張雪蓉， 張巧蓮, 朱 鈞， 秦建華

(1新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科， 烏魯木齊 830001; 2新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報編輯部, 烏魯木齊 830011)

隨著人口老齡化和醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，老年人手術(shù)的概率也日趨增加，伴隨而來的老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙(Postoperative Cognitive Dysfunction，POCD)發(fā)生率呈上升趨勢，并受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。目前對其確切發(fā)病機制尚不明確。諸多研究表明POCD的發(fā)生與圍手術(shù)期血清炎性因子(如TNF-α、IL-6等)的大量釋放有關(guān)，其通過多種途徑導(dǎo)致中樞炎癥反應(yīng)增強，從而損害認(rèn)知功能[1-2]。而老年人腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，手術(shù)創(chuàng)傷性侵襲使外周免疫系統(tǒng)過度激活，使炎性細(xì)胞因子級聯(lián)釋放，腦內(nèi)更易發(fā)生炎癥反應(yīng)，而且發(fā)生中樞性炎癥反應(yīng)的時間延長[3-4]。有研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁對多種炎性因子具有調(diào)控作用，能拮抗TNF-α、IL-6等的釋放[5]。本研究探討圍術(shù)期應(yīng)用烏司他丁降低老年人髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期POCD的效果，以及血漿TNF-α、IL-6水平與認(rèn)知功能下降的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院2012年6-12月?lián)衿谛腥y關(guān)節(jié)置換術(shù)的骨科患者60例，其中男性29例，女性31例，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級(ASA) Ⅰ～Ⅱ級，心功能Ⅰ～Ⅱ級，體質(zhì)量50～80 kg，年齡61～80歲。隨機分為：烏司他丁組(U 組，術(shù)中靜滴烏司他丁)和對照組(C 組，術(shù)中靜滴等容量生理鹽水)，每組30 例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量及并存疾病比較均無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性(P>0.05)，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前未用過鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥物、抗膽堿能藥、多巴胺等；(2)具有小學(xué)以上文化程度。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、酗酒、肝腎功能障礙；(2)有嚴(yán)重聽力或者視力障礙、溝通障礙；(3)不愿意完成認(rèn)知功能檢查。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者均簽署了麻醉及知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 麻醉方法和監(jiān)測

所有患者均在氣管插管全麻下行手術(shù)治療，麻醉前不給任何術(shù)前用藥。所有患者入室后開放外周靜脈，行橈動脈穿刺，常規(guī)監(jiān)測心電圖(ECG)、血壓(BP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)和PETCO2。U 組在麻醉誘導(dǎo)前將烏司他丁40萬 U 溶入100 mL生理鹽水中靜滴，術(shù)后第1～3天繼續(xù)烏司他丁20萬 U 溶入100 mL生理鹽水中靜滴；C組給予等容量生理鹽水靜滴，均于20～30 min內(nèi)靜滴完畢。麻醉誘導(dǎo)：咪唑安定0.5 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、芬太尼6 μg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg插管行機械通氣；術(shù)中持續(xù)泵注瑞芬太尼和異丙酚，間斷按需靜注順苯磺酸阿曲庫銨維持肌松。調(diào)節(jié)呼吸頻率及潮氣量使PETCO2維持在35～45 mmHg。術(shù)中血壓波動范圍不超過基礎(chǔ)值20%，不低于98%。術(shù)畢不予催醒劑，待患者達(dá)到拔管條件后拔管。拔管標(biāo)準(zhǔn)：能聽從口頭指令,能睜眼, 呼吸功能充分恢復(fù),即潮氣量>300 mL,呼吸頻率10～25次/min;吸入室內(nèi)空氣時，SpO2>93%,血流動力學(xué)穩(wěn)定,上呼吸道保護(hù)性反射完全恢復(fù)。1 h 后送回病房。術(shù)后行PCIA鎮(zhèn)痛，配方為：曲馬多 16 mg/kg+托烷司瓊 5 mg+地塞米松 5 mg，用生理鹽水稀釋至100 mL，背景劑量 2 mL/h,沖擊量 0.5 mL，鎖定時間 15 min。

1.3 觀察方法及指標(biāo)

分別于手術(shù)前1天、手術(shù)后第1天進(jìn)行簡易智力狀態(tài)檢測評分(mini mental state examination，MMSE)，該檢查就時間、地點、定向力、注意力、命名、計算力、語言記憶復(fù)述、圖形描畫能力等11個問題定量地評價其認(rèn)知功能，最高得分30分，分值24～27分為輕度，19～23分為中度，0～18分為重度認(rèn)知障礙。測試由經(jīng)過專門培訓(xùn)的同一人完成。分別在麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)后第1天(T1) 、術(shù)后第3天(T2)各時間點抽取靜脈血，采用ELISA法檢測血漿TNF-α、IL-6濃度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時點血漿TNF-α、IL-6 濃度比較

U組T1血漿TNF-α、IL-6濃度均較 T0明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；U組T2時基本達(dá)到T1時水平(P>0.05)，而C組T1、T2血漿TNF-α、IL-6水平均較T0明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且U組T1、T2血漿TNF-α、IL-6濃度升高幅度顯著低于C組(P<0.05)，見表2。

表2兩組患者不同時間點血漿TNF-α、IL-6濃度比較

指標(biāo)組別T0T1T2TNF-αC組2.5±0.37.8±1.5*3.6±0.3*U組2.6±0.24.8±0.9*#2.7±0.5#IL-6C組24.6±1.778.6±23.1*34.7±12.4*U組22.4±8.845.4±9.7*#21.1±9.6#

注：與T0比較，*P<0.05； 與C組比較，#P<0.05。

2.2 兩組術(shù)后POCD發(fā)生率和MMSE評分比較

U組術(shù)后POCD發(fā)生率為6.7%，明顯低于 C 組(16.8%)；C 組術(shù)后MMSE評分較術(shù)前明顯下降(P<0.05)，U 組術(shù)前術(shù)后MMSE評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果見表3。

表3兩組術(shù)后POCD發(fā)生率和認(rèn)知功能測試評分比較

組別術(shù)后POCD發(fā)生/例術(shù)后POCD發(fā)生率/%MMSE評分/分手術(shù)前1天術(shù)后第1天U 組26.726.22±2.2924.52±1.81#C 組516.826.74±2.4722.13±2.09*

注：與手術(shù)前1天比較，*P0.05； 與C組比較,#P<0.05。

2.3 術(shù)后MMSE 評分與血漿炎性細(xì)胞因子濃度的相關(guān)性分析

對術(shù)后認(rèn)知功能測試評分與炎性細(xì)胞因子水平之間進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果術(shù)后MMSE評分與TNF-α 、IL-6濃度呈顯著正相關(guān)(r=0.527、0.453，P<0.05)。

3 討論

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是指患者麻醉手術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)的可逆性、波動性腦功能紊亂，常表現(xiàn)為意識、認(rèn)知、定向、思維、睡眠的改變及記憶受損[6-7]。POCD可導(dǎo)致患者康復(fù)延遲，生活質(zhì)量下降，醫(yī)療費用增加，而且其常常是術(shù)后其他并發(fā)癥的早期癥狀，所以研究POCD具有重要的醫(yī)學(xué)、社會和經(jīng)濟(jì)意義。有關(guān)POCD發(fā)病機制的研究發(fā)現(xiàn)高齡、手術(shù)創(chuàng)傷大小和類型是發(fā)生POCD的高危因素[8-9]。手術(shù)創(chuàng)傷的侵襲使血漿中促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6等過度表達(dá)，導(dǎo)致中樞炎癥反應(yīng)增強[1]，中樞炎癥介質(zhì)的增高可使老年人認(rèn)知能力受損[10]。老年髖關(guān)節(jié)置換者并存基礎(chǔ)疾病多，心肺儲備功能有限，手術(shù)侵襲使機體處于高應(yīng)激狀態(tài)，炎癥細(xì)胞過度激活，炎癥因子過量釋放，通過多種途徑導(dǎo)致腦功能損害，從而影響認(rèn)知功能。

烏司他丁是由男性尿液中分離純化的一種有效的廣譜胰蛋白酶抑制劑，屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，它可以穩(wěn)定溶酶體膜、清除氧自由基，對炎性介質(zhì)的釋放和表達(dá)具有調(diào)控作用[11]。已有動物實驗結(jié)果顯示烏司他丁可以減輕大鼠腦缺血再灌注后的神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，對學(xué)習(xí)記憶功能障礙有改善作用[12]。諸多臨床研究表明，圍術(shù)期應(yīng)用烏司他丁可以抑制炎癥介質(zhì)過度釋放，且對重要臟器具有保護(hù)功能[13]。

本研究采用在麻醉誘導(dǎo)前預(yù)先靜注烏司他丁，旨在于機體受手術(shù)侵襲前烏司他丁就發(fā)揮抑制炎性因子的干預(yù)作用，減輕炎癥病理生理過程。U 組T1、T2血漿TNF-α、IL-6濃度升高幅度明顯低于對照組，提示預(yù)注烏司他丁發(fā)揮了炎癥調(diào)節(jié)作用，使髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的炎性因子釋放減少，炎癥反應(yīng)程度減輕。U 組術(shù)后POCD發(fā)生率為6.7% ，顯著低于對照組16.7%(P<0.05)，提示烏司他丁能降低老年患者POCD的發(fā)生率，其機制可能是烏司他丁通過抑制因子的過度釋放，清除氧自由基，減輕了腦缺血再灌注損傷和神經(jīng)元凋亡，從而使腦損傷程度減輕，達(dá)到對腦組織的保護(hù)作用。本研究結(jié)果與陳小莉等[14]報道的烏司他丁具有改善麻醉手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能的作用的結(jié)果一致。本研究將患者認(rèn)知功能損傷與術(shù)后第1天TNF-α、IL-6水平進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，表明認(rèn)知功能損傷與促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的過度釋放有密切關(guān)聯(lián)。

綜上所述，在老年髖關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期中使用烏司他丁可減少術(shù)后TNF-a、IL-6細(xì)胞因子血清水平，減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)，降低POCD的發(fā)生，有利于降低術(shù)后并發(fā)癥和促進(jìn)術(shù)后康復(fù)，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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