全明輝，陳佩杰，王 茹，張涵彬，張佳儀，張金銘，何曉龍，趙廣高，張秋海

體力活動對認(rèn)知能力影響及其機制研究進展

全明輝1,2，陳佩杰1，王 茹1，張涵彬1，張佳儀1，張金銘3，何曉龍1，趙廣高4，張秋海2

體力活動對認(rèn)知能力的有益作用已得到越來越多的研究證實，首先從橫向和縱向的觀察性研究入手，回顧前期研究，闡述體力活動對認(rèn)知能力的影響；接著對隨機對照試驗研究結(jié)果進行歸納，總結(jié)體力活動影響認(rèn)知能力的特點。隨后，從人體實驗到動物實驗，由淺入深的探討體力活動對認(rèn)知能力影響的可能機制，特別是近來年隨著表觀遺傳學(xué)研究的深入，為探討其分子機制提供了新的理論和視角。最后，總結(jié)現(xiàn)有研究中結(jié)論較一致的研究成果，提煉其在生活實踐中的指導(dǎo)意義；分析現(xiàn)有研究存在的不足及展望未來研究的切入點和方向，希望能為今后研究提供些許思路。

體力活動；認(rèn)知能力；機制

越來越多的研究證實，體力活動能激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能和改善增齡性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。根據(jù)現(xiàn)有研究報道，體力活動對于認(rèn)知能力和精神衛(wèi)生健康有著獨特的作用，科研人員已致力于利用體力活動介導(dǎo)的獨特作用，來延緩和抵抗增齡性認(rèn)知衰減和精神疾病。隨著老齡化社會的進一步深化，體力活動對于認(rèn)知能力的影響，將成為未來的研究熱點。體力活動對于認(rèn)知能力的影響是否有選擇性？良好的心肺功能是否是體力活動對于認(rèn)知能力有益作用的必要條件？目前的人體和動物實驗如何解釋體力活動改善認(rèn)知能力的機理？近年來備受關(guān)注的表觀遺傳學(xué)如何為深層次的機制研究提供新的思路？本文將從上述幾點對體力活動與認(rèn)知能力影響作一綜述，總結(jié)前人研究成果，力爭為今后研究提供些許思路。

首先，需要了解一下文中出現(xiàn)的體力活動、體育鍛煉或運動等名詞的定義。體力活動(Physical activity，PA)和體育鍛煉或運動(Exercise)是不同的概念，體力活動是由骨骼肌收縮導(dǎo)致能量代謝的任何機體活動；體育鍛煉或運動(Exercise)則是體力活動的下位概念，是指有計劃、有結(jié)構(gòu)、重復(fù)性的體力活動，目的是為了提高或者保持一種或幾種身體能力[20]。因此，體力活動涵蓋了體育鍛煉或運動行為。

1 體力活動對認(rèn)知能力的影響——人體實驗

1.1 觀察性研究

在近20年的研究中，已經(jīng)有許多研究報道指出，有規(guī)律性體力活動習(xí)慣者較有靜坐習(xí)慣者表現(xiàn)出更好的認(rèn)知能力或者學(xué)業(yè)成績[1,2,32,62]。在橫斷面的研究中，雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)體力活動對認(rèn)知能力的有益作用，但橫斷面調(diào)查不能得出體力活動和認(rèn)知能力之間的因果關(guān)系，如上述研究結(jié)果可能是因為認(rèn)知能力水平高的人更愿意從事體力活動。此外，諸如受教育程度、社會地位、身體健康水平等混雜因素，也可能會干擾我們對兩者關(guān)系之間的判斷。因此，橫斷面調(diào)查雖然簡便易行，且有助于人們初步認(rèn)識體力活動和認(rèn)知能力之間的關(guān)系，但是，不能由此得知變量之間因果關(guān)系和先后順序。

雖然縱向設(shè)計的隊列研究也不能證明觀察變量之間的因果關(guān)系，但是，長期的跟蹤能讓我們更有可能接近事件發(fā)展的真相，這種研究設(shè)計常常用于探討身體活動在老年人增齡性認(rèn)知能力衰減中的作用?，F(xiàn)有的報道跟蹤時間從2年[30]～31年[13]不等，研究結(jié)果表明，自述體力活動水平和客觀測量的心肺能力基線值，是預(yù)測未來罹患老年癡呆風(fēng)險的良好指標(biāo)。

隊列研究中大多數(shù)選取55歲以上的老年人作為研究對象，僅有少數(shù)的研究針對較年輕的群體。例如，Richards[59]選取1 919名中年人作為受試者，在17年的跟蹤實驗中對記憶能力進行了3次跟蹤測試。研究結(jié)果顯示，在36歲時有運動習(xí)慣的受試者，在43～53歲10年間記憶的增齡性衰減速度降低。此外，36歲才開始體育鍛煉的受試者較那些在36歲時停止運動的受試者表現(xiàn)出更強的記憶保護能力。在36～43歲期間堅持從事規(guī)律性體育鍛煉者，到53歲時表現(xiàn)出最低程度的記憶力衰減。該結(jié)果提示，我們想要終生維持良好的記憶認(rèn)知能力，持續(xù)的體育鍛煉非常必要。與上述行為觀察的研究結(jié)果類似，在利用影像技術(shù)觀察體力活動對腦結(jié)構(gòu)變化的研究中也得到類似的結(jié)果，即中年時期從事規(guī)律性體育鍛煉者較靜坐者，在21年后的核磁共振掃描(Magnetic Resonance Imaging，MRI)中觀察到更多的腦容量和腦灰質(zhì)容積。而自述每周至少進行兩次體育鍛煉的個體，在影像中表現(xiàn)出更多的額葉腦區(qū)灰質(zhì)容積[60]。

在瑞典進行的一項大樣本量(n=1 221 727)跟蹤研究中[11]，Aberg發(fā)現(xiàn)基線測試結(jié)果在校正了父母學(xué)歷和測試日期等混雜因素后，18歲新征入伍士兵的智商水平與心肺能力呈正相關(guān)。此外，在這個大樣本中有268 496對兄妹(弟)，1 715對異卵雙胞胎和1 432對同卵雙胞胎，這有利于在基線測試時同時評價家庭及遺傳因素對認(rèn)知能力的影響。統(tǒng)計結(jié)果顯示，不同環(huán)境因素(non-shared environmental factor)能夠解釋心肺能力與認(rèn)知能力關(guān)系變異的80%以上，而遺傳因素只解釋其中的一小部分(≤15%)。因此，研究結(jié)果提示，生活方式(如體育鍛煉)比遺傳因素更有力的闡釋心肺能力與認(rèn)知能力之間的相關(guān)關(guān)系。在后期10～30年的跟蹤研究中發(fā)現(xiàn)，18歲時心肺功能高者在日后表現(xiàn)出更好的學(xué)業(yè)成績和經(jīng)濟收入。而在以年齡更小的4～6歲學(xué)齡前兒童的縱向跟蹤調(diào)查中，Niederer發(fā)現(xiàn)[54]，基線測試時有氧能力和運動能力高者，在9個月后的跟蹤測試中表現(xiàn)出更好的記憶力和注意力。

橫向和縱向的觀察性研究結(jié)果表明，在人生發(fā)展的各個年齡階段均發(fā)現(xiàn)了體力活動與認(rèn)知能力的正相關(guān)性，即體力活動高者常伴隨著相對較高水平的認(rèn)知能力。此外，體力活動對于認(rèn)知能力的有益作用，可能與體力活動提高了機體的有氧能力有關(guān)。盡管觀察性研究盡可能的校正性別、教育程度、測試時間、家庭背景等混雜因素，利用時間序列方法探求變量之間的先后順序，但要真正了解變量間的因果關(guān)系，還須通過隨機對照試驗進一步研究。

1.2 隨機對照試驗研究

探討體力活動干預(yù)對認(rèn)知能力的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT)，主要涉及兩種運動形式：一種是一過性的急性運動，另一種是規(guī)律性的長期運動。鑒于認(rèn)知能力的相對穩(wěn)定性，在一過性的運動前、后發(fā)生變化的持續(xù)時間較短。因此，在這里我們只討論規(guī)律性的長期運動對認(rèn)知能力的影響。

在這類研究中，大多數(shù)學(xué)者探討能夠增加心肺能力的有氧運動(如跑步、步行、騎自行車、游泳等)對認(rèn)知能力的改善效應(yīng)。在觀察長期運動效應(yīng)的試驗中，研究者首先會募集無運動習(xí)慣的受試者，然后，把他們隨機的分配到運動組與對照組，運動組常采用跑步、步行、騎自行車和游泳等有氧運動項目。而常用的對照組有非有氧運動的拉伸練習(xí)對照組[61]和安靜對照組[64]，運動干預(yù)時間從幾周[64]至一年[29,68]不等。部分研究結(jié)果顯示，有氧運動較非有氧運動和安靜對照而言，能更大程度的改善執(zhí)行能力[63,68]、注意力[6,40]、記憶[64]和加工速度[52]。當(dāng)然，也會有一些研究結(jié)果得出相反的結(jié)論，即有氧運動和非有氧運動(如拉伸運動)對認(rèn)知能力無明顯改善作用[18,39,41,51]。在這些得到無效結(jié)論的研究中，部分是由于方法學(xué)原因所致，如參加試驗的受試者認(rèn)知能力基線水平較高[18]，或運動干預(yù)的時間較短，干預(yù)效果還未出現(xiàn)試驗已停止[28]等；部分可能是由于理論基礎(chǔ)不同，不同的理論決定了不同的測試任務(wù)，從而導(dǎo)致結(jié)果不一致。雖然，目前對于不同研究結(jié)果差異性的原因尚未形成統(tǒng)一的認(rèn)識，但是，現(xiàn)有文獻中出現(xiàn)的3種假設(shè)，為解釋不同的研究結(jié)果提供了思路。如1)有氧運動是否有選擇性的改善認(rèn)知能力；2)心肺機能的提高是否是運動改善認(rèn)知能力的必要條件；3)不同類型的運動是否傾向于改善某種認(rèn)知能力，下面將從這3個方面分別展開討論。

1.2.1 有氧運動干預(yù)是否選擇性的改善認(rèn)知能力

“選擇性促進”觀點首先是由Kramer和他的同伴于1999年提出[47]，該觀點為解釋不同的研究結(jié)果提供了新的視角?！斑x擇性促進”是基于大腦額葉認(rèn)知老齡化的假設(shè)[69,70]，此假設(shè)認(rèn)為隨著年齡的增長，大腦各區(qū)域腦組織容量的下降和神經(jīng)認(rèn)知功能的衰減程度是不一樣的。因此，Kramer認(rèn)為運動(特別是有氧運動)對于認(rèn)知能力的改善也應(yīng)該是有選擇性的。其中特別指出，與執(zhí)行控制能力相關(guān)的額葉腦區(qū)出現(xiàn)增齡性萎縮最為嚴(yán)重，因此，在運動干預(yù)中相關(guān)的認(rèn)知能力改善應(yīng)該最為明顯。Kramer發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個月的有氧運動干預(yù)后，受試者在需要高度執(zhí)行控制(Executive control)的任務(wù)中得分顯著提高，而拉伸練習(xí)組的受試者干預(yù)前后表現(xiàn)無明顯差異；此外，在不需要高度執(zhí)行控制的任務(wù)中，運動干預(yù)后兩組受試者的表現(xiàn)均未得到顯著提高，該試驗結(jié)果支持Kramer提出的“選擇性促進”假設(shè)。在隨后的研究中，Colcombe和Kramer[23]利用1966—2001年間篩選出的18篇干預(yù)試驗做meta分析，結(jié)果顯示，運動干預(yù)組平均效應(yīng)量為0.48，是對照組的3倍。其中，運動干預(yù)對于執(zhí)行控制任務(wù)的改善最為明顯(Executive control task,Effect size=0.68),接下來依次是控制加工任務(wù)(Controlled processing task,Effect size=0.46),視覺空間任務(wù)(Visuospatial task，Effect size=0.43)和速度任務(wù) (Speed task，Effect size=0.27)。Smiley-Oyen[63]以65～79歲老年人為研究對象，驗證運動對于認(rèn)知能力改善的“選擇性促進”假設(shè)，結(jié)果顯示，10個月的有氧運動和力量柔韌練習(xí)干預(yù)后，只有有氧運動能顯著改善需要高度執(zhí)行控制的任務(wù)表現(xiàn)。上述兩項研究進一步的支持了“選擇性促進”假設(shè)。

顯然，目前的證據(jù)都顯示在老年人群中，有氧運動更偏向于改善執(zhí)行控制能力，神經(jīng)影像技術(shù)和分子生物學(xué)的發(fā)展有助于我們進一步了解其改善機制。此外，在以后的研究中應(yīng)更明確的探討有氧運動有助于改善執(zhí)行控制能力的哪個方面，以及在為更年輕的成年、青年人群中驗證 “選擇性促進”現(xiàn)象是否同樣存在。

1.2.2 心肺能力增強是否是體力活動改善認(rèn)知能力的必要條件

在干預(yù)對照研究中，經(jīng)常將受試者隨機分配到能改善心肺功能的有氧運動組和非有氧運動的拉伸組，來比較兩種形式的運動是否都有利于改善認(rèn)知能力[26,47]。這種設(shè)計的優(yōu)點在于能有效的鑒別心肺能力的提高對于認(rèn)知能力中影響的作用。但目前許多研究表明，對心肺能力提高幾乎不起作用的低強度運動，如協(xié)調(diào)性訓(xùn)練和抗阻運動，同樣對認(rèn)知能力的提高有促進作用。

Ruscheweyh[61]將平均年齡為60.2歲(SD=6.4,range 50～72)的老年人隨機分配到步行干預(yù)組(中強度運動)、拉伸運動組(低強度運動)和安靜對照組，比較不同強度有氧運動對老年人記憶能力的影響。結(jié)果表明，中、低強度的運動均能增強記憶能力，步行組和拉伸組干預(yù)后的記憶任務(wù)得分改善均顯著優(yōu)于對照組，但步行組和拉伸組間無顯著性差異。此外，通過MRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)，自述體力活動總量(與運動強度無關(guān))與大腦前額葉和扣帶皮層(Prefrontal and cingulate cortex)的灰質(zhì)體積成正相關(guān)。該研究提示，即使是對心肺功能影響較小的低強度體力活動(含日常活動)，也能影響認(rèn)知能力和神經(jīng)可塑性。

當(dāng)選擇更為年輕的成年人為受試者時，近期的一些研究報道結(jié)果也支持上述觀點。Hotting[42]發(fā)現(xiàn)，有氧鍛煉(騎自行車)和拉伸/協(xié)調(diào)性練習(xí)同樣有助于成年人事件記憶能力的提高。雖然，心肺能力的提高與記憶任務(wù)得分呈正相關(guān)(r=0.29,P=0.013)，但與認(rèn)知能力其它相關(guān)任務(wù)無此關(guān)聯(lián)(r<0.01,P>0.05)，且心肺能力改善只能解釋認(rèn)知能力變異的很小一部分(8%)。其他同類研究中也得到類似結(jié)果，如Smiley-Oyen[63]的橫斷面調(diào)查表明，心肺能力改變僅能解釋認(rèn)知能力變異的8%～10%；Meta分析結(jié)果也顯示，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)還不足以說明運動改善認(rèn)知能力歸因于心肺能力提高[14,31]。

因此，雖然大多數(shù)改善認(rèn)知能力的運動干預(yù)采用促進心肺功能的有氧鍛煉項目，但從目前現(xiàn)有的證據(jù)來看，心肺功能的改變并非體力活動改善認(rèn)知能力的必要條件，其只能解釋認(rèn)知能力變異的一小部分。

1.2.3 體力活動改善認(rèn)知能力是否與運動類型有關(guān)

現(xiàn)有研究結(jié)果表明，非有氧運動(抗阻運動和協(xié)調(diào)性訓(xùn)練)同樣能夠抑制認(rèn)知衰退和增強認(rèn)知能力。因此，不同類型的運動可能會引起不同的神經(jīng)過程，從而對不同的認(rèn)知能力產(chǎn)生影響。

Liu-Ambrose[50]等發(fā)現(xiàn)，65歲以上的老年女性通過抗阻運動對執(zhí)行能力的改變明顯優(yōu)于平衡和拉伸練習(xí)。對于抗阻運動的有益作用，Cassilhas[22]等在2007年已有報告，他認(rèn)為抗阻運動對老年人短時記憶能力的提高，可能與外周血中胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factor-1,IGF-1)的水平增高有關(guān)。為了進一步探討其神經(jīng)機制，Cassilhas[21]在隨后進行的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，有氧運動和抗阻運動對于改變空間記憶能力的分子機制是不一樣的，即有氧運動是通過調(diào)節(jié)大腦海馬中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平(Brain Derived Neurotrophic Factor，BDNF)，而抗阻運動則是通過調(diào)節(jié)海馬中IGF-1來發(fā)揮作用。因此，研究結(jié)果提示，不同類型的運動方式可能通過引發(fā)不同的分子事件，從而有益于認(rèn)知能力的不同方面。在Colcombe和Kramer的Meta分析中[23]，有氧+抗阻的綜合運動方式對認(rèn)知能力的改善，顯著性優(yōu)于單純的有氧運動。Voelcker-Rehage[68]利用功能性核磁共振(functional MRI,fMRI)成像技術(shù)，觀察到心肺訓(xùn)練和協(xié)調(diào)性訓(xùn)練通過不同的方式激活大腦。顯然，以上研究結(jié)果顯示，不同的運動類型可能影響不同的神經(jīng)—認(rèn)知功能。Hotting[42]近期的研究發(fā)現(xiàn)也支持該假設(shè)，有氧運動能有效提高中老年人的情景記憶表現(xiàn)，而拉伸練習(xí)能有效提高注意任務(wù)測試的得分。此外，在運動干預(yù)研究中，不同的運動環(huán)境可能會對干預(yù)效果產(chǎn)生影響。例如，步行和騎自行車等有氧運動常在戶外進行，而拉伸練習(xí)常在室內(nèi)進行。不同環(huán)境對于感觀的不同刺激也可能會有對研究結(jié)果造成影響。

綜上所述，從目前的文獻報道來看，有氧運動、抗阻運動和協(xié)調(diào)性練習(xí)等不同類型的運動方式，會觸發(fā)不同的神經(jīng)—認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)，從而影響不同的認(rèn)知功能。

2 體力活動對認(rèn)知能力影響的機制

體力活動對認(rèn)知能力的有益作用已得到大量研究支持，但體力活動如何影響認(rèn)知能力？研究者們從宏觀(人體實驗)到微觀(動物實驗)，再由微觀指導(dǎo)宏觀，不同角度、多層次的闡釋其作用機理。

2.1 人體實驗

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，研究者們可以通過無創(chuàng)的影像學(xué)技術(shù)來探究體力活動對人腦結(jié)構(gòu)和功能變化的影響。

腦灰質(zhì)、白質(zhì)是大腦神經(jīng)中樞發(fā)揮神經(jīng)功能的重要部分，增齡性腦白質(zhì)、灰質(zhì)體積減小導(dǎo)致腦萎縮將引發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如最為典型的阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)。Colcombe[24]和他的同事征集55名55～79歲健康老年人，利用MRI來研究心肺能力與大腦灰質(zhì)和白質(zhì)密度減少之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，在大腦額葉、頂葉和顳葉皮層，所有受試者均表現(xiàn)為明顯的增齡性腦組織密度減少。但有趣的是，心肺能力高者在這些區(qū)域的組織密度減少程度明顯降低，這提示我們有氧運動不僅有助于提高心肺能力，同時有助于老年人腦健康。在隨后的RCT研究中，Colcombe等[25]進一步驗證了有氧運動對于增齡性腦萎縮的有益作用。59名60～79歲健康且無鍛煉習(xí)慣的老年人，被隨機分配到有氧運動組和非有氧運動組(拉伸、柔韌性訓(xùn)練)干預(yù)6個月，干預(yù)前后利用MRI技術(shù)估計腦灰質(zhì)、白質(zhì)體積變化；同時募集20名健康年輕成人作為空白對照組，不施加任何干預(yù)措施，估計6個月前后腦灰質(zhì)、白質(zhì)體積變化。結(jié)果顯示，有氧運動組經(jīng)干預(yù)后腦灰質(zhì)、白質(zhì)體積顯著性增加，而非有氧運動組和年輕對照組中腦結(jié)構(gòu)無顯著性變化。這些腦結(jié)構(gòu)變化的區(qū)域是控制注意和記憶等認(rèn)知功能的重要腦區(qū)，如前扣帶回(Anterior cingulated cortex,ACC)、輔助運動區(qū)域(Supplementary motor area,SMA)、額中回(Middle frontal gyrus)、左側(cè)上顳葉(Left superior temporal lobe)等。研究表明，有氧運動不僅能夠降低增齡性腦萎縮速度，還能改善特定區(qū)域的腦結(jié)構(gòu)，從而影響認(rèn)知能力。

MRI讓研究者能夠觀察到運動對于腦結(jié)構(gòu)的改變，除此之外，通過fMRI可以反映受試者在執(zhí)行某項特定任務(wù)時，大腦特定區(qū)域的功能活動情況，從而能讓研究者了解到運動對于大腦更為細(xì)微的變化作用——功能性改變，這種改變包括血流和能量代謝增強。Colcombe等[26]通過兩個實驗設(shè)計，研究老年人有氧能力與腦功能和認(rèn)知能力之間的關(guān)系。實驗一(橫斷面研究)，通過1英里步行測量41名受試者(年齡66.23±8.17歲)心肺耐力，利用中位數(shù)兩分法將受試者分為高水平和低水平兩組；實驗二(干預(yù)研究)，29名受試者(58～77歲)隨機分配到有氧運動組(健身走)和非有氧運動組(拉伸、柔韌性訓(xùn)練)，兩個實驗都采用改良的Flanker任務(wù)測試受試者注意和抑制控制能力。結(jié)果表明，結(jié)果表明，實驗一中有氧能力高者和實驗二中有氧運動干預(yù)組，在Flanker任務(wù)測試中有更優(yōu)秀的表現(xiàn)，同時，大腦前額葉和頂葉皮層區(qū)域也表現(xiàn)出更高的任務(wù)相關(guān)功能活動狀態(tài)。作者認(rèn)為，有氧運動能夠促進心血管健康，影響和改善衰老大腦的可塑性，并可能有助于減緩老年人體質(zhì)和認(rèn)知的衰老。

顯然，無創(chuàng)性的影像技術(shù)為在人體實驗中探討運動對認(rèn)知能力的影響機制提供可能，從上述研究中我們可以推測，運動可能通過改善大腦相應(yīng)區(qū)域結(jié)構(gòu)或改變功能活動狀態(tài)來影響認(rèn)知能力。此外，研究者們還嘗試?yán)眠\動對于外周血液神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如IGF-1和BDNF)的改變來解釋運動對認(rèn)知影響機理。人體實驗中由于要保存生命的完整性，因此，機制的探討會存在種種不足，如影像技術(shù)只能觀察到器官水平的變化，無法更加深入；而血腦屏障的存在，讓外周血液神經(jīng)營養(yǎng)因子的研究增添了不確定性，如外周血BDNF能否作用于大腦，外周血BDNF水平是否與大腦中BDNF水平相關(guān)等等。因此，人體實驗外，還需通過動物實驗進行更深層次的機制研究。

2.2 動物實驗

在過去的十幾年中，研究者們對于運動改善認(rèn)知能力的細(xì)胞和分子機制開展了眾多研究，其中尤其關(guān)注運動對于學(xué)習(xí)和記憶的影響機制。據(jù)目前所知，運動對于認(rèn)知能力的影響主要與突觸可塑性和能量代謝有關(guān)。運動改善了神經(jīng)細(xì)胞突觸傳遞效能，在這個過程中BDNF發(fā)揮著相當(dāng)重要的作用，例如，BNDF介導(dǎo)突觸前膜神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，介導(dǎo)突觸后膜鈣離子內(nèi)流產(chǎn)生長時程增強(Long-term potentiation，LTP)等。因為，BDNF在運動影響認(rèn)知能力中的重要作用，大多數(shù)研究圍繞BDNF表達及其引起的分子事件展開，下面的討論也將以此為重點。

2.2.1 BDNF在突觸可塑性中的作用

神經(jīng)元之間通信的特異性接頭稱為突觸，突觸可塑性指突觸的形態(tài)和功能可發(fā)生較為持久改變的特性或現(xiàn)象，包括突觸傳遞可塑性和形態(tài)可塑性。LTP是突觸可塑性的重要表現(xiàn)形式，已被公認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶活動細(xì)胞水平的生物學(xué)基礎(chǔ)。根據(jù)發(fā)生的時間和機制不同， LTP可分為早期LTP(early phase LTP,E-LTP)和后期LTP(late phase LTP,L-LTP)。E-LTP是指突觸接受刺激后突觸效能增強的時間相對較短，可維持1～2 h，僅對現(xiàn)有蛋白質(zhì)進行修飾，不依賴于新蛋白的合成；而L-LTP引起的突觸效能增加可持續(xù)8 h以上，依賴于基因轉(zhuǎn)錄和新蛋白的合成。

BDNF是誘發(fā)和維持LTP的重要信號分子。在大鼠海馬腦切片中，加入外源性BDNF能夠增強突觸對于強直刺激的反應(yīng)，促進LTP誘發(fā)；而當(dāng)加入BDNF抗體或融合蛋白清除BDNF后，LTP減弱[33]。類似地，抑制BDNF合成造成LTP維持受損，外源性BNDF補充使得損害得以糾正[57]。當(dāng)小鼠BDNF基因被敲除后，表現(xiàn)出嚴(yán)重的海馬LTP誘發(fā)受損，給予重組BDNF[58]或者通過病毒介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移重組BDNF基因[46]，數(shù)小時內(nèi)可以修復(fù)這種因基因敲除引起的LTP誘發(fā)失調(diào)。如上所述，BDNF在調(diào)節(jié)LTP中發(fā)揮著非常重要的作用。根據(jù)目前學(xué)者的觀點，BDNF參與調(diào)節(jié)LTP的作用主要包括兩個方面：允許(permissive)和指導(dǎo)(instructive)。允許作用是指BDNF通過抑制突觸疲勞，增強突觸產(chǎn)生LTP的能力，此階段不涉及LTP的形成。突觸疲勞是指持續(xù)接受高頻刺激后，興奮性突觸后電位(Excitatory postsynaptic potential，EPSP)幅度逐漸下降。如高頻刺激后，維持突觸前膜釋放神經(jīng)遞質(zhì)的能力。指導(dǎo)作用是指BDNF對高頻刺激產(chǎn)生應(yīng)答，參與LTP的形成和維持。如高頻刺激后，BDNF與突觸后膜受體結(jié)合后引起的一系列分子事件[19]。

2.2.2 BDNF調(diào)節(jié)LTP機制

LTP產(chǎn)生的過程主要涉及兩方面：1)突觸前膜接受刺激后釋放神經(jīng)遞質(zhì)；2)神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后膜受體結(jié)合后打開離子通道，Ca2+內(nèi)流引起膜電位變化產(chǎn)生LTP。BDNF對于LTP的調(diào)節(jié)，也涉及突觸前膜和突觸后膜兩個方面。

Figurov[33]首先發(fā)現(xiàn),BDNF可以抑制突觸疲勞，從而為LTP產(chǎn)生創(chuàng)造有利條件。成年大鼠海馬腦片BDNF高親和力受體酪氨酸蛋白激酶B(Tyrosine receptor kinase B，TrkB)被阻斷后，突觸疲勞增強且LTP產(chǎn)生和維持受到抑制。當(dāng)外源BDNF被加入到內(nèi)源性BDNF表達量低的新生大鼠海馬腦片時，突然疲勞減弱且LTP誘發(fā)增強。在BDNF基因敲除大鼠中，表現(xiàn)出顯著性的突觸疲勞增強，突觸前終末活性區(qū)(active zone)出現(xiàn)的突觸囊泡減少，突觸囊泡相關(guān)蛋白synaptobrevin和synaptophysin含量減少等。在TrkB基因突變的小鼠中，也發(fā)現(xiàn)了上述類似的現(xiàn)象[71]。Xu[71]等還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選擇性的抑制突觸后TrkB時，突觸疲勞不受影響。可見BDNF抑制突觸疲勞是通過突觸前TrkB發(fā)生作用的。此外，BDNF有助于突觸囊泡轉(zhuǎn)運蛋白Rab3a轉(zhuǎn)錄，Rab3a作用于突觸囊泡轉(zhuǎn)運至突觸前終末活性區(qū)，有助于神經(jīng)遞質(zhì)釋放[65]。由此推測，BNDF可能是通過調(diào)節(jié)突觸前膜突觸囊泡相關(guān)蛋白[7]，突觸囊泡轉(zhuǎn)運和神經(jīng)遞質(zhì)釋放[10]，來抑制突觸疲勞和誘發(fā)LTP的。

突觸后膜BDNF主要通過調(diào)節(jié)N-甲基-D門冬氨酸(NMDA)受體，和激活有絲分裂原激活蛋白激酶(Mitogen-activated protein kianse,MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來調(diào)節(jié)LTP。NMDA受體是谷氨酸能的離子型受體，靜息狀態(tài)下Mg2+阻礙通道口，只有當(dāng)突觸后神經(jīng)元膜去極化，移開通道口Mg2+才能引起Ca2+內(nèi)流，從而形成突觸后電流引發(fā)膜電位變化及Ca2+依賴的級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)LTP。BDNF與TrkB可以促進海馬突觸后NMDA受體磷酸化[48]，且Lin[49]等發(fā)現(xiàn)，NMDA受體亞單位NR2B的磷酸化呈現(xiàn)BDNF劑量依賴性。此外，BDNF與TrkB結(jié)合后，能夠激活MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵步驟——活化了cAMP反應(yīng)性元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)，CREB磷酸化后與cAMP反應(yīng)元件(cAMP response element，CRE)結(jié)合后能增加CRE下游基因的表達，如BDNF，從而有助于LTP的維持[56]。

2.2.3 運動對BDNF影響及在突觸可塑性中作用

現(xiàn)有大量的研究結(jié)果已表明，運動作為一種外源性刺激有助于BDNF在大腦特定區(qū)域表達，包括運動促進BDNF mRNA轉(zhuǎn)錄水平增高[5,16,37]，以及運動增強BDNF蛋白的合成[4,12,17]。在運動對于BDNF表達的有益作用中，強度可能是一個非常重要的影響因素。雖然，不同強度的跑臺運動都能調(diào)節(jié)海馬內(nèi)BDNF的基因表達水平，但與對照組比較，小強度運動促進作用最強，中強度運動作用次之，大強度運動基本無變化[5]。而且，在Groves-Chapman[37]等的研究中沒有發(fā)現(xiàn)BDNF mRNA與運動存在劑量—效應(yīng)關(guān)系，即BDNF mRNA表達不依賴于大鼠自由輪轉(zhuǎn)運動累積的跑動距離。運動對于BDNF表達的作用，可能與細(xì)胞能量代謝有關(guān)。Vaynman[67]通過向大鼠海馬內(nèi)注射1,25二羥基維生素D3(1,25-(OH)2D3,下簡稱D3)，抑制線粒體解偶聯(lián)蛋白2(Uncoupling-protein-2，UCP2)的表達，破壞線粒體能力代謝平衡。與正常運動組相比，D3注射運動組消除了運動對海馬內(nèi)BDNF基因表達顯著性增加的有益作用。除此之外，該研究還發(fā)現(xiàn)，能量代謝穩(wěn)態(tài)破壞使得BDNF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)下游，與突觸可塑性有關(guān)的磷酸化鈣離子依賴的蛋白激酶(Phosphorylated Calcium calmodulin-dependent protein kinases，p-CaMK)、突觸蛋白I(synapsin I)和CREB表達顯著減少。結(jié)果提示，運動調(diào)節(jié)BDNF表達與能量代謝有關(guān)。

運動對于突觸可塑性的調(diào)節(jié)以及對認(rèn)知能力的有益作用中，細(xì)胞能量代謝穩(wěn)態(tài)是關(guān)鍵的環(huán)境因素，而BDNF是其中發(fā)揮重要作用的信號分子。蛋白質(zhì)組學(xué)研究顯，示在短暫的自由運動后，由運動引起大鼠海馬區(qū)域上調(diào)的蛋白質(zhì)中，約有87%蛋白質(zhì)功能與能量代謝(43%)和突觸可塑性(44%)相關(guān)[27]。除此之外，運動還能引起神經(jīng)遞質(zhì)釋放[8]和神經(jīng)遞質(zhì)受體表達顯著增高[3,9]。上述結(jié)果提示，運動是通過調(diào)節(jié)能量代謝和突觸可塑性來改善認(rèn)知能力的。1周的自由運動使得大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力增強，同時海馬中與能量代謝有關(guān)的磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)、廣泛型線粒體肌酸激酶(ubiquitous mitochondrial creatine kinase，uMtCK)、UCP2,和與突觸可塑性有關(guān)的BDNF基因表達上調(diào)。但是，當(dāng)在大鼠海馬中注射TrkB-IgG抑制BDNF作用后，使得運動引起的行為學(xué)表現(xiàn)增強和相關(guān)基因表達上調(diào)作用消失。結(jié)果提示，運動通過能量代謝過程對突觸可塑性和認(rèn)知能力發(fā)生作用，BDNF在這個過程中發(fā)揮著重要作用[35]。

由上述可知，運動可以促進海馬BDNF的表達，其機制可能與細(xì)胞能量代謝有關(guān)；BDNF作為一個重要的信號分子銜接運動與突觸可塑性這個過程，從而對認(rèn)知能力促進發(fā)揮有益作用。

2.3 表觀遺傳學(xué)——運動對認(rèn)知能力影響研究新視角

表觀遺傳學(xué)是研究基因的核苷酸序列不變的情況下，基因表達了可遺傳的變化，現(xiàn)在研究較多的表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象主要包括DNA甲基化和組蛋白修飾?，F(xiàn)已有新的研究證據(jù)顯示，表觀遺傳調(diào)控通過DNA甲基化/去甲基化和組蛋白去乙?；?乙酰化修飾等共同作用，使得基因沉默或激活，調(diào)控相應(yīng)蛋白的表達水平，從而在調(diào)控認(rèn)知能力和情緒中發(fā)揮作用。

DNA甲基化是指在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNA-methyltransferase,DNMT)作用下，DNA的CpG兩個核苷酸的胞嘧啶第5位碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶。DNA甲基化與基因轉(zhuǎn)錄密切聯(lián)系，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，基因啟動子區(qū)域CpG島高甲基化將抑制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平[45]。而適宜的運動作為一種良性刺激，可以使得啟動子內(nèi)甲基化狀態(tài)發(fā)生逆轉(zhuǎn)。7天的自由運動，使得成年大鼠BDNF啟動子IV區(qū)的CpG位點甲基化程度從59.2%(對照組)大幅度降低至18.4%(運動組)，同時，海馬區(qū)的BDNF mRNA和蛋白表達水平顯著提高[36]，其機制可能與運動激活CpG甲基化結(jié)合蛋白2(Methyl-CpG-binding protein，MeCP2)有關(guān)，MeCP2能特異識別甲基化位點并與之結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄活性，當(dāng)運動刺激后MeCP2發(fā)生磷酸化進而被激活并與位點脫離，導(dǎo)致去甲基化和轉(zhuǎn)錄活性增加(圖1)。細(xì)胞轉(zhuǎn)錄受多種因素的調(diào)節(jié)，現(xiàn)在大多數(shù)研究認(rèn)為，基因甲基化使得基因沉默，抑制基因表達。但事實上DNA甲基化是通過一個相互作用的系統(tǒng)對基因表達進行調(diào)控，遠比想象的復(fù)雜得多。如近期研究發(fā)現(xiàn)[55]，老年小鼠海馬區(qū)DNMT3a2表達減少，外源性補充后使得全基因組DNA甲基化水平顯著增高，認(rèn)知能力增強，加速記憶形成；相反地，在年輕的成年小鼠中抑制DNMT3a2表達后，出現(xiàn)增齡樣記憶形成受損，同時發(fā)現(xiàn)與突觸可塑性相關(guān)的活性調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白(activity-regulated cytoskeletal protein,Arc)和BDNF基因表達減少，且與DNMT3a2水平下降相關(guān)。該研究表明,DNMT3a2在記憶形成中起到重要作用，但更重要的是，這一研究結(jié)果違背了以往認(rèn)為DNA甲基化抑制轉(zhuǎn)錄表達的觀點，提示DNA甲基化在某種條件下還可能與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)。

組蛋白乙?；揎?，通過影響組蛋白結(jié)構(gòu)和狀態(tài)，從而影響基因轉(zhuǎn)錄活性。乙酰化程度高，組蛋白結(jié)構(gòu)松散，轉(zhuǎn)錄活性高；乙?；潭鹊?，組蛋白結(jié)構(gòu)緊縮，轉(zhuǎn)錄活性低。Fuchikami實驗證明[34]，組蛋白乙酰化狀態(tài)，可以調(diào)節(jié)應(yīng)激后大鼠海馬區(qū)BDNF轉(zhuǎn)錄水平。而運動能夠提高組蛋白乙酰化比例，降低去乙酰化酶的基因表達水平，從而顯著提高BDNF基因表達水平[36]。

圖 1 運動影響突觸可塑性和認(rèn)知

在真核生物中基因與組蛋白結(jié)合緊密，DNA甲基化和組蛋白修飾可能通過某種聯(lián)系共同作用，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活性，而MeCP2可能就是這兩種表觀遺傳修飾的重要連接蛋白。MeCP2可以招募組蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase,HDAC)等蛋白形成抑制復(fù)合物，與甲基化位點

結(jié)合，阻礙轉(zhuǎn)錄因子與啟動子特定區(qū)域結(jié)合，使基因沉默[53]；MeCP2與DNA甲基化位點結(jié)合最小區(qū)域MBD2(methyl-CpG binding domain 2,MBD2)還能使TACC(Transforming-acid-coiled coil)家族成員TACC3結(jié)合到甲基化的啟動子上，激活甲基化狀態(tài)下的沉默基因[15]，其機制可能是MBD2與TACC3復(fù)合物，促進染色質(zhì)構(gòu)象變得松散，從而恢復(fù)轉(zhuǎn)錄活性。因此，上述研究結(jié)果提示,在CpG島發(fā)生DNA甲基化的狀態(tài)下，除了去甲基化之外，還可以通過其他途徑激活沉默基因。研究結(jié)果還提示，啟動子DNA甲基化不一定是基因沉默的標(biāo)志，CpG甲基化結(jié)合蛋白與其他信號分子的相互作用，可能在基因選擇性沉默或激活中起著關(guān)鍵性作用，其機制有待于進一步研究。

3 總結(jié)與展望

3.1 總結(jié)

隨著科技的進步和人民生活水平的不斷提高，同時帶來的是靜坐行為時間不斷增加，而靜坐行為被認(rèn)為是心血管疾病、2型糖尿病、精神系統(tǒng)疾病的重要獨立危險因素之一。因此，近年來體力活動對于認(rèn)知能力的影響成為運動科學(xué)、心理學(xué)和老年醫(yī)學(xué)等學(xué)科的熱門研究領(lǐng)域之一，多角度、多層次的研究取得了不少的研究成果，總結(jié)如下：

第一，無論有氧運動，或是拉伸練習(xí)、抗阻運動等非有氧運動，都對認(rèn)知能力產(chǎn)生積極作用。提示我們在運動實踐中，應(yīng)多種運動方式相互交替，既可以對認(rèn)知能力的不同方面產(chǎn)生有益作用，又能夠保證運動的可持續(xù)性。

第二，體力活動對于認(rèn)知能力的有益作用，在老年人中主要體現(xiàn)為抑制或緩解增齡性認(rèn)知能力衰減。提示老年人應(yīng)從事規(guī)律性的體力活動，以維持一定水平的認(rèn)知能力從而保證生命后期的生活質(zhì)量和延長壽命。

第三，體力活動對認(rèn)知能力的有益作用，其分子機制主要與突觸可塑性和能量代謝有關(guān)。其中神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF在體力活動對認(rèn)知能力促進作用中發(fā)揮著重要作用。

第四，DNA甲基化和組蛋白乙?；缺碛^遺傳修飾，在體力活動對認(rèn)知能力積極作用的分子機制中發(fā)揮著重要調(diào)控作用。通過DNA甲基化或組蛋白乙?；刃揎検Щ罨蚣せ钕掠伟谢?，從而控制基因表達，進而影響相關(guān)蛋白的生物學(xué)效應(yīng)。

3.2 未來研究展望

1.進一步研究明確不同運動方式主要影響認(rèn)知能力的哪一方面。前期研究提示，有氧運動和非有氧運動可能會觸發(fā)不同的神經(jīng)—認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)，從而使不同類型的運動更傾向于改善認(rèn)知能力的某一方面，進一步明確不同運動類型的作用偏向，將使研究結(jié)果在體育鍛煉實踐中更具指導(dǎo)意義。如老年人主要表現(xiàn)為增齡性記憶能力減退，何種運動形式引發(fā)的分子事件可能更有益于改善記憶能力下降，應(yīng)鼓勵老年人多進行此類運動。同樣的，對于其他不同年齡層次的人群也可以針對性的選擇合適的運動形式，來促進所需要的認(rèn)知能力的發(fā)展。

2.進一步研究體力活動對于除老年人以外的，其他年齡層次人群的認(rèn)知能力影響?，F(xiàn)階段的研究主要集中于50歲及以上的老年人群，該人群認(rèn)知能力發(fā)展處于由高峰轉(zhuǎn)向增齡性衰減的過程。因此，研究中較容易判斷體力活動作為干預(yù)因素，對老年人認(rèn)知能力衰減是否起到抑制和保護作用。但體力活動是否對于認(rèn)知能力的獲得同樣起到積極作用，需要對更為年輕的人群進行研究，甚至應(yīng)該從認(rèn)知能力高速發(fā)展的兒童階段開始進行長時間的跟蹤研究。豐富體力活動對各年齡層次的效應(yīng)研究，從而能勾畫出以年齡為橫坐標(biāo)，體力活動改善認(rèn)知能力效應(yīng)量為縱坐標(biāo)的曲線圖，從而了解體力活動有益作用隨年齡變化的趨勢。

3.進一步探討體力活動改善認(rèn)知能力的分子機制?，F(xiàn)有研究已表明，其機制與突觸可塑性和能量代謝穩(wěn)態(tài)有關(guān)，而且BDNF在其中發(fā)揮著重要作用。類似于其它神經(jīng)營養(yǎng)因子，成熟型腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(mature BDNF,mBDNF)是由腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子前體蛋白(pro-BDNF)轉(zhuǎn)化而來，以往認(rèn)為pro-BDNF只是中間體并沒有生物學(xué)功能，但近來研究表明，pro-BDNF不僅僅是mBDNF的前體形式，同時還能分泌到細(xì)胞外并發(fā)揮與mBDNF不同的生物學(xué)功能[38]，如促進長時程抑制(Long-term depression,LTD)的形成。鑒于以上原因，在今后評價BDNF生理功能及其在相關(guān)分子機制中的作用時，有必要將BDNF不同亞型(pro-BDNF和mBDNF)區(qū)分開來。目前為止，在體力活動對認(rèn)知能力影響的機制研究中，尚未見BDNF不同亞型在其中發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的報道。

4.進一步探討體力活動對于認(rèn)知能力影響的表觀遺傳學(xué)機制。DNA甲基化和組蛋白修飾等表觀遺傳修飾現(xiàn)象，對研究體力活動對于認(rèn)知能力影響的機制提供了新的視角和思路。動物實驗結(jié)果表明，表觀遺傳修飾可能通過影響突觸可塑性等相關(guān)蛋白的表達影響認(rèn)知能力。受此啟發(fā)，人類精神病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，外周血液中BDNF啟動子甲基化修飾不僅與精神分裂癥疾病密切相關(guān)[43]，還可以作為判斷自殺傾向和抑郁癥治療效果的標(biāo)志物[44]。那么在體力活動對認(rèn)知能力影響的人群實驗中，外周血突觸可塑性相關(guān)蛋白的表觀遺傳修飾是否也是具有特殊意義的標(biāo)志物，甲基化及乙?；揎棾潭葘ν挥|可塑性相關(guān)蛋白表達的影響比重，以及關(guān)鍵蛋白MeCP2在甲基化及乙?；揎椫衅鸬降闹匾{(diào)控作用等都值得進一步研究探討。

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ResearchAdvancementofPhysicalActivityEffectonCognitiveAbilityandItsMechanism

QUAN Ming-hui1,2,CHEN Pei-jie1,WANG Ru1,ZHANG Han-bin1,ZHANG Jia-yi1,ZHANG Jin-ming3,HE Xiao-long1,ZHAO Guang-gao4,ZHANG Qiu-hai2

An increasing number of studies have been confirmed for the beneficial effects of physical activity on cognitive ability.This paper firstly illustrates the impact of physical activity on cognitive ability from the observational study of cross-sectional and longitudinal,and then summarizes the characteristics of physical activity effect on cognitive ability from randomized controlled trials,explores possible mechanisms for the physical activity effect on cognitive ability from the human body to the animal experiments.Especially in recent years,along with the development of epigenetics research provides a new theory and perspective to explore the molecular mechanism.Finally,the author summarizes the study results consistent with the existing researches,refines its practical guiding significance in the life,analyzes their defects and breakthrough point,and hopes to provide some ideas for the future research.

physicalactivity;cognitiveability;mechanism

1000-677X(2014)09-0056-10

2014-04-08；

：2014-08-06

上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人計劃(12XD1404500)；上海市科委資助項目(13490503500)；國家體育總局重點研究領(lǐng)域攻關(guān)課題資助項目(2012B036)； 上海市地方高校大文科研究生學(xué)術(shù)新人培育計劃項目(xsxr2013026)；上海戲劇學(xué)院青年教師科研項目(STAGP13042)。

全明輝(1982-)，男，廣西桂林人，助理研究員，在讀博士研究生，主要研究方向為青少年體質(zhì)健康，Tel:(021)34225401,E-mail:quanminghui@163.com；陳佩杰(1962-)，男，浙江舟山人，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向為運動免疫學(xué)與青少年體質(zhì)，E-mail:Chenpeijie@sus.edu.cn；王茹(1976-)，女，上海人，副教授，博士，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向為運動免疫學(xué)，運動分子生物學(xué)，E-mail:zhuangjiesh@163.com。

1.上海體育學(xué)院，上海 200438；2.上海戲劇學(xué)院，上海 201102；3.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016；4.南昌大學(xué)，江西 南昌 330031 1.Shanghai University of Sport,Shanghai 200438，China；2.Shanghai Theatre Academy,Shanghai 201102，China；3.Taishan Medical University,Tai'an 271016，China；4.Nanchang University,Nanchang 330031，China.

G804.8

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