析，探討PUFA在預(yù)防房顫復(fù)發(fā)中的作用。

1 資料及方法

1.1 文獻檢索及篩選

通過系統(tǒng)文獻檢索方法，檢索Medline、EMBASE、Elsevier、Cochrane等數(shù)據(jù)庫上發(fā)表于2013年3月前關(guān)于PUFA用于預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的相關(guān)英文文獻，檢索詞為“polyunsaturated fatty acids”及“atrial fibrillation”，同時用Google Scholar等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻，追查已納入文獻的參考文獻。納入標準：RCT研究；患者年齡≥18歲；研究對象為陣發(fā)性房顫或持續(xù)性房顫接受藥物及藥物復(fù)律者。排除標準：動物或體外實驗；非RCT研究；數(shù)據(jù)重復(fù)或已納入其他RCT的數(shù)據(jù)；大會摘要等非全文數(shù)據(jù)；研究對象之前無房顫病史；永久性房顫患者；繼發(fā)性疾病引起房顫（包括甲亢）等。

1.2 數(shù)據(jù)提取

所有數(shù)據(jù)由2位研究人員通過標準的數(shù)據(jù)表格形式獨立提取。若意見不一，通過討論并請教相關(guān)專家解決。各篇入組文獻中提取的數(shù)據(jù)包括①一般資料：題目、作者、發(fā)表年限及文獻的質(zhì)量評分；②試驗特征：受試者的基本特征、各組患者的基線可比性、隨訪時間及干預(yù)措施等；③觀察的結(jié)局指標：隨訪結(jié)束后房顫的復(fù)發(fā)率等。

1.3 質(zhì)量評價

用Jadad評分量表對所有符合入組標準的RCT研究進行非盲法質(zhì)量評價，評分范圍為0～5分［7］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用Review Manager（RevMan）5.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。通過相對危險度（RR）進行評估，并進行異質(zhì)性檢驗，定義χ2檢驗P＜0.10及I2＞50%為存在明顯異質(zhì)性［8］。對同質(zhì)者進行固定效應(yīng)模型數(shù)據(jù)分析，異質(zhì)者進行隨機效應(yīng)模型分析，并通過亞組分析及敏感性分析探討異質(zhì)性來源。應(yīng)用Stata 10.0軟件通過Begg′s及Egger′s檢驗檢測發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征

初步檢索共獲得181篇文獻，最終有6項研究符合標準納入研究，共包括1 839例患者，其中PUFA組920例，對照組919例。在納入的6項研究中，有2篇［5，9］文獻報道PUFA能預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)，4篇文獻［6，10－12］則報道PUFA對預(yù)防房顫復(fù)發(fā)無明顯作用。納入文獻的資料見表1，其中2篇文獻的Jadad評分≤3分，4篇文獻Jadad評分＞3分；有4篇文獻報道了PUFA預(yù)防持續(xù)性房顫電復(fù)律治療后房顫復(fù)發(fā)的作用，另外2篇文獻報道了PUFA預(yù)防陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫藥物和電復(fù)律治療后復(fù)發(fā)的作用。納入的研究中，研究組及對照組之間在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、左房內(nèi)徑、射血分數(shù)及藥物治療方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 PUFA治療對房顫復(fù)發(fā)的作用

PUFA治療組房顫的復(fù)發(fā)率為43.4%（399／920），對照組房顫的復(fù)發(fā)率為42.8（393／919），異質(zhì)性檢驗結(jié)果是P＜0.001，I2＝82%，故采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并。薈萃分析結(jié)果顯示RR＝0.96，95%CI為0.75～1.22，P＝0.74，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（圖1）。

2.3 亞組分析

根據(jù)各研究在房顫的類型、隨訪時間、隨訪期間胺碘酮使用率、隨訪前PUFA的治療時間及Jadad評分方面的差異，分別進行亞組分析來探討異質(zhì)性來源。結(jié)果顯示隨訪前PUFA的治療時間、房顫的類型及Jadad評分可能影響PUFA對房顫的預(yù)防作用（表2）。

2.4 敏感性分析

使用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計房顫復(fù)發(fā)率，合并RR為1.00（95%CI為0.9～1.11），與使用隨機效應(yīng)模型分析所獲得的結(jié)論一致。然后分別舍去一個研究進行敏感性分析，依次省去一項研究后合并的RR值分別為0.922（95%CI為0.693～1.228），0.919（95%CI為0.689～1.227），1.027（95%CI為0.808～1.304），0.909（95%CI為0.697～1.184），1.042（95%CI為0.807～1.344），0.953（95%CI為0.735～1.237）。

2.5 發(fā)表偏倚的評估

使用Stata 10.0軟件對納入的6項研究數(shù)據(jù)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示圖形基本對稱，Egger′s檢驗P＝0.873，Begg′s檢驗P＝1.000，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明納入此次薈萃分析的文獻無明顯的發(fā)表 偏倚。

表1 納入研究的基本特征

圖1 PUFA治療組與對照組房顫復(fù)發(fā)率的比較

3 討論

在房顫的發(fā)生發(fā)展過程中，在炎癥因子等作用下心房發(fā)生電生理重構(gòu)和解剖重構(gòu)是房顫發(fā)生和維持的核心環(huán)節(jié)［13］，而PUFA則能改善患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)、改善心房電生理重構(gòu)及解剖重構(gòu)。Li等［14］在體外對人心房細胞進行PUFA處理后發(fā)現(xiàn)PUFA通過抑制心房細胞內(nèi)Ito、IK及INa等，從而抑制房顫的發(fā)生。Kumar等［15］對擬行肺靜脈隔離術(shù)的陣發(fā)性房顫患者進行PUFA補充治療，發(fā)現(xiàn)PUFA治療組患者發(fā)生肺靜脈有效不應(yīng)期延長、有效不應(yīng)期離散度減小、左房不應(yīng)期延長及肺靜脈誘發(fā)房顫的易感性降低等電生理改變。動物實驗發(fā)現(xiàn)PUFA能降低快速起搏誘導(dǎo)的房顫模型心房組織內(nèi)纖維化、心肌肥大及炎性指標的表達，進而逆轉(zhuǎn)機械刺激誘導(dǎo)的心房重構(gòu)［16］。因此，PUFA被認為是房顫上游治療的重要藥物之一。

表2 亞組分析結(jié)果

然而關(guān)于PUFA預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的隨機對照試驗則給出了不一致的結(jié)果。Nodari等［5］及Kumar等［9］報道PUFA能減少接受電復(fù)律治療的持續(xù)性房顫患者再次復(fù)發(fā)，而Kowey等［10］則認為PUFA并不能降低陣發(fā)性房顫及接受復(fù)律治療的持續(xù)性房顫患者房顫的復(fù)發(fā)，Macchia等［11］及Bianconi等［6］的研究則支持后者。

我們薈萃分析的結(jié)果顯示，PUFA治療并不能預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)。然而，我們認為存在多種因素可能影響薈萃分析的結(jié)果。首先是隨訪前FUPA治療時間的長短，在Nodari等［5］及Kumar等［9］的研究中，所有持續(xù)性房顫患者在接受PUFA治療至少28 d后實行電復(fù)律治療，之后進行隨訪；在Bianconi等［6］研究中在復(fù)律及隨訪前7 d進行PUFA治療；而在其他3項研究中隨訪前未予以PUFA治療［10－12］。之前研究發(fā)現(xiàn)PUFA最大程度進入心肌細胞膜內(nèi)需要28 d［17］，因此，復(fù)律及隨訪前PUFA治療時間不足可能掩藏了PUFA預(yù)防心律失常復(fù)發(fā)的作用。我們進行的亞組分析也發(fā)現(xiàn)在復(fù)律及隨訪前PUFA治療至少28 d的亞組中，PUFA能明顯減少隨訪過程中房顫的復(fù)發(fā)。

其次，關(guān)于PUFA預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的最佳治療劑量及最佳EPA／DHA比值仍不清楚。目前尚缺少探討PUFA用于預(yù)防心律失常的最佳劑量及最佳組成比例。不同的治療劑量及不同的EPA／DHA比值可能影響其抗心律失常作用［18］。在我們納入的研究中，各研究組之間PUFA治療劑量及組成比例也可能影響其預(yù)防房顫復(fù)發(fā)的作用。

在納入的研究中，房顫復(fù)發(fā)的標準主要是依靠患者的癥狀及定期心電圖檢查等，這種判斷房顫復(fù)發(fā)的標準可能會錯失一些無癥狀的陣發(fā)性房顫。盡管無癥狀的陣發(fā)性房顫可能不需要臨床干預(yù)，但仍會增加血栓時間及死亡風(fēng)險等。因此，目前判斷房顫復(fù)發(fā)標準的局限性也可能影響PUFA對房顫復(fù)發(fā)的預(yù)防作用。此外，患者的伴隨疾病及合用藥物等情況也可能影響房顫的復(fù)發(fā)。多種藥物包括β受體阻滯劑、他汀類藥物及ACEI／ARB類藥物等均可影響房顫的復(fù)發(fā)［19］。動物實驗也發(fā)現(xiàn)PUFA能預(yù)防心力衰竭誘導(dǎo)的左房重構(gòu)及房顫的發(fā)生，而對快速心房起搏誘導(dǎo)的左房電重構(gòu)房顫模型則無明顯作用［20］。因此，納入研究之間伴隨疾病情況及合用藥物等之間的差異也可能影響PUFA對房顫復(fù)發(fā)的預(yù)防作用。

總之，目前的薈萃分析結(jié)果顯示PUFA并不能預(yù)防陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫復(fù)律后復(fù)發(fā)。然而目前各研究之間關(guān)于PUFA的劑量、組成比例及治療時間等方面尚無統(tǒng)一標準，這些因素均可能影響PUFA的治療效果，因此，需要大規(guī)模的臨床研究來評估不同亞組、不同PUFA治療劑量及治療方案對房顫復(fù)發(fā)的影響。

［1］ Lip GY，Tse HF，Lane DA.Atrial fibrillation［J］.Lan-cet，2012，379（9816）：648－661.

［2］ Chen S，Dong Y，F(xiàn)an J，etal.Rate vs.rhythm control in patientswith atrial fibrillation—an updated meta-analysis of 10 randomized controlled trials［J］.Int JCardiol，2011，153（1）：96－98.

［3］ Savelieva I，Kakouros N，Kourliouros A，et al.Upstream therapies formanagementof atrial fibrillation：review of clinical evidence and implications for European Society of Cardiology guidelines.PartⅠ：primary prevention［J］.Europace，2011，13（3）：308－328.

［4］ Savelieva I，Kourliouros A，Camm J.Primary and secondary prevention of atrial fibrillation with statins and polyunsaturated fatty acids：review ofevidence and clinical relevance［J］.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2010，381（3）：1－13.

［5］ Nodari S，TriggianiM，Campia U，etal.n-3 polyunsaturated fatty acids in the prevention of atrial fibrillation recurrences after electrical cardioversion：a prospective，randomized study［J］.Circulation，2011，124（10）：1100－1106.

［6］ Bianconi L，Calo L，MennuniM，etal.n-3 polyunsaturated fatty acids for the prevention of arrhythmia recurrence after electrical cardioversion of chronic persistent atrial fibrillation：a randomized，double-blind，multicenter study［J］.Europace，2011，13（2）：174－181.

［7］ Jadad AR，Moore RA，Carrol D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？［J］.Control Clin Trials，1996，17（1）：1－12.

［8］ Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in meta-analyses［J］.BMJ，2003，327（7414）：557－560.

［9］ Kumar S，Sutherland F，Morton JB，etal.Long-term omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation reduces the recurrence of persistent atrial fibrillation after electrical cardioversion［J］.Heart Rhythm，2012，9（4）：483－491.

［10］ Kowey PR，Reiffel JA，Ellenbogen KA，et al.Efficacy and safety of prescription omega-3 fatty acids for the prevention of recurrent symptomatic atrial fibrillation：a randomized controlled trial［J］.JAMA，2010，304（21）：2363－2372.

［11］ Macchia A，GrancelliH，Varini S，etal.Omega-3 fatty acids for the prevention of recurrent symptomatic atrial fibrillation：results of the FORWARD（Randomized Trial to Assess Efficacy of PUFA for maintenance of Sinus Rhythm in Persistent Atrial Fibrillation）［J］.JAm Coll Cardiol，2013，61（4）：463－468.

［12］ Ozaydin M，Erdogˇan D，Tayyar S，etal.N-3 polyunsaturated fatty acids administration does not reduce the recurrence rates of atrial fibrillation and inflammation after electrical cardioversion：a prospective randomized study［J］.Anadolu Kardiyol Derg，2011，11（4）：305－309.

［13］ 閆夢雯，張存泰.C反應(yīng)蛋白與心房顫動［J］.臨床心血管病雜志，2009，25（8）：566－568.

［14］ LiGR，Sun HY，Zhang XH，etal.Omega-3 polyunsaturated fatty acids inhibit transientoutward and ultra-rapid delayed rectifier K＋currents and Na＋current in human atrial myocytes［J］.Cardiovasc Res，2009，81（2）：286－293.

［15］ Kumar S，Sutherland F，Teh AW，et al.Effects of chronic omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation on human vein and left atrial electrophysiology in paroxysmal atrial fibrillation［J］.Am J Cardiol，2011，108（4）：531－535.

［16］ Ramadeen A，Laurent G，dos Santos CC，et al.n-3 polyunsaturated fatty acids alter expression of fibrotic and hypertrophic genes in a dog model of atrial cardiomyopathy［J］.Heart Rhythm，2010，7（4）：520－528.

［17］ Owen AJ，Peter-Przyborowska BA，Hoy AJ，etal.Dietary fish oil dose-and time-response effects on cardiac phospholipid fatty acid composition［J］.Lipids，2004，39（10）：955－961.

［18］ Guerra F，Shkoza M，Scappini L，et al.Omega-3 PUFAs and atrial fibrillation：have we made up our mind yet？［J］.Ann Noninvasive Electrocardiol，2013，18（1）：12－20.

［19］ Dentali F，GianniM，Squizzato A，et al.Use of statins and recurrence of atrial fibrillation after catheter ablation or electrical cardioversion.A systematic review and meta-analysis［J］.Thromb Haemost，2011，106（2）：363－370.

［20］ Sakabe M，Shiroshita-Takeshita A，Maquy A，et al.O-mega-3 polyunsaturated fatty acids preventatrial fibrillation associated with heart failure butnot atrial tachycardia remodeling［J］.Circulation，2007，116（19）：2101－2109.

Effects of polyunsaturated fatty acids on the recurrence of atrial fibrillation：a meta-analysis

LIXiao-li，ZHANG Bao-wei，LIU Ling-ling，ZHAO Long，SHENG Dong-li，KONG Biao，ZHANGGuo-hui
（Department of Cardiology，the Affiliated People′s Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang Jiangsu 212002，China）

Objective：To evaluate the efficacy of polyunsaturated fatty acids（PUFA）on the recurrence of atrial fibrillation.M ethods：The databases of Medline，EMBASE，Elsevier and Cochrane library were searched for randomized controlled trials.Quality assessment and data extraction were performed by two independent reviewers.Statistical analyses were conducted with RevMan 5.0 and Stata 10.0 software.Results：Studieswith 1 839 patients were enrolled into thismeta-analysis.Meta-analysis result showed that treatmentwith PUFA did not reduce the rate of recurrence of atrial fibrillation（RR＝0.96，95%CI0.75－1.22，P＝0.74）.Sub-group analysis showed that PUFA could reduce the rate of recurrence of atrial fibrillation in the sub-group that patients were treated with PUFA more than 28 days before the following-up（RR＝0.720，95%CI0.622－0.835，P＜0.01）.Conclusion：The results of the presentmeta-analysis of randomized controlled trials suggested that treatmentwith PUFA did not reduce the rate of recurrence of atrial fibrillation.

polyunsaturated fatty acids；atrial fibrillation；meta-analysis

R541.75

A

1671－7783（2014）03－0255－05

10.13312／j.issn.1671-7783.y130274

李曉麗（1983—），女，碩士研究生；張國輝（通訊作者），主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，E-mail：13338812776＠189.cm

2013－12－12 ［編輯］ 何承志