文利，王國(guó)良，盛桐亮，陳瑜，壽硯蕓

（富陽(yáng)市人民醫(yī)院 風(fēng)濕科，浙江 杭州 311400）

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種主要累及中軸關(guān)節(jié)的慢性炎性風(fēng)濕性疾病，多見(jiàn)于青壯年男性，與HLA-B27關(guān)系密切。國(guó)內(nèi)發(fā)病率達(dá)0.3%左右[1]，如治療不及時(shí)嚴(yán)重者可致殘。糖皮質(zhì)激素（glucocortcoids，GCs）具有強(qiáng)大的抗炎作用，能迅速緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，越來(lái)越受到人們的關(guān)注。但對(duì)于AS患者應(yīng)用激素是否有益尚具爭(zhēng)議，部分臨床醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為小劑量GCs可以迅速緩解AS癥狀，且具有良好的抗炎作用[2-4]，但缺乏相應(yīng)系統(tǒng)性研究證據(jù)的支持。本研究通過(guò)觀察AS患者在治療前及治療6個(gè)月后血清骨代謝指標(biāo)及骨密度（bone mineral density，BMD）的變化，對(duì)小劑量GCs在AS患者治療方案中應(yīng)用的安全性與效果進(jìn)行初步探討。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2010年8月-2013年3月于我科門診及住院治療男性AS患者46例作為研究對(duì)象，入選患者符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)，年齡18～50歲，平均（29.3±7.65）歲；病程0.25～22年，平均（8.78±4.85）年。既往均無(wú)慢性消化系疾病、酗酒、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能損害、惡性腫瘤等疾病，未長(zhǎng)期應(yīng)用過(guò)GCs、骨代謝藥物且除外發(fā)病前曾診斷原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥等病史。46例入選患者隨機(jī)分為GCs組（24例）、非GCs組（22例），2組患者年齡、性別間有均衡性（P＞0.05）。

1.2 治療方法 非GCs組予免疫抑制劑+非甾體抗炎藥、鈣劑等基礎(chǔ)治療；GCs組在基礎(chǔ)治療上加用強(qiáng)的松片［日服藥量每天5～10 mg，平均（6.4±2.5）mg；累計(jì)服藥量0.38～1.8 g，平均服用量（0.67±0.32）g；累計(jì)服用時(shí)間2～6個(gè)月，平均服用時(shí)間（4.2±0.6）月］，2組療程均為6個(gè)月。

1.3 BMD測(cè)定 采用法國(guó)MEDLINK公司生產(chǎn)的Osteocore 3雙能X線骨密度測(cè)定儀對(duì)患者治療前后腰椎前后位（L2-L4）、大轉(zhuǎn)子、股骨頸BMD值進(jìn)行測(cè)定，比較治療前及治療后各部位BMD變化情況。

1.4 臨床指標(biāo)的測(cè)定 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附（ABC-ELISA）法檢測(cè)血清中骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）、巨噬細(xì)胞-集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factors，M-CSF）水平，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清鈣（Ca）、磷（P）、堿性磷酸酶（ALKP），魏氏法檢測(cè)血沉（ESR），全自動(dòng)檢測(cè)儀測(cè)定血清C反應(yīng)蛋白（CRP），記錄AS患者治療前后BASDAI（Bath AS Disease Activity Index）評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料采用±s表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，2組間比較采用兩樣本均數(shù)比較的t或t’檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后骨代謝指標(biāo)比較 治療6個(gè)月后與治療前比較，2組OPG水平均顯著升高（P＜0.05）；2組ESR、CRP、BASDAI均顯著降低（P＜ 0.05）；M-CSF水平也有所降低，其中GCs組降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療6個(gè)月后2組間比較，OPG和MCSF水平變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；GCs組ESR、CRP、BASDAI降低幅度大于非GCs組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.3682，3.0745，2.02，P＜0.05）；血清Ca、P、ALKP的變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組患者OPG、M-CSF及血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表1 2組患者OPG、M-CSF及血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）

與治療前比：aP＜0.05

組別治療Ca（mmol/L）P（mmol/L）ESR（mm/1 h）CRP（mg/L）BASDAI（VAS）ALKP（U/L）OPG（ng/L）M-CSF（ng/L）GCs組 治療前 2.25±0.19 1.33±0.12 68.11±20.10 59.11±20.80 4.71±1.15 78.11±28.30 74.10±19.90 100.70±28.00（n=24） 治療后 2.22±0.17 1.31±0.06 34.91±16.50a 23.80±16.50a 3.65±0.91a 77.10±26.30 87.80±22.30a 72.30±21.01a t 0.577 0.730 6.254 6.514 3.551 0.127 2.246 3.975 P 0.567 0.469 0.000 0.000 0.001 0.899 0.029 0.000非GCs組 治療前 2.20±0.12 1.37±0.06 70.10±25.50 60.50±20.11 4.97±1.25 79.10±29.50 72.51±22.70 92.40±29.60（n=22） 治療后 2.14±0.10 1.34±0.08 53.10±20.10a 42.90±25.10a 4.25±1.11a 78.20±27.10 86.30±22.10a 76.30±25.70 t 1.802 1.407 2.456 2.567 2.02 0.105 2.042 1.926 P 0.079 0.167 0.0183 0.014 0.049 0.917 0.048 0.061

2.2 BMD測(cè)定結(jié)果 治療6個(gè)月后2組AS患者腰椎、股骨頸、大轉(zhuǎn)子處的BMD較治療前均降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

AS多見(jiàn)于青壯年男性，是臨床常見(jiàn)病，早期即可出現(xiàn)明顯的骨量下降和骨質(zhì)疏松，常易導(dǎo)致脊柱畸形和關(guān)節(jié)強(qiáng)直、骨折等嚴(yán)重后果，影響患者生活和工作。GCs具有強(qiáng)大的抗炎作用，隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，小劑量GCs在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用逐漸得到重視，對(duì)其不良反應(yīng)的研究也日益增多，但在AS治療中GCs的應(yīng)用仍具爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)很多臨床醫(yī)生認(rèn)為小劑量GCs可以迅速緩解AS患者的癥狀且具有良好的抗炎作用，尤其對(duì)于癥狀明顯或有關(guān)節(jié)外癥狀而應(yīng)用非甾體抗炎藥（NSAIDs）不能緩解的患者，效果尤優(yōu)[3]，但尚缺乏相應(yīng)系統(tǒng)性研究證據(jù)的支持。

表2 2組患者治療前后不同部位BMD比較（±s，g/cm2）

表2 2組患者治療前后不同部位BMD比較（±s，g/cm2）

組別 腰椎 大轉(zhuǎn)子 股骨頸GCs組 治療前 0.761±0.1670.591±0.169 0.689±0.179（n=24） 治療后 0.733±0.1520.557±0.1860.662±0.178 t 0.607 0.663 0.524 P 0.546 0.511 0.603非GCs組 治療前 0.776±0.1810.592±0.164 0.683±0.177（n=22） 治療后 0.755±0.1720.573±0.1710.682±0.172 t 0.395 0.376 0.019 P 0.695 0.709 0.985

近年來(lái)研究認(rèn)為破骨細(xì)胞在AS發(fā)生骨質(zhì)疏松中起了重要作用[5]，OPG、M-CSF對(duì)破骨細(xì)胞有調(diào)控作用，是反映骨代謝情況較為特異的指標(biāo)。OPG是一種可溶性的封閉型受體，與RANKL可結(jié)合阻斷RANKLRANK誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制破骨細(xì)胞的分化、成熟，誘導(dǎo)成熟破骨細(xì)胞凋亡。有研究[6]顯示小鼠的OPG基因被敲除后導(dǎo)致嚴(yán)重骨質(zhì)疏松及主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈鈣化，預(yù)防性應(yīng)用重組OPG后小鼠骨量增加且可逆轉(zhuǎn)OPG缺乏所致骨質(zhì)疏松，OPG作為一種負(fù)性調(diào)節(jié)因子參與了骨代謝的調(diào)控，對(duì)骨質(zhì)起到保護(hù)作用。Bolon等[7]給佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠注射OPG時(shí)發(fā)現(xiàn)，疾病早期注射可抑制關(guān)節(jié)損害并證實(shí)OPG保護(hù)關(guān)節(jié)骨和軟骨具有時(shí)間和劑量依賴性。本研究結(jié)果顯示AS患者治療6個(gè)月后2組炎性指標(biāo)ESR、CRP均明顯降低，尤其GCs組降低顯著（P＜0.05），OPG水平明顯升高（P＜0.05），可能與積極治療后關(guān)節(jié)的炎癥得到控制，促炎癥因子釋放減少，破骨細(xì)胞的活性降低，抑制OPG分泌作用減弱，OPG生成增多相關(guān)。OPG升高，與RANKL結(jié)合亦增多，利于抑制骨吸收，促進(jìn)骨質(zhì)修復(fù)，降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

炎癥因子是導(dǎo)致AS患者骨質(zhì)疏松的重要原因之一[8]，積極控制炎癥反應(yīng)，利于延緩疾病進(jìn)展，減少致殘率。小劑量GCs具有免疫抑制及免疫調(diào)節(jié)雙重作用，短期應(yīng)用對(duì)AS患者BMD的影響目前尚無(wú)定論。陳麗華[9]研究顯示AS患者應(yīng)用≤15 mg潑尼松片，時(shí)間≤6個(gè)月，炎癥得到很好的控制且對(duì)腰椎及股骨頸的BMD無(wú)明顯影響。本研究結(jié)果顯示治療前后2組AS患者BMD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。AS患者以青年男性為主，處于BMD增長(zhǎng)期或高峰期，骨代謝快，短期應(yīng)用小劑量激素后，雖有增加骨量丟失風(fēng)險(xiǎn)，但因其炎癥迅速控制，OPG水平短時(shí)間內(nèi)得到快速升高，骨形成作用增強(qiáng)，減弱了骨量的丟失，所以與非CGs組相比BMD降低并不明顯。BASDAI評(píng)分是對(duì)中軸、外周關(guān)節(jié)及肌腱端疼痛，晨僵程度等情況的綜合評(píng)價(jià)，反映了疾病所致活動(dòng)功能障礙。本試驗(yàn)中，治療后2組BASDAI評(píng)分均下降，GCs組降低明顯，說(shuō)明隨著炎癥的迅速控制，病變所致脊柱及關(guān)節(jié)活動(dòng)功能障礙得到明顯改善，對(duì)于指導(dǎo)AS患者進(jìn)行科學(xué)的功能鍛煉，維持關(guān)節(jié)正常功能狀態(tài)有著積極意義。

M-CSF是破骨細(xì)胞分化的必要因子之一，對(duì)骨代謝起著上調(diào)破骨系統(tǒng)、促進(jìn)破骨細(xì)胞骨吸收活性、抑制其凋亡等作用。Yang等[10]的研究結(jié)果顯示AS患者血清M-CSF水平有顯著升高，提示M-CSF可能作為炎癥遞質(zhì)參與了AS病情的發(fā)生發(fā)展。本研究表明治療6個(gè)月后GCs組與非GCs組血清M-CSF水平較治療前均有降低，尤其聯(lián)合應(yīng)用GCs組顯著降低（P＜0.05），而常規(guī)治療降低不明顯。其原因可能為慢作用藥起效需一定時(shí)間，而GCs起效迅速，二者聯(lián)合應(yīng)用能在短時(shí)間內(nèi)控制風(fēng)濕活動(dòng)，減少了致炎因子的釋放。本研究未發(fā)現(xiàn)治療后2組間OPG、M-CSF、血清Ca、P、ALKP及BMD的變化存在差異，可能與本研究觀察數(shù)量較少、時(shí)間較短有關(guān)。

本研究顯示，短期聯(lián)合小劑量GCs治療AS可迅速控制炎癥、緩解癥狀的同時(shí)，對(duì)骨代謝及BMD無(wú)顯著影響，顯示了其安全性，但其長(zhǎng)期作用尚需要增加觀察數(shù)量及觀察時(shí)間以進(jìn)一步明確。