萬 勇，郎紅梅，游志清，郭 蔚，艾智華，付 靜，廖 霞，金小嵐

唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者2年結(jié)果分析

萬 勇，郎紅梅，游志清，郭 蔚，艾智華，付 靜，廖 霞，金小嵐

目的 分析唑來膦酸(商品名：密固達?)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者2年后的療效和不良反應(yīng)。方法 統(tǒng)計我院2009～2012年中連續(xù)使用密固達治療2年的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者47例的臨床資料，分析治療前后患者骨密度變化情況及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 首次使用密固達患者中，出現(xiàn)發(fā)熱3例(6.4%)，肌痛3例(6.4%)，發(fā)熱合并肌痛9例(19.1%)。其中1例出現(xiàn)高熱(最高體溫40.5 ℃)；1例出現(xiàn)雙側(cè)大腿內(nèi)側(cè)出血點，1 w后消退；其余不良反應(yīng)少見。第二次輸注后出現(xiàn)發(fā)熱5例(10.6%)，但無高熱發(fā)生。左側(cè)股骨頸骨密度、左側(cè)全髖骨密度、L2～4椎體骨密度，治療后與治療前以及治療第2年與第1年比較均明顯升高(P<0.05)。結(jié)論 密固達治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松對骨密度提升效果明顯，且總體安全性好，主要不良反應(yīng)為發(fā)熱和肌痛。

唑來膦酸；絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松；長期；療效

隨著社會老齡化加劇，很多慢性疾病的患病率逐漸升高，骨質(zhì)疏松為其一，其中女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松占到大多數(shù)。因為早期沒有特殊癥狀，該病也被稱為“靜悄悄‘的流行病。罹患骨質(zhì)疏松后，患者骨折風(fēng)險大大增加。唑來膦酸(商品名：密固達?)自上市以來獲得大量臨床應(yīng)用，但國內(nèi)報道多為使用一次后的結(jié)果分析，長期療效報道較少，而骨質(zhì)疏松的治療是一個長期的過程。本研究總結(jié)了我院2009～2012年間使用密固達治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的長期療效、不良反應(yīng)等。

1 對象與方法

1.1 研究對象 我院2009～2012年使用唑來膦酸治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者共47例，年齡53～90歲，平均63.5歲。

1.2 納入和排除標準 納入標準：參照WHO骨質(zhì)疏松診斷標準，至少有一部位骨密度低于同性別峰值骨量-2.5標準差或以上。排除標準：患有慢性肝腎功能損害、嚴重消化系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病(甲亢、甲減)、甲狀旁腺功能亢進或減低、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等可影響骨代謝的疾病，近3個月內(nèi)曾服用過糖皮質(zhì)激素類等影響骨代謝的藥物。

1.3 治療方法 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者在每天服用阿法骨化醇0.25～0.5 μg、鈣爾奇D 600 mg的基礎(chǔ)上，每年給予唑來膦酸(諾華公司，進口藥品注冊證號：H20070127)5 mg靜脈滴注1次，滴注時間不少于15 min。用藥前予生理鹽水1000 ml靜滴水化，并囑患者多飲水以保護腎功能，用藥后用生理鹽水100 ml沖管。

1.4 觀察指標 在治療前及治療后3個月復(fù)查血常規(guī)、肝、腎功能、心電圖等指標，并統(tǒng)計發(fā)熱、肌痛、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率、持續(xù)時間等。對每例患者分別在治療前，第一次和第二次用藥1年后，均檢測L2～4椎體、左側(cè)股骨頸和左側(cè)全髖骨密度，并對骨密度值和T值進行分析。所有患者均由同一人進行操作檢測骨密度，采用雙能X線吸收骨密度測定法骨密度儀(Prodigy，GE Lunar，美國通用電氣)進行測量。

2 結(jié)果

2.1 骨密度變化情況 左側(cè)股骨頸骨密度、左側(cè)全髖骨密度、L2～4椎體骨密度，治療后與治療前以及治療第2年與第1年T值比較均明顯升高(P<0.05，表1)。將患者按年齡分為50～59歲、60～69歲及≥70歲3組分別進行統(tǒng)計，可看出年齡對全髖骨密度的影響無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.061，P>0.05)；3個時間點全髖骨密度的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=17.423，P<0.01)；年齡和時間的交互作用無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.972，P>0.05)。見表2。

表1 治療前后不同部位骨密度T值(n=47)

注：與治療前比較，①P<0.05；與治療1年后比較，②P<0.05

表2 不同年齡組治療前后全髖骨密度變化(g/cm2)

注：與治療前比較，①P<0.05

2.2 不良反應(yīng) 觀察期間患者未出現(xiàn)臨床診斷骨折。第一次輸注出現(xiàn)常見不良反應(yīng)，依次為發(fā)熱3例(6.4%)，肌痛3例(6.4%)，發(fā)熱合并肌痛9例(19.1%)。其中1例出現(xiàn)高熱(最高體溫40.5 ℃)，持續(xù)約12 h，使用解熱鎮(zhèn)痛藥及補液等對癥處理后消退；1例罕見不良反應(yīng)為輸注2 d后出現(xiàn)雙側(cè)大腿出血點，其他部位無出血傾向，查血常規(guī)和凝血4項未見異常，未進行特殊處理，1 w后消退。無一例患者出現(xiàn)肝腎功及心電圖等異常改變。第2次輸注后出現(xiàn)發(fā)熱5例(10.6%)，無一例出現(xiàn)高熱。

2.3 依從性調(diào)查 在2009～2012年期間，我科共有120例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者使用過密固達，堅持使用2年及以上的為47例(39.2%)。對于只使用過一次的73例患者進行電話隨訪，因不知道骨質(zhì)疏松需要長期治療而停藥的為7例，占9.6%；因癥狀緩解不愿繼續(xù)使用的為15例(20.5%)；因經(jīng)濟原因放棄繼續(xù)使用的為39例(53.4%)；繼續(xù)在外院使用的2例(2.7%)；因其他疾病死亡的為2例(2.7%)；其余為失訪及其他原因的8例(11.0%)。

3 討論

骨質(zhì)疏松患者很可能在沒有明顯暴力外傷的情況下發(fā)生骨折，這就是所謂的脆性骨折。發(fā)生過一次脆性骨折后，再次發(fā)生骨折風(fēng)險會顯著增加。很多老年人因某些部位的骨折而喪失生活自理能力，甚至因骨折后長期臥床而導(dǎo)致死亡，從而給患者帶來極大的痛苦，給患者家庭乃至整個社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。因此骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療顯得尤為重要。

骨質(zhì)疏松尤其是原發(fā)性骨質(zhì)疏松的藥物治療中，除鈣劑和維生素D制劑作為基礎(chǔ)治療外，抗骨質(zhì)疏松藥物種類較多，其中雙磷酸鹽類藥物應(yīng)用最為廣泛。第三代的唑來膦酸注射液能夠強效抑制破骨細胞法尼基焦磷酸合成酶(FPP 合成酶)，是目前同類藥物中效果最強的，研究證實[1-2]，唑來膦酸的骨吸收抑制強度是阿侖膦酸鹽的25～114 倍。2009年該藥進入中國時，主要適應(yīng)證為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。本觀察結(jié)果表明，唑來膦酸能夠有效提升椎體、股骨頸和全髖骨密度，而且這種效果隨著使用次數(shù)的增加而遞增，說明持續(xù)使用本藥能夠有效治療骨質(zhì)疏松。在治療期間，未觀察到患者有臨床診斷的骨折發(fā)生。另外，將患者按不同年齡進行分組分析后發(fā)現(xiàn)，無論各個年齡組，唑來膦酸均能夠有效提升骨密度。

安全性方面，所有經(jīng)過治療的患者復(fù)查血常規(guī)、肝腎功及心電圖，未見1例有藥物相關(guān)的改變，未觀察到房顫、下頜骨壞死等不良反應(yīng)的發(fā)生，說明唑來膦酸總體安全性良好。本組首次使用唑來膦酸后發(fā)熱、肌痛的總體發(fā)生率為31.9%，高于文獻報告的發(fā)生率[3-4]，可能與樣本量較小、患者來自于同一個地區(qū)有關(guān)，這些不良反應(yīng)發(fā)生率和程度在第二次治療時明顯降低；1例患者應(yīng)用后雙側(cè)大腿出現(xiàn)出血點，未進行特殊處理，1 w后自行消退。此種不良反應(yīng)曾有過類似報道[5]，但機制未明。

骨質(zhì)疏松屬于慢性疾病，和其他慢性疾病一樣，需要長期治療[6]。但在臨床醫(yī)療活動中，患者常常因為各種原因而停藥，依從性差是導(dǎo)致治療效果不理想的一個重要的原因。有研究顯示[7]，口服雙磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松，若服藥依從性低于80%，則預(yù)防骨折的效果降低50%。同時，該研究提示，口服雙磷酸鹽類藥物的患者在治療1年后依從性不到50%。杜艷萍等[8]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與抗骨質(zhì)疏松藥物依從性相關(guān)的因素包括：教育程度、起病癥狀、骨質(zhì)疏松家族史、服用5種以上其他藥物、骨質(zhì)疏松癥狀改善、服藥方便、藥物副作用以及藥物價格。靜脈給藥的唑來膦酸因能以1年1次頻率用藥，并且能夠避免消化道不良反應(yīng)風(fēng)險，應(yīng)能夠獲得更好的依從性。盡管如此，我們的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在治療2年后依從性也僅僅為39.2%，其中因為經(jīng)濟原因?qū)е峦Ｋ幍幕颊弑壤秊?3.4%，是依從性差的最主要的原因。分析是因我院患者主要來源于西南地區(qū)，經(jīng)濟水平較低，而且目前醫(yī)保尚未將單純骨質(zhì)疏松治療納入。而中低收入家庭中的骨質(zhì)疏松患者一旦發(fā)生骨折，因病致貧或者放棄治療的并不罕見，因此，需要加強對這部分人群的關(guān)注并投入更多的幫助。當然，我們調(diào)查的人群來源和數(shù)量都非常有限，并且只是進行一般性調(diào)查，可能不具有普遍代表性。

綜上所述，密固達治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松提升骨密度效果明顯，且總體安全性好。骨質(zhì)疏松治療的依從性差的主要原因是經(jīng)濟因素，應(yīng)當加強對患者及其家屬的教育，同時需加強對中低收入者的關(guān)注。

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Analysis of effects two years after the treatment of patients with postmenopausal osteoporosis with zoledronic acid

Wan Yong,Lang Hongmei,You Zhiqing,Guo Wei,Ai Zhihua,Fu Jing,Liao Xiao,Jin Xiaolan

Department of Endocrine,General Hospital of Chengdu Military Command,Chengdu,Sichuan,610083,China

Objective To analysis the curative effects and adverse reaction two years after the treatment of patients with postmenopausal osteoporosis(PMOP)with zoledronic acid.Methods Statistics was made in the clinical data of 47 patients with PMOP who had

the treatment with zoledronic acid for two years(between 2009 and 2012).The skeletal density changes and the incidence of adverse reactions before and after the treatment were analyzed.Results Among the patients who took zoledronic acid for the first time,3 of them had fever(6.4%),3 had muscle pain(6.4%),9 had both symptoms above(19.1%),one had hyperpyrexia(40.5 ℃),and one had hemorrhagic spots in both femoribus internus which disappeared one week later.Few adverse reactions could be observed in the other cases.After the second infusion,5 patients had fever(10.6%),but no case of hyperpyrexia occurred.The bone density of the left femur neck,left total hip,and lumbar 2-4(L2-4)after the operation increased compared with that before the operation,and those indexes 2 years after the operation also increased compared with those 1 year after the operation(P<0.05).Conclusion Zoledronic acid has significant effect on the increase of bone density with great safety in the treatment of postmenopausal osteoporosis.The main adverse reactions are fever and muscle pain.

zoledronic acid;postmenopausal osteoporosis;long term;curative effect

610083 成都，成都軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科

金小嵐，E-mail:williamsjin@sina.com

R 681

A

1004-0188(2014)02-0175-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.02.022

2013-09-17)