劉 陽，喻紅波，吳婭娜

B型尿鈉肽對膿毒血癥患者預(yù)后預(yù)測價(jià)值的Meta分析

劉 陽1，喻紅波1，吳婭娜2

目的 探討研究B型尿鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)水平升高對膿毒血癥患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。方法 檢索Pubmed，Embase，Cochrane中心對照試驗(yàn)和CNKI中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，納入2012年12月以前有關(guān)膿毒血癥患者BNP水平的研究文獻(xiàn)，并用Revman 5軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入8項(xiàng)研究共1464例，Meta分析結(jié)果表明膿毒血癥患者BNP水平升高與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)，比值比(odds ratio，OR)為10.44，95%置信區(qū)間(4.99，21.85)。結(jié)論 膿毒患者BNP水平是強(qiáng)有力的死亡風(fēng)險(xiǎn)評估指標(biāo)，進(jìn)一步研究需要大樣本的前瞻性研究來保證其評估過程的標(biāo)準(zhǔn)化。

膿毒血癥；B型尿鈉肽；Meta分析

膿毒血癥(sepsis)是指感染和創(chuàng)傷等誘發(fā)的劇烈全身性炎性反應(yīng)，可引起組織器官繼發(fā)性損傷的綜合征。臨床上因膿毒血癥導(dǎo)致的膿毒性休克是重癥監(jiān)護(hù)患者最常見的死亡原因，病死率可達(dá)20%～80%[1]。對膿毒血癥的患者盡早進(jìn)行危險(xiǎn)分級和風(fēng)險(xiǎn)評估有助于及時(shí)調(diào)整治療措施，避免休克和多器官衰竭的發(fā)生，降低病死率。

B型尿鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)是公認(rèn)的心功能不全標(biāo)志物，臨床上用于監(jiān)測心肌缺血和充血性心力衰竭。近年來的研究顯示膿毒血癥患者血漿BNP水平經(jīng)常升高，并有研究顯示其升高程度與患者病情轉(zhuǎn)歸與預(yù)后相關(guān)聯(lián)，盡管其機(jī)制尚未完全明晰，但已有證據(jù)表明兩者間存在密切的因果關(guān)系[2]。本研究通過檢索BNP與sepsis預(yù)后關(guān)系的研究，運(yùn)用系統(tǒng)評價(jià)的方法，探討B(tài)NP水平對sepsis患者預(yù)后預(yù)測的價(jià)值，以期為sepsis的治療和預(yù)后干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 資料 計(jì)算機(jī)檢索“Pubmed”，“Embase”，“Cochrane圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫”和“CNKI中國知網(wǎng)中國期刊全文數(shù)據(jù)庫”從建庫起至2012年12月止國內(nèi)外期刊公開發(fā)表的關(guān)于腦尿鈉肽與膿毒血癥患者預(yù)后關(guān)系的研究文獻(xiàn)作為研究對象，設(shè)定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對其進(jìn)行篩選整理。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以“Brain natriuretic peptide”，“B-type natriuretic peptide”，“BNP”，“natriuretic peptide”AND “sepsis”，“septicemia”，“septicaemia”，“septic”以及“利鈉肽”，“腦鈉肽”，“腦鈉素”，“腦型尿鈉肽”和“膿毒血癥”，“敗血癥”作為主題詞或關(guān)鍵詞，檢索無文種限制。同時(shí)手工追溯查找在原始文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中列出的與本研究可能相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價(jià)與資料提取 對于檢索到的文獻(xiàn)依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 文獻(xiàn)中研究對象為已確診sepsis的患者，研究內(nèi)容為使用生物標(biāo)記物BNP作為診斷檢驗(yàn)指標(biāo)的前瞻性研究；(2) 報(bào)道患者死亡或痊愈為研究的終點(diǎn)；(3) 可提取四格表數(shù)據(jù)；(4) 排除納入患者少于20例的研究；(5)排除重復(fù)文獻(xiàn)和會(huì)議摘要。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)采用CASP(Critical Appraisal Skills Programme)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]，主要內(nèi)容包括：(1)研究目的是否明確為BNP與sepsis患者預(yù)后關(guān)系的的前瞻性研究；(2) 研究方式是否適合于回答研究問題；(3) 患者入選過程是否合適，有無存在有意入選或排除較重病例的可能；(4) BNP檢測方法的可靠性與精確性，有無實(shí)驗(yàn)結(jié)果偏倚；(5)對sepsis患者的隨訪是否徹底，有無失訪者，對研究質(zhì)量的影響程度；(6) 研究結(jié)果的OR值與精確度，發(fā)生Ⅰ、Ⅱ類錯(cuò)誤的概率大小；(7) 結(jié)論的可信性與適用性。

初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)495篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)154篇，閱讀文題和摘要，排除320篇研究類型和研究內(nèi)容與本研究不符的文獻(xiàn)，余下的21篇初篩后納入全文的文獻(xiàn)里，通過進(jìn)一步閱讀全文排除了不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，其中既以英文發(fā)表又以中文發(fā)表的文獻(xiàn)選擇英文文獻(xiàn)，最終保留8篇納入隊(duì)列研究，共計(jì)膿毒血癥患者1464例。研究的基本特征見表1，BNP測定特征見表2。

表1 膿毒血癥相關(guān)檢索文獻(xiàn)納入研究的基本特征

表2 膿毒血癥相關(guān)檢索文獻(xiàn)BNP測定特征

注：CLIA，chemiluminescence immunoassay；IFA，Immunofluorescence assay；Immunoradiometric assay

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對于提取資料的Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)Revman5.0軟件。納入研究的結(jié)果間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Cochrane Q檢驗(yàn)，如I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)與發(fā)表偏倚 Revman軟件計(jì)算8項(xiàng)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=64%(χ2=19.44，df=7，P=0.007)，表明各研究間存在明顯異質(zhì)性，需要采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量，以較寬的可信區(qū)間保證研究的可靠性。漏斗圖結(jié)果(圖1)顯示中線左右明顯不對稱，提示研究存在發(fā)表偏倚。

2.2 膿毒血癥患者BNP水平與預(yù)后的相關(guān)性 全部8項(xiàng)納入研究的提取數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，高BNP水平患者總計(jì)753例，總計(jì)死亡數(shù)259例，正常BNP水平患者總計(jì)711例，總計(jì)死亡數(shù)43例。森林圖結(jié)果顯示，8項(xiàng)研究中有2項(xiàng)(Charpentier 2004，Sturgess 2010)的效應(yīng)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總體效應(yīng)量指標(biāo)比值比(odds ratio，OR)為10.44，95%置信區(qū)間 [4.99，21.85]。所有有效研究均偏向右側(cè)。權(quán)重最高的研究為Chen 2009，20.9%[9]，權(quán)重最低為Yucel 2008，4.2%[6]。 綜合分析的結(jié)果為，高BNP水平患者病死率與正常BNP水平患者間存在差異，高BNP水平患者病死率高于正常BNP水平患者。

圖1 Funnel Plot，納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

3 討 論

膿毒血癥作為全身炎性反應(yīng)綜合征，可以通過各種方式增加心臟負(fù)荷，誘導(dǎo)心肌擴(kuò)張，導(dǎo)致血漿BNP水平升高。除神經(jīng)體液因素外，膿毒血癥時(shí)機(jī)體產(chǎn)生大量對心臟有毒性作用的炎性介質(zhì)以及細(xì)菌內(nèi)毒素的作用，也會(huì)誘導(dǎo)BNP基因表達(dá)，使BNP水平升高[12]。

對于危重患者進(jìn)行正確的危險(xiǎn)分層，可以及早發(fā)現(xiàn)隱患，以便醫(yī)師選擇最優(yōu)治療策略，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，改善患者結(jié)局。臨床嚴(yán)重程度評分(Clinical severity scores)如急性生理學(xué)和慢性健康評估(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ)是常用的危重患者死亡風(fēng)險(xiǎn)分級方法，但是操作繁瑣，應(yīng)用不便。Kandil Emad等[13]將感染性休克患者BNP水平與APACHE Ⅱ得分進(jìn)行對比，結(jié)果表明兩者相關(guān)性良好。本文納入的研究中，Chen等[9]的研究繪制了BNP和APACHE Ⅱ預(yù)測價(jià)值的ROC曲線，兩者曲線下面積分別為0.737和0.664，Post等Ⅰ[7]的研究為0.648和0.494，但這兩項(xiàng)研究均提到APACHE Ⅱ評分具有更高的特異性。雖然明確BNP與APACHE Ⅱ評分的優(yōu)劣還需要進(jìn)一步的研究，但可以確認(rèn)前者是后者的有益補(bǔ)充。

本次系統(tǒng)評價(jià)也存在一定的局限性：(1)表現(xiàn)在納入文獻(xiàn)間存在明顯異質(zhì)性，I2=64%，超過了50%水平。納入研究涉及多種因素是其主要原因，如BNP檢測方法多樣，研究來自多個(gè)國家(種族)，樣本量大小不一，患者采血時(shí)間不同，隨訪時(shí)間各異等等因素。但同時(shí)由于納入文獻(xiàn)較少，難以進(jìn)行亞組分析來尋找具體原因。納入研究的異質(zhì)性對系統(tǒng)評價(jià)的質(zhì)量有一定的影響。(2) 由于納入研究的BNP檢測方法多樣，采用的Cutoff值也有很大差距，因而也就不能獲得BNP對膿毒血癥患者風(fēng)險(xiǎn)評估的“閾”值。(3)對于納入研究的發(fā)表偏倚考察結(jié)果顯示，不需要Egger法進(jìn)行對稱性檢驗(yàn)，漏斗圖即可明顯看到研究納入文獻(xiàn)出現(xiàn)了發(fā)表偏倚，提示可能有未發(fā)表的陰性的研究結(jié)論存在，同樣影響了本次系統(tǒng)評價(jià)的質(zhì)量。

綜上所述，現(xiàn)已有相當(dāng)?shù)难芯孔C實(shí)BNP水平對膿毒血癥患者危險(xiǎn)分級和死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估具有指示作用，但下一步的工作更為重要，應(yīng)包括尋求BNP的最佳檢測方法，最適采樣時(shí)間以及通過大樣本的臨床研究來制訂統(tǒng)一的BNP檢測規(guī)范和預(yù)警值。

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(2013-10-26收稿 2013-12-17修回)

(責(zé)任編輯 郭 青)

Prognostic value of natriuretic peptide in patients with sepsis: a meta-analysis

LIU Yang1, YU Hongbo1, and WU Yana2.

1. Department of Clinical Laboratory, Hunan Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Changsha 410006, China；2. The Library of Hunan Province Chinese Medical University, Changsha 410007, China

Objective By this systematic review and meta-analysis to investigate the value of elevated BNP in predicting mortality in septic patients. Methods Pubmed, Embase, the Cochrane Central Register of Controlled Trials and CNKI were searched(up to December, 2012).Studies on prospectively clollected data of all-cause mortality in adult septic patients with BNP measurement were included and analyzed by Revman 5.0. Results Eight studies with a total of 1464 patients were included. Elevated natriuretic peptides in sepsis patients were significantly associated with increased risk of mortality [odds ratio(OR) 10.44, 95%CI(4.99，21.85)]. Conclusions Elevated BNP level may prove to be a powerful predictor of mortality in septic patients.Further large and more adequately powered prospective studies are warranted to clarify the assay standardization.

sepsis； natriuretic peptide；meta-analysis

劉 陽，碩士，主管技師，E-mail：liuyang081@gmail.com

1. 410006長沙，武警湖南總隊(duì)醫(yī)院檢驗(yàn)科；2. 410007長沙，湖南中醫(yī)藥大學(xué)圖書館

吳婭娜，E-mail: wyn7801@hotmail.com

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