黃海，農(nóng)凱，林娜，劉運(yùn)廣②

（1.廣西平果縣婦幼保健院兒科，廣西 平果 531419 E－mail：pghh6＠163.com；2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科，廣西 百色 533000）

反復(fù)呼吸道感染（Repeated respiratory infections，RRI）是指1年內(nèi)發(fā)生上、下呼吸道感染次數(shù)頻繁，超出正常范圍，是兒科最常見的疾病，發(fā)病率高，其約占呼吸道感染總發(fā)生率的30%，對(duì)兒童身心造成嚴(yán)重的影響。但其反復(fù)復(fù)發(fā)機(jī)制迄今不是十分明了［1］，是否與維生素D水平有關(guān)已逐漸引起臨床的廣泛重視，有研究表明，維生素D對(duì)人體免疫功能特別是呼吸道免疫功能起著重要的作用［2－6］。本研究通過觀察維生素D治療RRI患兒的臨床療效和血清25－羥維生素D3［25－（OH）D3］、IgA、IgM、IgG水平的變化，以探討其對(duì)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2011年1月～2011年12月在我院兒科門診就診，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組RRI診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，年齡為0.5～6歲的患兒113例為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：補(bǔ)維生素D組57例，男30例，女27例，年齡0.5～6.0歲，平均（3.8±1.2）歲；觀察組56例，男32例，女24例，年齡0.8～6歲，平均（3.6±1.6）歲；選取同期健康體檢的兒童62例為對(duì)照組，男33例，女29例，年齡1.0～6.0歲，平均（4.1±0.9）歲。三組在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。排除近3個(gè)月內(nèi)使用維生素D制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、腎上腺皮質(zhì)激素及有心血管疾病、肝腎功能損害等，本研究均經(jīng)家長知情同意，并能堅(jiān)持完成試驗(yàn)。

1.2 方法 同期健康體檢的兒童體檢時(shí)空腹抽血靜脈血5 ml，補(bǔ)維生素D組和觀察組于治療前、后清晨空腹抽取靜脈血5ml，3000r／min離心10min，分離血清，置－20℃冰箱中保存待測(cè)。采用ELISA測(cè)定25－（OH）D3（英國Ins公司的25－（OH）D3酶聯(lián)免疫試劑盒）、散射比濁法測(cè)定血清IgA、IgM、IgG的水平。兩組患兒在呼吸道感染急性期時(shí)給予常規(guī)治療（根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、癥狀、體征給予抗病毒或抗細(xì)菌及對(duì)癥治療），補(bǔ)維生素D組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予口服維生素D制劑阿法骨化醇膠囊（青島正大海爾制藥生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H19991114），每次0.25μg（相當(dāng)維生素 D 1000IU），每周4次，連服3個(gè)月，累積劑量12μg。治療后全部病例追蹤隨訪1年，觀察療效、呼吸道感染次數(shù)、血清25－（OH）D3、IgA、IgM、IgG水平的變化。

1.3 療效評(píng)價(jià)［8］治愈：1年內(nèi)呼吸道感染未復(fù)發(fā)；顯效：1年內(nèi)呼吸道感染次數(shù)減少2／3以上，癥狀體征顯著減輕；有效：1年內(nèi)呼吸道感染次數(shù)減少1／2以上，癥狀體征明顯減輕；無效：1年內(nèi)呼吸道感染次數(shù)減少不足1／2，癥狀無明顯改善?？傆行В街斡@效＋有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，連續(xù)性變量以（）表示，療效比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，同組比較采用t檢驗(yàn)，三組比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 補(bǔ)維生素D組和觀察組所有病例均完成追蹤觀察，補(bǔ)維生素D組總有效率為96.49%，觀察組總有效率為67.86% ，兩 組 比 較 差 異 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義 （χ2＝15.900，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 （n，%）

2.2 兩組治療前后呼吸道感染次數(shù)比較 兩組治療前呼吸道感染次數(shù)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝1.135，P ＞0.05），兩組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝28.572，P＜0.01），補(bǔ)維生素D組呼吸道感染次數(shù)明顯減少，見表2。

表2 治療前后呼吸道感染次數(shù)比較 （）

表2 治療前后呼吸道感染次數(shù)比較 （）

組別 n 治療前 治療后補(bǔ)維生素D組 57 6.8±1.5 1.4±0.3觀察組 56 6.5±1.3 3.3±0.4 t 1.135 28.527 P 0.259 0.000

2.3 三組血清25－（OH）D3和免疫球蛋白水平比較 與對(duì)照組相比較，補(bǔ)維生素D組和觀察組治療前血清的25－（OH）D3、IgA、IgM以及IgG顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.01）；與觀察組治療后相比較，補(bǔ)維生素D組補(bǔ)維生素D后血清的25－（OH）D3、IgA、IgM、IgG顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）；補(bǔ)維生素D組補(bǔ)維生素D后血清的25－（OH）D3、IgA、IgG與對(duì)照 組比 較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）；補(bǔ)維生素D組補(bǔ)維生素D前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）；觀察組治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表3。

2.4 阿法骨化醇膠囊安全性評(píng)價(jià) 本組經(jīng)追蹤隨訪，在阿法骨化醇累積劑量12μg時(shí)未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害和藥物不良反應(yīng)。

3 討論

維生素D是兒童生長發(fā)育不可缺少的維生素，在體內(nèi)有多種生物形式，25－（OH）D3是最豐富的維生素D代謝產(chǎn)物，體內(nèi)具有很好的穩(wěn)定性，是反映維生素D總體水平的指標(biāo)［9］，血循環(huán)中的25－（OH）D3與a－球蛋白結(jié)合被運(yùn)載到腎臟近曲小管上皮細(xì)胞線粒體中的1－a羥化酶作用下再次羥化，生成有很強(qiáng)生物活性的1，25－（OH）2D3發(fā)揮生物學(xué)活性作用，除了能夠調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷的代謝外，在呼吸道炎癥和哮喘的免疫應(yīng)答等方面具有重要的調(diào)控作用［3－6］。阿法骨化醇是維生素D的前體藥物，0.25μg相當(dāng)于維生素D約1000IU，在體內(nèi)經(jīng)肝臟和腎臟的代謝（羥化酶羥化）轉(zhuǎn)變?yōu)?，25－（OH）2D3而發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。

究竟維生素D是如何發(fā)揮免疫調(diào)控作用，目前仍不十分清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要有以下二個(gè)方面［3－6，10－13］：一是維生素 D是一種神經(jīng)內(nèi)分泌－免疫調(diào)節(jié)素，對(duì)T、B淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、胸腺細(xì)胞增殖分化及功能的影響是其主要的生物效應(yīng)。維生素D缺乏的患兒同時(shí)存在體液和細(xì)胞免疫低下，抗體產(chǎn)生少，有效清除抗原能力低，易導(dǎo)致反復(fù)感染；二是鈣能增強(qiáng)呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)，使呼吸道清除功能增強(qiáng)，同時(shí)增強(qiáng)肺巨噬細(xì)胞的吞噬功能，此外，鈣與淋巴細(xì)胞表面大分子活動(dòng)和酶反應(yīng)、肥大細(xì)胞中組胺的釋放以及血小板活化等有關(guān)，維生素D缺乏時(shí)鈣的吸收受影響，導(dǎo)致支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)減弱，呼吸道清除功能降低，抵御病原體入侵的能力差，易反復(fù)感染。

表3 三組血清25－（OH）D3、免疫球蛋白水平變化的比較 （）

表3 三組血清25－（OH）D3、免疫球蛋白水平變化的比較 （）

注：a：補(bǔ)維生素 D組和觀察組治療前與對(duì)照組比較，F(xiàn) ＝491.98，812.99，312.94，131.20，P 均＜0.001；b：補(bǔ)維生素 D組補(bǔ)維生素D后與觀察組治療后比較，t＝22.753，27.042，17.0561，1.085，P 均＜0.001；c：對(duì)照組與補(bǔ)維生素D組補(bǔ)維生素D后比較，t＝5.003，3.277，1.411，2.911，除IgMP ＞0.05外，其余P 均＜0.001～0.05；d：補(bǔ)維生素D組補(bǔ)維生素D前后比較，t＝24.650，36.944，20.528，10.977，P 均＜0.001

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)維生素D組、觀察組治療前血清25－（OH）D3和IgA、IgM、IgG水平均顯著低于對(duì)照組 （P 均＜0.01），補(bǔ)維生素D組補(bǔ)維生素D后，血清25－（OH）D3和IgA、IgM、IgG水平均明顯升高（P均＜0.01），與觀察組治療后比較，各項(xiàng)指標(biāo)水平亦明顯升高（P均＜0.01）；觀察組治療前后比較，各項(xiàng)指標(biāo)改變均不明顯（P均＞0.05）；補(bǔ)維生素D組補(bǔ)維生素D后與對(duì)照組比較，除IgM無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（P＞0.05），其余P 值均＜0.001～0.05，表明補(bǔ)維生素D組雖然補(bǔ)充了維生素D，但血清25－（OH）D3、IgA、IgG水平仍然與正常健康兒童有一定差距。RRI患兒經(jīng)補(bǔ)充維生素D治療后，患兒呼吸道感染的次數(shù)明顯減少（P＜0.01）。提示RRI與維生素D缺乏和體液免疫功能降低有關(guān)，補(bǔ)維生素D可提高患兒血清25－（OH）D3、IgA、IgM、IgG水平，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減少呼吸道感染發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D，對(duì)肝腎功能、血液系統(tǒng)未見明顯影響，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1]李仕勇，范美蘭，馮文科.兒童反復(fù)呼吸道感染與維生素D水平及受體基因單核苷酸多態(tài)性相關(guān)性研究［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（13）：12－14.

［2]董時(shí)軍，周英紅，李曉松，等.維生素D抗呼吸道感染免疫研究近況［J］.預(yù)防醫(yī)學(xué)情報(bào)雜志，2010，26（8）：634－635.

［3]Daele J，Zicot AF.Humoral immunodeficiency in recurrent upper respiratory tract infections.Some basic，clinical and therapeutic features［J］.Acta Otorhinolaryngol Belg，2000，54（3 ）：373－390.

［4]Lagishetty V，Nancy QL，Hewison M.Vitainin D metabolism and innate immunity［J］.Mol Cell Endocrinol，2011，347（1－2）：97－105.

［5]Bartley J.Vitamin D：emerging roles in infection and immunity［J］.Expert Rev Anti Infect Ther，2010，8（12）：1359－1369.

［6]MillerJ，Gallo RL.Vitamin D and innate immunity［J］.Dermatal Ther，2010，23（1）：13－22.

［7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).反復(fù)呼吸道感染的臨床概念和處理原則［J］.中華兒科雜志，2008，46（2）：108－110.

［8]佘志婉，徐碧紅，薛立軍，等.維生素D對(duì)反復(fù)呼吸道感染兒童的免疫調(diào)節(jié)作用［J］.兒科藥學(xué)雜志，2014，20（1）：24－27.

［9]Pappa HM，Gordon CM，Saslowsky TM.Vitamin D status in children and young adults with inflammatory bowel disease［J］.Pediatrics，2006，118（5）：1950－1961.

［10]曲輝，康凱，付妹麗，等.血清維生素D水平與兒童反復(fù)呼吸道感染的關(guān)系［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2012，27（22）：1738－1739.

［11]吳小川，周杜鵑.兒童反復(fù)呼吸道感染的支氣管黏膜免疫和氣道高反應(yīng)性變化［J］.臨床兒科雜志，2011，29（1）：22－25.

［12]姜彬，陳盛，王元.1，25一二羥維生素D3的免疫學(xué)作用及其臨床應(yīng)用［J］.現(xiàn)代免疫學(xué)，2010，30（1）：85－88.

［13]杜秋影，于立君，范慧子，等.維生素D缺乏與小嬰兒毛細(xì)支氣管炎發(fā)病的關(guān)系［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2011，26（4）：304－305.