姜?jiǎng)P，陳照軍，劉洋，陳永衛(wèi)，蘇明，趙向前，張文智，王敬，董家鴻，黃志強(qiáng)

射頻消融過(guò)程腫瘤破裂相關(guān)物理學(xué)因素的理論性模擬研究

姜?jiǎng)P，陳照軍，劉洋，陳永衛(wèi)，蘇明，趙向前，張文智，王敬，董家鴻，黃志強(qiáng)

目的探討射頻消融(RFA)過(guò)程中發(fā)生肝細(xì)胞癌破裂的相關(guān)物理學(xué)因素。方法以不同體積的密閉小球作為腫瘤模擬計(jì)算對(duì)象，球體內(nèi)選擇水作為介質(zhì)。模擬RFA加熱過(guò)程，觀察在密閉球體內(nèi)溫度不同的情況下，小球內(nèi)壁所承受的壓力變化。結(jié)果隨著密閉球體內(nèi)部溫度升高，其內(nèi)壁所承受的壓力呈幾何倍數(shù)增加，從最初的7.38kPa(40℃)逐步升高到70.14kPa(90℃)，增加約9.5倍；當(dāng)球內(nèi)溫度升至100℃時(shí)，其內(nèi)壁壓力達(dá)到101.33kPa，與外界大氣壓平衡；若繼續(xù)升溫，則水介質(zhì)出現(xiàn)大量氣化，體積迅速膨脹，如升高至120℃時(shí)，球內(nèi)壓力增加至198.64kPa，150℃時(shí)則達(dá)到476.24kPa。結(jié)論腫瘤內(nèi)部壓力隨溫度升高呈幾何級(jí)數(shù)迅速增加，當(dāng)溫度達(dá)到100℃以上時(shí)，腫瘤內(nèi)液體發(fā)生氣化膨脹，使瘤體內(nèi)壓力超過(guò)外界壓力，是導(dǎo)致RFA過(guò)程中腫瘤破裂的主要因素。

導(dǎo)管消融術(shù)；癌，肝細(xì)胞；破裂；壓力

射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)是已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的有效微創(chuàng)治療手段[1-2]。對(duì)于直徑＜3cm的HCC，RFA術(shù)后生存率與外科手術(shù)切除相當(dāng)[3-4]。開(kāi)腹手術(shù)中RFA效果優(yōu)于外科切除[5]。若腫瘤位于肝臟表面，或在肝內(nèi)毗鄰主要膽管、血管、膈肌、膽囊等特殊部位時(shí)，RFA治療常會(huì)使腫瘤消融不完全或引起大出血、臟器穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥[6-7]。HCC的病理學(xué)特點(diǎn)之一是具有豐富的血供，內(nèi)部含液體量高且組織松軟，當(dāng)腫瘤位于或突出肝表面時(shí)，在RFA過(guò)程中容易發(fā)生破裂，使腫瘤包膜連續(xù)性遭到破壞，不僅會(huì)導(dǎo)致術(shù)中大出血，而且增加了腫瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)，是RFA治療過(guò)程中的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[6-8]。目前關(guān)于RFA過(guò)程中腫瘤破裂的發(fā)生機(jī)制尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究采用以水為介質(zhì)的密閉球體模擬腫瘤，在不同熱量輸入條件下，從理論上推導(dǎo)球體內(nèi)溫度與壓力變化的關(guān)系，探討RFA過(guò)程可能導(dǎo)致腫瘤破裂的相關(guān)物理學(xué)因素。

1 材料與方法

設(shè)計(jì)合理的簡(jiǎn)化模型。腫瘤模型為具有一定體積的密閉小球，與外界無(wú)熱量交換，內(nèi)部填充介質(zhì)為水，通過(guò)外界熱量加熱，探討不同溫度下小球內(nèi)壁承受的壓力變化。不同體積模型的溫度均維持在50～150℃，每隔10℃取其對(duì)應(yīng)的壓力值，記錄數(shù)據(jù)。

1.1 模型與假設(shè) 假定外壓為101.33kPa，小球最初處于40℃(假定小球代替肝臟腫瘤，肝臟初始溫度為37.0℃)以下，球內(nèi)介質(zhì)為水。

1.1.1 球體內(nèi)溫度在100℃以下 此時(shí)球內(nèi)體系處于氣液平衡，此時(shí)水產(chǎn)生的氣壓就是相應(yīng)溫度下水的飽和蒸汽壓。球體壓力p(T)即球體內(nèi)壁應(yīng)該承受的壓力可以由飽和蒸汽壓查表直接獲得。同時(shí)，由于球體受熱后的溫度變化導(dǎo)致的附加壓力Δp可由公式①計(jì)算，兩個(gè)p值均可由水的飽和蒸汽壓表查得。此狀態(tài)時(shí)小球不破裂，則體積變化可以忽略。

1.1.2 球體內(nèi)溫度超過(guò)100℃ 此時(shí)密閉球體內(nèi)的水會(huì)大量氣化，水的飽和蒸汽壓隨之將超過(guò)101.33kPa。小球內(nèi)壁在加熱前后的壓差變化很大，其體積也會(huì)迅速增大，超出腫瘤包膜所能承受的極限時(shí)則會(huì)出現(xiàn)腫瘤破裂。不考慮實(shí)際應(yīng)用中熱河流效應(yīng)(river-fow efect，RFE)[6,9]的影響，僅考慮理論模型，小球內(nèi)壁的壓力p仍需分如下兩種情況討論。

A.如果球體內(nèi)的水較多或體積較大，即會(huì)存在不完全氣化(類似高壓鍋內(nèi))的情形。此時(shí)p值仍可通過(guò)查水的飽和蒸汽壓表獲得。壓差Δp的計(jì)算方法也可根據(jù)公式①計(jì)算。

B.如果小球內(nèi)的水比較少或者小球的有效體積較小，則需采用克拉伯龍方程②估算；若需要精確計(jì)算還可運(yùn)用范德華方程③對(duì)水介質(zhì)進(jìn)行校正。

其中n為小球內(nèi)水的物質(zhì)的量，V為小球體積；R為阿佛伽德羅常數(shù)。將計(jì)算出的p(T)值用于公式①即可得到加熱前后球體內(nèi)壁應(yīng)承受的壓差Δp。

1.2 計(jì)算步驟

1.2.1 球體內(nèi)溫度在100℃以下 直接查取水的飽和蒸汽壓表獲取不同溫度下對(duì)應(yīng)的p值，通過(guò)公式①計(jì)算可得相應(yīng)的壓差值Δp，溫度依次取40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃。

1.2.2 球體內(nèi)溫度超過(guò)100℃ 若球體內(nèi)含水較多或體積較大，直接按公式①所述方法計(jì)算獲取相應(yīng)的壓差值Δp，溫度分別取100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃。

若球體內(nèi)含水較少或有效體積較小，由公式②計(jì)算小球內(nèi)p(T)值，溫度分別取100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃，然后再由公式①計(jì)算得到壓差值Δp。

2 結(jié) 果

球體內(nèi)溫度在100℃以下時(shí)，通過(guò)查取水的飽和蒸汽壓表，由公式①計(jì)算可知不同溫度下相應(yīng)的小球內(nèi)壁承受的壓差值Δp。結(jié)果顯示，小球內(nèi)壁壓力值從40℃時(shí)初始值的7.38kPa上升至90℃時(shí)的70.14kPa，增長(zhǎng)約9.5倍，當(dāng)球內(nèi)溫度升至100℃時(shí)，其內(nèi)壁壓力達(dá)到101.33kPa，與外界大氣壓平衡，增長(zhǎng)了近13.7倍。具體數(shù)據(jù)如圖1所示。

圖1 100℃以下密閉小球內(nèi)壁承受的壓力及壓差值ΔpFig.1 Value of internal pressure and Δp in enclosed globe at different temperature below 100℃

當(dāng)球體內(nèi)溫度超過(guò)100℃，且含水較多或體積較大時(shí)，通過(guò)查取水的飽和蒸汽壓表，由公式①計(jì)算可知不同溫度時(shí)小球內(nèi)壁承受的壓差值Δp。隨著溫度持續(xù)增加，小球內(nèi)壁壓力由100℃時(shí)的101.33kPa增至120℃時(shí)的198.64kPa，150℃時(shí)的476.24kPa，增長(zhǎng)幅度急劇增大。計(jì)算數(shù)據(jù)見(jiàn)圖2。

當(dāng)球體內(nèi)溫度超過(guò)100℃，且含水較少或有效體積較小時(shí)，由克拉伯龍方程②計(jì)算出p(T)，然后再由公式①計(jì)算出壓差值Δp。結(jié)果顯示，密閉小球內(nèi)壓力從100℃時(shí)的101.33kPa增加至150℃的498.00kPa，增長(zhǎng)幅度較圖2中數(shù)據(jù)顯著，但仍為同樣數(shù)量級(jí)。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)圖3。

3 討 論

RFA治療腫瘤的原理是利用交變電流產(chǎn)生的射頻波，使區(qū)域組織內(nèi)離子與極性分子發(fā)生震動(dòng)摩擦而產(chǎn)生熱效應(yīng)，當(dāng)腫瘤的溫度升高至有效的治療溫度并維持一定時(shí)間，即可達(dá)到腫瘤細(xì)胞完全凝固壞死的目的[9-13]。

圖2 100℃以上小球(體積較大或含水較多)內(nèi)壁承受壓力及壓差值ΔpFig.2 Values of internal pressure and Δp in large globe at different temperature above 100℃

圖3 100℃以上小球(體積較小或含水較少)內(nèi)壁承受壓力及壓差值ΔpFig.3 Values of internal pressure and Δp in small globe at different temperature above 100℃

為達(dá)到一次性完全消融腫瘤，同時(shí)盡可能避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，需要了解RFA過(guò)程中熱量對(duì)腫瘤及其周圍組織的物理學(xué)作用和破壞程度，提高RFA的有效性和安全性[6,14]。RFA設(shè)備的不斷改進(jìn)，突出表現(xiàn)為通過(guò)增加對(duì)腫瘤組織的有效破壞范圍來(lái)提高腫瘤的完全消融率[15-18]。然而，對(duì)于肝臟表面的HCC，在RFA過(guò)程中，仍然不可避免地會(huì)遇到腫瘤的爆炸式破裂，從而導(dǎo)致術(shù)中大出血這一嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[14,19]。關(guān)于RFA過(guò)程腫瘤爆炸破裂現(xiàn)象的可能發(fā)生機(jī)制目前尚未見(jiàn)報(bào)道。

在本研究中，以密閉小球模型代替肝腫瘤。在溫度低于100℃時(shí)，密閉小球內(nèi)氣液兩相處于動(dòng)態(tài)平衡，球內(nèi)壁承受的壓力為當(dāng)前溫度下的飽和蒸汽壓，均小于1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓。因此，假定腹腔內(nèi)壓力約等于外界大氣壓，則球體外壓力始終大于內(nèi)部壓力，小球不會(huì)發(fā)生膨脹現(xiàn)象。因此，推測(cè)腫瘤包膜所處的狀態(tài)也將相對(duì)穩(wěn)定。然而，當(dāng)球內(nèi)溫度上升至100℃時(shí)，球內(nèi)壁承受的壓力增長(zhǎng)了約13.7倍，球內(nèi)壁內(nèi)壓力接近外界大氣壓(101.33 kPa)，即臨近內(nèi)外平衡狀態(tài)，在此過(guò)程中球壁不會(huì)因內(nèi)部壓力過(guò)高而出現(xiàn)爆炸破裂現(xiàn)象。在RFA過(guò)程中，研究腫瘤包膜能夠承受的極限壓力范圍是保障其安全性的重要前提，有待進(jìn)一步研究。

球體內(nèi)溫度超過(guò)100℃時(shí)存在兩種情況。首先，對(duì)于球內(nèi)含水量較多時(shí)，表現(xiàn)出類似高壓鍋原理。當(dāng)溫度高于100℃時(shí)，球內(nèi)水分大量氣化，飽和蒸汽壓隨之快速增加，球壁內(nèi)外壓力平衡迅速破壞，密閉球內(nèi)壓大于外壓，導(dǎo)致體積迅速膨大。如圖2顯示，隨著溫度升高，壓力值逐漸增大，溫度升高至120℃時(shí)，球內(nèi)壓力增加至198.64kPa，150℃時(shí)達(dá)到476.24kPa。尤其HCC具有豐富的血液供應(yīng)，瘤體內(nèi)液體含量高，因此推斷在RFA過(guò)程中，溫度超過(guò)100℃后瘤體內(nèi)的壓力會(huì)迅速升高，體積也隨之急劇增加。腫瘤包膜承受壓力超出其極限后即會(huì)發(fā)生爆炸破裂現(xiàn)象。

在球體內(nèi)溫度超過(guò)100℃時(shí)，由于球內(nèi)的壓力值改變主要來(lái)自內(nèi)部液體的氣化，所以當(dāng)球的體積小或含液體量極低時(shí)，該液體氣化產(chǎn)生的壓力可忽略不計(jì)，因此，相應(yīng)溫度下的壓力值由克拉伯龍方程計(jì)算得出。在該狀態(tài)下球內(nèi)的壓力由氣體的密度和溫度決定，壓力增長(zhǎng)的幅度為同樣數(shù)量級(jí)，如150℃時(shí)球內(nèi)壓力可升至498.00kPa。肝腫瘤作為一個(gè)彈性體，隨著內(nèi)部溫度升高，當(dāng)瘤體包膜內(nèi)壁壓力達(dá)到101.33kPa時(shí)，瘤體以熱膨脹為主，維持恒定的壓力與包膜張力處于動(dòng)態(tài)平衡，避免了腫瘤爆炸破裂，若熱量持續(xù)輸入，導(dǎo)致溫度迅速增加，腫瘤內(nèi)部壓力顯著增高，則可導(dǎo)致腫瘤破裂。

根據(jù)上述理論模擬結(jié)果推斷，導(dǎo)致HCC在RFA過(guò)程中出現(xiàn)爆炸破裂的熱膨脹效應(yīng)(heat-expand effect，HEE，即RFA過(guò)程中瘤體組織因受熱而發(fā)生整體體積的微小變化，以及因內(nèi)部液體氣化壓力急劇升高而發(fā)生的整個(gè)體積的急劇變化現(xiàn)象)的相關(guān)物理學(xué)因素，主要包括腫瘤瘤體的內(nèi)部溫度、組織密度(液體含量高低)、腫瘤體積等，而且三者之間相互作用，相輔相成。其中，腫瘤內(nèi)部壓力的顯著變化與液體的氣化量直接相關(guān)。由于腫瘤內(nèi)部組織液中水的含量約占75%，在101.33kPa情況下，沸點(diǎn)約100℃，因此，瘤體內(nèi)溫度升至100℃時(shí)，是液體產(chǎn)生汽化的臨界溫度。

腫瘤不同于密閉的球體，特別是HCC具有豐富的血液供應(yīng)(組織液含量高，密度低)，動(dòng)脈血流入，靜脈血流出，這些血管的存在，如同高壓鍋的減壓閥一樣，在RFA過(guò)程中起到了一定的減壓作用。然而，不同于較大的腫瘤(直徑＞3cm)，較小腫瘤(直徑≤3cm)瘤體內(nèi)的血管一般是毛細(xì)血管，較少見(jiàn)粗大血管(直徑≥3mm)，受熱后容易發(fā)生閉塞，因此在較小的腫瘤中這種減壓作用是極其有限的。而且，當(dāng)腫瘤體積較小時(shí)，RFA過(guò)程早期即可形成對(duì)整個(gè)瘤體的覆蓋(而較大腫瘤難以做到整體覆蓋)，若局部溫度迅速升高至100℃，液體迅速氣化，較小的瘤內(nèi)空間承受過(guò)高的壓力，脆弱的包膜不能抵抗瞬間增高的壓力，導(dǎo)致出現(xiàn)腫瘤爆炸破裂現(xiàn)象，這可能是肝臟表面較小腫瘤RFA過(guò)程容易發(fā)生破裂的主要原因。因此，RFA過(guò)程早期緩慢加熱，同時(shí)使毛細(xì)血管起到有限的減壓作用(熱河流效應(yīng))[6,9]，瘤體內(nèi)液體逐漸減少，密度增高，避免液體發(fā)生氣化，可能會(huì)降低肝表面腫瘤破裂的發(fā)生率。另一方面，若較小腫瘤完全處于肝臟內(nèi)部，由于周圍肝臟組織的保護(hù)，即使腫瘤內(nèi)部壓力迅速升高，亦不會(huì)出現(xiàn)腫瘤破裂，相反，瘤組織的膨脹可將腫瘤內(nèi)與包膜處的毛細(xì)血管迅速壓閉，有利于熱量的聚集。故腫瘤所處的位置不同，RFA過(guò)程中熱膨脹效應(yīng)的表現(xiàn)也將不同。

為減少血供豐富瘤體內(nèi)的液體含量，增加瘤組織密度，術(shù)前選擇性經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞(selective transcather artery embolism，TAE)可能是必要的。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)術(shù)前TAE處理的腫瘤，無(wú)論快速還是緩慢RFA加熱，幾乎無(wú)爆炸破裂現(xiàn)象發(fā)生，間接說(shuō)明瘤體內(nèi)液體的氣化可能與爆炸破裂直接相關(guān)。另外，通過(guò)緩慢加熱的方式使整個(gè)瘤體受熱均勻，不僅有利于初始的氣體排空，也有利于瘤體組織含水量的逐漸減少，從而增加腫瘤組織密度。為避免腫瘤破裂，采用緩慢加熱的方式較快速加熱相對(duì)更安全[8,19-20]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示腫瘤內(nèi)部壓力隨溫度的升高呈幾何級(jí)數(shù)迅速增加，當(dāng)溫度達(dá)到100℃以上時(shí)，腫瘤內(nèi)液體發(fā)生氣化膨脹，使瘤體內(nèi)壓力超過(guò)外界，是導(dǎo)致RFA過(guò)程腫瘤破裂的主要因素。因此，RFA過(guò)程中早期防止腫瘤內(nèi)液體氣化，可能是避免腫瘤破裂的有效措施。

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Theoretical simulation of physical factors related to tumor burst during radiofrequency ablation

JIANG Kai1, CHEN Zhao-jun2, LIU Yang1, CHEN Yong-wei1, SU M ing1, ZHAO Xiang-qian1, ZHANG Wen-zhi1, WANG Jing1, DONG Jia-hong1, HUANG Zhi-qiang11Department of Hepatobiliary Surgery, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China
2College of Chemical Engineering, China University of Petroleum (East China), Qingdao, Shandong 266555, China

ObjectiveTo explore the relative physical factors influencing tumor burst during radiofrequency ablation (RFA) treatment of hepatocellular carcinoma (HCC).MethodsWatertight globes of different size filled with water were used to simulate tumor mass of HCC, and then they were heated to a balanced gradient inner temperature sim ilar to that occurring during RFA treatment.The changes in inner pressure of the wall of globes were then recorded according to gradient balanced temperature.ResultsResponding to a gradually elevation of inner temperature, the inner pressure against the watertight globe wall increased exponentially from 7.38kPa at 40℃ to 70.14kPa at 90℃, i.e.there was a about 9.5-fold increase at 40℃.The inner pressure could reach a pressure of 101.33kPa at 100℃.Continued heating to above 100℃, the vaporized water expanded the globe, the inner pressure would reach to 198.64kPa when the temperature reached 120℃, and the inner pressure would reach 476.24kPa when the temperature reached 150℃.ConclusionsThe inner pressure of tumor increases exponentially along w ith rise of temperature, especially so when heated above 100℃.The vaporization of liquid inside of the tumor could exceed the inner pressure, and it is considered as the major factor in producing tumor burst during RFA treatment.

catheter ablation; carcinoma, hepatocellular; rupture; pressure

R735.7

0577-7402(2014)02-0094-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2014.02.03

2013-11-08；

2014-01-07)

(責(zé)任編輯：熊曉然)

This work was supported by the National Key Technology Research and Development Program of China (2012BAI06B01)

國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2012BAI06B01)

姜?jiǎng)P，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，副教授。主要從事肝癌的外科臨床與基礎(chǔ)研究工作以及射頻消融的臨床安全治療

100853 北京 解放軍總醫(yī)院肝膽外科(姜?jiǎng)P、劉洋、陳永衛(wèi)、蘇明、趙向前、張文智、王敬、董家鴻、黃志強(qiáng))；266555 山東青島 中國(guó)石油大學(xué)(華東)化學(xué)工程學(xué)院、重質(zhì)油國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(陳照軍)