黃滔敏, 馬 勤，陳念祖

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院藥劑科，上海 200031)

頭孢呋辛鈉為第二代頭孢菌素類藥，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而產(chǎn)生殺菌活性。對(duì)G+菌的殺菌活性與第一代頭孢菌素相似或略差，但對(duì)葡萄球菌和G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定。臨床上多用于呼吸道，耳、鼻、喉科，泌尿道，皮膚和軟組織，骨和關(guān)節(jié)， 產(chǎn)科和婦科感染及淋病等疾病的治療，也可用于手術(shù)預(yù)防感染。果糖氯化鈉注射液為復(fù)方制劑，含5%果糖與0.9%氯化鈉，臨床上多用作注射劑的稀釋劑，以及燒創(chuàng)傷、術(shù)后及感染等胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下或不適宜使用葡萄糖時(shí)需補(bǔ)充水分、鈉鹽或能源的病人的補(bǔ)液治療。文獻(xiàn)[1-4]報(bào)道了頭孢呋辛鈉與常用輸液的配伍穩(wěn)定性，但未見頭孢呋辛鈉與果糖氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性的報(bào)道。在復(fù)旦大學(xué)眼耳鼻喉科醫(yī)院臨床實(shí)際應(yīng)用過程中，常將頭孢呋辛鈉與果糖氯化鈉注射液配伍后使用。本實(shí)驗(yàn)考察了頭孢呋辛鈉在果糖氯化鈉注射液中的穩(wěn)定性，為臨床輸液配伍提供參考。

1 儀器和試藥

1.1 儀器 Agilent1100型高效液相色譜儀(包括G1322A Degasser在線脫氣、G1311A QuartPump四元泵、G1316A Column柱溫箱、G1314A VWD 紫外檢測器、惠普色譜工作站及手動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)，美國惠普公司)；Auto ScienceAP-01P型純凈水發(fā)生器(天津奧特賽恩斯儀器有限公司)；Seven easy pH計(jì)(瑞士梅特勒-托利多集團(tuán))；BT-224S電子天平(稱量精確度0.1 mg，北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)。

1.2 藥品和試劑 頭孢呋辛鈉(規(guī)格：0.75 g/瓶，批號(hào)09512007，蘇州中化藥品工業(yè)有限公司)；頭孢呋辛鈉標(biāo)準(zhǔn)品(含量92.6%，批號(hào)：130493-200802，中國食品藥品檢定研究院)；果糖氯化鈉注射液(規(guī)格： 250 ml：果糖12.5 g，氯化鈉2.25 g，批號(hào)T11122801，四川科倫藥業(yè)股份有限公司)；甲醇(色譜純，美國天地公司)；磷酸二氫鉀(分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；蒸餾水(自制)。

2 方法和結(jié)果

2.1 溶液的制備 (1)標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液 精密稱取干燥至恒重的頭孢呋辛鈉標(biāo)準(zhǔn)品27.0 mg，置于25 ml容量瓶中，加蒸餾水溶解并稀釋至刻度，配成濃度為1.00 mg/ml的標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液。4 ℃冰箱保存待用。 (2)樣品溶液 模擬臨床用藥濃度，取注射用頭孢呋辛鈉約0.75 g，精密稱定，置于250 ml容量瓶中，用果糖氯化鈉注射液溶解并稀釋至刻度。

2.2 色譜條件和系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn) 色譜柱：Agilent Eclipse C18(150 mm×4.6 mm，5 μm)；流動(dòng)相：甲醇-0.1 mol/L磷酸二氫鉀溶液(25∶75)；流速：1.0 ml/min；柱溫：25 ℃；檢測波長：273 nm；進(jìn)樣量：20 μl。在此條件下，標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液、樣品溶液、果糖氯化鈉注射液分別稀釋后各進(jìn)樣20 μl，結(jié)果見圖1。從圖1可見，果糖氯化鈉與頭孢呋辛鈉完全分離，且色譜峰峰型良好，輔料對(duì)測定無干擾。

圖1 頭孢呋辛鈉HPLC譜圖

2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密量取頭孢呋辛鈉標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液適量，用蒸餾水稀釋成濃度為10、20、50、90、120、150 μg/ml的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，按“2.2”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，記錄色譜圖。以濃度(c)為橫坐標(biāo)、相應(yīng)峰面積(A)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為：A= 45.275 6c+9.953 4 (r=0.999 9,n=6)。結(jié)果表明，頭孢呋辛鈉濃度在10～150 μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.4 精密度實(shí)驗(yàn) 取“2.3”項(xiàng)下濃度為90 μg/ml的頭孢呋辛鈉標(biāo)準(zhǔn)品溶液進(jìn)樣20 μl，重復(fù)5次，記錄色譜圖。結(jié)果，峰面積RSD為0.64% (n=5)，說明儀器精密度良好。

2.5 回收率實(shí)驗(yàn) 精密吸取頭孢呋辛鈉標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)備液0.1、0.9、1.5 ml至10 ml容量瓶中，加入果糖氯化鈉注射液0.1 ml，再用蒸餾水稀釋至刻度，得頭孢呋辛鈉濃度為10、90、150 μg/ml的溶液(每種濃度平行3份)，在273 nm處分別測定A值，并代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算濃度，并計(jì)算回收率，得上述3種濃度的回收率分別為(100.2±0.4)%、(99.0±0.2)%、(100.3±0.1)%(n=3)。

2.6 配伍穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 按2.1(2)項(xiàng)方法制備樣品溶液，并將樣品液置于25 ℃、4 ℃下放置，于0、1、2、4、6、12、24 h時(shí)觀察配伍液的外觀，并測定其pH值，同時(shí)取樣，用蒸餾水稀釋至原濃度的1/100，測定含量并觀察色譜圖有無新物質(zhì)峰出現(xiàn)。以配伍液0 h含量為100%，計(jì)算各相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)藥物的相對(duì)含量。配伍實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。結(jié)果表明，在25 ℃下，0～4 h及4 ℃下，0～12 h內(nèi)配伍液的外觀、頭孢呋辛鈉的含量均無明顯變化；pH值稍有升高。

表1 頭孢呋辛鈉在果糖氯化鈉注射液中的配伍穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3 討 論

經(jīng)紫外190～400 nm 波長范圍內(nèi)掃描，頭孢呋辛鈉在273 nm波長左右有最大吸收，與《中華人民共和國藥典》2010年版二部[5]測定頭孢呋辛鈉含量時(shí)測定波長相吻合。

本研究對(duì)頭孢呋辛鈉與果糖氯化鈉注射液在兩種溫度條件下的配伍情況進(jìn)行了考察，觀察了放置不同時(shí)間后配伍液的外觀、pH值和頭孢呋辛鈉含量的變化。比色結(jié)果表明，在25 ℃ 6 h時(shí)，就有未知的有色物質(zhì)生成，并隨著時(shí)間的延長溶液顏色變深。在4 ℃時(shí)，12 h內(nèi)尚未見溶液顏色發(fā)生變化，到24 h時(shí)顏色變?yōu)闇\黃色。該有色物質(zhì)可能與藥物的降解及發(fā)生糠醛聚合物等有關(guān)，具體原因尚待進(jìn)一步研究。

pH值測定結(jié)果表明，在4 ℃和25 ℃條件下該配伍液的pH值均呈單邊上揚(yáng)的態(tài)勢，而25 ℃的變化明顯高于4 ℃。 提示該配伍液的pH穩(wěn)定性較差，溫度升高時(shí)尤甚。

色譜測定結(jié)果表明，在25 ℃ 條件下6 h時(shí)在約5.5 min處出現(xiàn)一個(gè)相當(dāng)于總面積1%的未知峰b；而后隨著時(shí)間的推移，在約4.5 min又出現(xiàn)未知峰a，同時(shí)未知峰b的面積也會(huì)逐漸增大。含量測定結(jié)果表明，25 ℃條件下6 h內(nèi)頭孢呋辛鈉的含量都在98%以上，24 h時(shí)頭孢呋辛鈉的含量降解到90%左右。而在4 ℃時(shí)，24 h內(nèi)頭孢呋辛鈉的含量都在99%以上；表明降低溫度有利于藥物的穩(wěn)定。

本研究結(jié)果提示，為了確保用藥安全，應(yīng)注意該配伍液臨床待用時(shí)的保存溫度；建議臨用新配，若不能馬上使用，應(yīng)考慮置4 ℃冰箱保存，但保存時(shí)間不得超過12 h。

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