周霖，王華明，艾鼎倫，趙云，張林枝，余強(qiáng)，楊斌，彭曉明，王京艷，劉春梓

原發(fā)性肝癌患者肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后肝功能失代償?shù)呐R床分析

周霖，王華明，艾鼎倫，趙云，張林枝，余強(qiáng)，楊斌，彭曉明，王京艷，劉春梓

目的分析原發(fā)性肝癌(PLC)患者行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)后肝功能失代償?shù)南嚓P(guān)因素。方法 回顧性分析2012年4月－2012年10月在解放軍302醫(yī)院住院的251例行TACE治療的PLC患者的臨床資料，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)及Logistic回歸模型分析與術(shù)后肝功能失代償有關(guān)的相關(guān)因素。結(jié)果251例PLC患者TACE術(shù)后40例(15.9%)發(fā)生肝功能失代償。單因素分析結(jié)果表明，腫瘤大小、腫瘤Child-Pugh分級(jí)、血膽堿酯酶水平、有無門脈癌栓等因素與PLC患者TACE術(shù)后是否發(fā)生肝功能失代償相關(guān)；而多因素分析結(jié)果表明，腫瘤Child-Pugh B級(jí)、腫瘤直徑≥10cm及低膽堿酯酶是TACE術(shù)后發(fā)生肝功能失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)因素。結(jié)論對(duì)腫瘤直徑≥10cm、Child-Pugh B級(jí)及低膽堿酯酶的PLC患者需謹(jǐn)慎行TACE治療，避免術(shù)后肝功能失代償?shù)陌l(fā)生。

肝腫瘤；化學(xué)栓塞，治療性；肝功能不全

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是全球第5大常見癌癥，位居全球惡性腫瘤死因的第3位[1-2]。由于起病隱匿、早期癥狀不典型，往往造成診斷困難，大多數(shù)患者在確診時(shí)已達(dá)晚期或已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，只有不到20%的患者符合手術(shù)治療指征[3]。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)已被證實(shí)能夠延緩腫瘤進(jìn)展和血管侵襲，并可延長患者存活期，是喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期肝癌的首選治療方法[4]。在我國，肝臟癌變常發(fā)生于肝硬化基礎(chǔ)上，TACE治療后使肝臟功能進(jìn)一步受損，嚴(yán)重者可致肝功能衰竭。本研究對(duì)解放軍302醫(yī)院251例接受過TACE治療的臨床資料完整的PLC患者進(jìn)行回顧性分析，探討TACE術(shù)后肝功能失代償?shù)南嚓P(guān)因素，以期更科學(xué)地細(xì)化TACE治療適應(yīng)證及規(guī)范操作程序。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2012年4月－2012年10月在解放軍302醫(yī)院住院治療的PLC患者251例。所有病例均為初治，均經(jīng)影像學(xué)或肝穿刺活檢證實(shí)。依據(jù)巴塞羅那(BCLC)[5]肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)確診為PLC，其中早期91例，中期92例，進(jìn)展期68例，均接受TACE治療，患者基線數(shù)據(jù)見表1。TACE治療的適應(yīng)證包括：①不能手術(shù)切除的中晚期PLC，無肝腎功能嚴(yán)重障礙，包括巨塊型肝癌(腫瘤占整個(gè)肝臟的比例＜70%)、多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌、門靜脈主干未完全阻塞或雖完全阻塞但肝動(dòng)脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成、肝功能分級(jí)(Child-Pugh)A級(jí)或B級(jí)而ECOG評(píng)分0～2分；②小肝癌，但不適合或不愿意進(jìn)行手術(shù)、局部射頻或微波消融的治療者。TACE治療的禁忌證包括：①肝功能嚴(yán)重障礙(Child-Pugh C級(jí))；②凝血功能嚴(yán)重減退且無法糾正；③門靜脈主干完全被癌栓栓塞且側(cè)支血管形成少；④合并活動(dòng)性感染且不能同時(shí)治療者；⑤腫瘤廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月者；⑥惡病質(zhì)或多器官功能衰竭者；⑦腫瘤癌灶占全肝比例≥70%；⑧外周血白細(xì)胞和血小板顯著減少，白細(xì)胞＜2.0×109/L，血小板＜50×109/L。

表1 251例PLC患者的臨床資料Tab.1 Clinical data of 251 patients with PLC

1.2 治療方法

1.2.1 TACE治療 常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，應(yīng)用Seldingers法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管，常規(guī)行肝總動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈造影，觀察腫瘤染色情況及門靜脈充盈狀態(tài)。選擇性插管至腫瘤供應(yīng)血管后，將氟尿嘧啶0.5～1.0g、表柔比星10～30mg、超液化碘油乳劑5～20m l緩慢注入栓塞靶血管，必要時(shí)應(yīng)用明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}。

1.2.2 TACE術(shù)后處理及肝功能失代償定義 術(shù)后常規(guī)給予保肝治療，7～14d后復(fù)查肝功能、血漿凝血酶原時(shí)間及凝血酶原活動(dòng)度，行腹部B超檢查。如肝功能Child-Pugh分級(jí)轉(zhuǎn)變?yōu)镃級(jí)或術(shù)后14d內(nèi)出現(xiàn)上消化道出血，則定義為肝功能失代償。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Chiss軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析。采用logistic回歸模型分析多個(gè)因素對(duì)患者TACE術(shù)后肝功能失代償?shù)挠绊?。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 TACE術(shù)后肝功能失代償發(fā)生率 251例PLC患者行TACE治療后40例(15.9%)發(fā)生肝功能失代償，其中男32例，女8例。2例為術(shù)后2周內(nèi)出現(xiàn)上消化道出血。TACE術(shù)后未發(fā)生肝功能失代償者211例(84.1%)，其中男187例，女24例。

2.2 與TACE術(shù)后肝功能失代償發(fā)生的相關(guān)因素將251例PLC患者按照術(shù)后是否發(fā)生肝功能失代償分為2組，分析其相關(guān)因素(表2)。年齡、性別、腫瘤數(shù)量、AFP水平、病原學(xué)、行為狀態(tài)評(píng)分、有無動(dòng)脈門脈瘺、有無肝外轉(zhuǎn)移與PLC患者TACE術(shù)后是否發(fā)生肝功能失代償無關(guān)，而腫瘤大小、Child-Pugh分級(jí)、血膽堿酯酶(Che)水平、有無門脈癌栓等因素與TACE術(shù)后是否發(fā)生肝功能失代償有關(guān)。進(jìn)一步的多因素分析結(jié)果表明，膽堿酯酶水平低、Child-Pugh B級(jí)及腫瘤直徑≥10cm的PLC患者TACE后發(fā)生肝功能失代償?shù)目赡苄源?表3)。

表2 251例PLC患者TACE術(shù)后肝功能失代償與臨床資料的相關(guān)性(例)Tab.2 Correlation between clinical features and hepatic dysfunction after TACE in 251 patients with PLC (case)

3 討 論

TACE可在腫瘤局部形成較高的化療藥物濃度，增加化療藥物與腫瘤組織的接觸時(shí)間，還可通過動(dòng)脈栓塞減少腫瘤血供使腫瘤細(xì)胞缺血、缺氧直至凋亡[6]，但由于90%以上的肝癌發(fā)生于肝硬化基礎(chǔ)上，化療藥物和碘油等栓塞劑對(duì)于正常肝組織的損傷往往使原本脆弱的肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)一步受損，導(dǎo)致肝功能失代償。Grieco等[7]對(duì)TACE術(shù)后發(fā)生肝衰竭與未發(fā)生肝衰竭的兩組患者隨訪12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)病死率分別為94.12%(16/17)，58.03%(47/81)。

Child-Pugh分級(jí)是TACE術(shù)前最常用的肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估手段，通常認(rèn)為Child-Pugh A級(jí)與B級(jí)的患者能夠耐受手術(shù)。但Child-Pugh分級(jí)中的一些臨床及血液生化指標(biāo)可受多種因素的影響，一些Child-Pugh C級(jí)患者在大量補(bǔ)充白蛋白、利尿消退腹水后可改善為Child-Pugh B級(jí)或者A級(jí)，但其肝功能仍然很脆弱，行TACE治療后容易再次導(dǎo)致肝功能失代償。血清Che是一項(xiàng)臨床上日益受到重視的評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能的指標(biāo)，包括乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AcChe)和丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase，BuChe)兩種，前者主要由神經(jīng)細(xì)胞和紅細(xì)胞合成，后者主要由膠質(zhì)細(xì)胞和肝細(xì)胞合成，血清Che以BuChe為主，AcChe含量極少。人類BuChe半衰期為12d[8]，當(dāng)肝功能受損時(shí)，血清Che合成明顯減少，該指標(biāo)可反映肝病的嚴(yán)重程度和肝臟儲(chǔ)備功能。血清白蛋白(Alb)水平也可反映肝細(xì)胞的合成與儲(chǔ)備功能，但Alb半衰期較長，特別是對(duì)慢性肝病患者常給予白蛋白治療，其血漿白蛋白水平不能真實(shí)反映肝臟實(shí)質(zhì)的儲(chǔ)備功能，而血漿Che不受外源性輸入的影響，對(duì)了解肝病的發(fā)展及判斷預(yù)后的意義更大[9]。Fortunato等[10]研究表明，慢性肝炎患者中血清Che活性隨肝組織病理學(xué)分級(jí)與分期的升高而逐漸下降。顧胤杰等[11]的研究表明，接受門奇靜脈斷流術(shù)的3例肝硬化患者術(shù)后出現(xiàn)肝昏迷，術(shù)前分別為Child B級(jí)(2例)和A級(jí)(1例)，但術(shù)前血清Che均小于2000U/L，提示將Che與Child-Pugh分級(jí)結(jié)合進(jìn)行評(píng)估可更精準(zhǔn)地選擇手術(shù)時(shí)機(jī)。本研究中20例Che低于2000U/L的患者有12例術(shù)后出現(xiàn)肝功能失代償，而Che在5000U/L以上者無一例發(fā)生肝功能失代償。由此可見，在TACE治療術(shù)前，除需考慮患者的Child-Pugh分級(jí)外，Che也是一個(gè)很重要的考慮因素。

門靜脈癌栓是影響肝癌患者生存率的重要因素[12]。當(dāng)出現(xiàn)門靜脈癌栓時(shí)，癌細(xì)胞隨時(shí)會(huì)通過血液全身轉(zhuǎn)移，同時(shí)，癌栓也可加重門靜脈高壓，引起腹水及上消化道出血。合并門靜脈癌栓的患者在進(jìn)行TACE治療后由于肝動(dòng)脈血供被阻斷，同時(shí)由于門靜脈癌栓造成患者門靜脈血流量減少，肝細(xì)胞容易造成缺血缺氧狀態(tài)，較一般患者更易出現(xiàn)肝功能失代償。Jeon等[13]研究表明：377例肝癌患者行632次TACE治療，有76例術(shù)后發(fā)生肝衰竭，提示術(shù)前肝功能差以及門靜脈癌栓是主要的危險(xiǎn)因素。本組研究結(jié)果顯示，單因素分析有無門靜脈癌栓與TACE治療后是否發(fā)生肝功能失代償無明顯相關(guān)性；而門靜脈主干癌栓患者TACE術(shù)后的肝功能失代償發(fā)生率明顯增加。但多因素分析結(jié)果并沒有提示門靜脈癌栓是肝癌患者行TACE治療后發(fā)生肝衰竭的危險(xiǎn)因素，可能與門靜脈癌栓患者在總病例數(shù)中所占比例較少有關(guān)(56/251)；另外多因素分析的結(jié)果受到其他一些參數(shù)的影響，在本組病例56個(gè)門靜脈癌栓患者中有20例是直徑＞10cm的巨塊型肝癌，28例是直徑＞5cm的塊狀型肝癌，只有4例是直徑＜5cm的結(jié)節(jié)型肝癌。

表3 Logistic回歸分析結(jié)果Tab.3 Results of logistic regression analysis

為了取得理想的治療效果，肝癌的直徑越大，在行介入治療時(shí)所用的化療藥及栓塞劑的用量也越大，但大量的化療藥物及栓塞劑對(duì)于肝臟的損害也越大，化療藥物可以引起非腫瘤組織中的肝細(xì)胞凋亡，加重肝硬化的程度[14]。碘油等栓塞劑栓塞肝動(dòng)脈后可引起末梢循環(huán)障礙，造成毛細(xì)膽管缺血壞死，從而引起膽汁淤積、膽紅素上升及肝細(xì)胞壞死[15]。而且腫瘤體積增大，正常肝組織體積相對(duì)縮小，影響肝臟儲(chǔ)備功能。同時(shí)腫瘤直徑越大的患者越容易發(fā)生肝內(nèi)、血管及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本組腫瘤直徑＞10cm的肝癌患者24例，其中8例出現(xiàn)肝功能失代償，最少的碘油用量為15m l，最多為25m l，平均為18m l。對(duì)于這類患者行TACE治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，要減少化療藥物及栓塞劑的用量。

綜上所述，在肝癌患者行TACE治療前，需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分了解患者的全身狀況、肝功能分級(jí)及腫瘤的特征，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化治療，才能減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，延長患者的生存時(shí)間。

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Clinical analysis of hepatic dysfunction after transcatheter arterial chemoembolization in patientswith primary liver cancer

ZHOU Lin, WANG Hua-ming*, AI Ding-lun, ZHAO Yun, ZHANG Lin-zhi, YU Qiang, YANG Bin, PENG Xiao-ming, WANG Jing-yan, LIU Chun-zi
Department of Interventional Radiology, Center for Medical Iconography, 302 Hospital of PLA, Beijing 100039, China
*

, E-mail: hwm302@sohu.com

ObjectiveTo analyze the correlation between clinical features and hepatic dysfunction after transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in patients with primary liver cancer (PLC).MethodsTwo hundred and fifty-one PLC patients from Apr.2012 to Oct.2012 at 302 Hospital treated w ith TACE were retrospectively analyzed.χ2test and logistic regression model were used to assess the correlation between clinical features and hepatic dysfunction after TACE.ResultsForty out of 251 patients (15.9%) presented with hepatic dysfunction after TACE.Univariate analysis showed that the size of tumor diameter, Child-Pugh grade, cholinesterase level and portal vein tumor thrombosis (PVTT) were associated w ith hepatic dysfunction after TACE in PLC patients.Multivariate analysis showed that Child-Pugh grade B, tumor diameter ≥10cm and low cholinesterase level were risk factors associated with hepatic dysfunction after TACE in PLC patients.ConclusionTACE should be carefully performed to avoid hepatic dysfunction in PLC patients with tumor diameter ≥10cm, Child-Pugh grade B and low cholinesterase level.

liver neoplasms; chemoembolization, therapeutic; hepatic insufficiency

R735.7

0577-7402(2014)02-0149-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2014.02.14

2013-11-28；

2013-12-17)

(責(zé)任編輯：沈?qū)?

周霖，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師。主要從事肝癌的基礎(chǔ)與臨床研究

100039 北京 解放軍302醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心介入科(周霖、王華明、艾鼎倫、趙云、張林枝、余強(qiáng)、楊斌、彭曉明、王京艷、劉春梓)

王華明，E-mail：hwm302@sohu.com