張淑娥

拉米夫定治療慢性乙型肝炎相關耐藥變異性因素分析

張淑娥

目的探討拉米夫定治療慢性乙型肝炎相關耐藥變異性因素。方法100例慢性乙型肝炎患者作為研究對象, 患者均服用拉米夫定治療, 患者接受72周治療后對其耐藥情況進行觀察, 并對其耐藥變異性發(fā)生因素進行研究分析。結果100例患者接受治療后, 發(fā)生耐藥變異性患者31例(31%)；治療方案、患者ALT水平及HBV-DNA水平與相關耐藥變異性發(fā)生因素有著直接關系(P＜0.01)。結論治療前對患者HBV-DNA水平及ALT水平進行詳細準確檢測, 并探討科學的治療方案對于預防耐藥性發(fā)生, 促進患者康復有著重要的作用。

拉米夫定；慢性乙型肝炎；相關耐藥變異性因素

慢性乙型肝炎是全球性嚴重威脅人類健康的傳染病, 具有流行性廣泛等特點, 隨著病情進展, 可演變?yōu)楦伟?、肝硬化等嚴重肝臟疾病, 嚴重威脅患者生命安全, 因此探討有效的治療方案有著重要的臨床意義。拉米夫定是慢性乙型肝炎首選治療藥物, 藥物單獨使用效果有限, 同時可引起一定的不良反應, 因此臨床多將其與免疫調節(jié)干擾素聯(lián)合使用［1］。然而拉米夫定在治療慢性乙型肝炎時極易出現(xiàn)耐藥性, 導致治療效果下降, 因此對其耐藥性進行研究有著顯著的效果,作者對本院近年來收治的100例慢性乙型肝炎患者進行研究,現(xiàn)將具體報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本院2012年1月～2013年1月收治100例慢性乙型肝炎患者, 所有患者均符合2000年西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案(試行)》的相關標準, 其中男56例, 女44例, 年齡24～55歲, 平均年齡(34.21±4.26)歲, 排除 HAV、HEV、HDV、HCV、HIV重疊感染及自身免性肝病,所有患者接受治療前均未接受拉米夫定及干擾素治療, 患者均知情且愿意接受本次治療。

1.2方法 單純獨用拉米夫定(生產公司：福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司, 國藥準字H20113025)治療患者65例, 1次/d, 連續(xù)治療72周；其余35例患者在此基礎上聯(lián)合使用干擾素(生產公司：北京諾華生物制藥有限公司)治療, 肌內注射300～500萬U, 隔天進行1次。

采用PCR結合Taqman探針技術對YMDD進行檢測, 使用上海宏石公司生產雙通道SLAN擴增儀、杭州博賽生物技術有限公司提供的試劑；ALT水平采用常規(guī)檢測方法, 使用儀器為日本東芝120全自動生化分析儀, 具體操作嚴格按照說明書進行；血清HBV-DNA載量檢測使用試劑為上海復星生物技術發(fā)展有限公司提供, 使用美國ABI生產5700擴增儀,采用熒光定量聚合酶鏈反應。

1.3統(tǒng)計學方法 本次研究所有患者的臨床資料均采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件處理。計量資料以均數(shù)±標準差表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.131例發(fā)生相關耐藥變異性患者中, 拉米夫定單獨治療19例(61.3%), 聯(lián)合治療患者12例(38.7%), 兩組數(shù)據(jù)比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；69例未變異患者中, 拉米夫定單獨治療46例(66.7%), 聯(lián)合治療患者23例(33.3%), 比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.2隨著患者體內病毒載量的增加, 其變異率越高, HBVDNA載量與相關耐藥變異性之間為正相關, 具體見表1。

2.3ALT水平與相關耐藥變異之間呈現(xiàn)出負相關關系, 隨著ALT水平的升高, 患者發(fā)生變異幾率越高, 具體見表2。

表1 患者治療前HBV-DNA載量與相關耐藥變異性關系分析, %)

表1 患者治療前HBV-DNA載量與相關耐藥變異性關系分析, %)

注：HBV-DNA載量與相關耐藥變異性之間為正相關, P＜0.01

YMDD例數(shù)HBV-DNA(copay/ml) 6.29±0.485.38±0.368.65±0.237.86±0.51陽性3122.2(4/18)33.3(8/24)33.3(8/24)32.4(11/34)陰性6977.8(14/18)66.7(16/24)66.7(16/24)67.6(23/34)

表2 患者治療前ALT水平與相關耐藥變異性關系(%)

3 討論

乙型肝炎發(fā)病率較高, 流行病學研究顯示目前慢性HBV攜帶者在3.5億左右, 我國為異型肝炎病毒重災區(qū), 其中異型肝炎病毒表面抗原陽性率為9.75%, 乙型肝炎患者為3000多萬左右, 嚴重威脅人們健康, 因此探討有效的治療方法有著重要的臨床意義［2］。

目前臨床治療慢性乙型肝炎尚無特效藥物, 其中干擾素聯(lián)合拉米夫定治療為最常見治療方案。拉米夫定作為臨床常用的核苷類抗乙肝病毒藥物, 能夠顯著抑制肝病毒, 是目前臨床公認的抑制病毒復制最為安全的藥物, 藥物與肝病毒多聚酶結合, 能夠競爭性的對多聚酶活性進行移植, 從而終止HBV-DNA 的鏈合成, 對HBV-DNA復制進行抑制, 同時藥物能夠促進肝組織病理改善及ALT修復［3］。然而近年來隨著臨床研究的深入, 多數(shù)學者發(fā)現(xiàn)在慢性乙型肝炎的治療中,患者長期用藥, 尤其是治療時間在6個月以上患者, 極易引起病毒變異現(xiàn)象, 并導致耐藥性, 病毒復制重新活躍, 此時藥物治療效果不顯著, 患者病情加重甚至出現(xiàn)死亡［4］。臨床研究發(fā)現(xiàn)拉米夫定發(fā)生耐藥分子基礎主要為YMDD變異為YIDD或YVDD。其中YMDD為HBV -DNAP基因C區(qū)內的高度保守序列, 直接對酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸序列進行編碼, 因此為拉米夫定治療慢性乙型感染的靶點。隨著治療時間的延長, HBV-DND發(fā)生變異, 高度保守區(qū)HBV-DNA發(fā)生變異, 導致藥物治療效果下降。有學者報道約有16%～32%患者接受拉米夫定治療1年后, YMDD出現(xiàn)突變, 同時伴隨ALT及YMDD水平的升高。研究表明,患者治療方案、治療前HBV-DNA水平與ALT水平均可導致拉米夫定治療慢性乙型感染時相關耐藥變異性的發(fā)生,因此在治療前醫(yī)護人員要對患者HBV-DNA水平與ALT水平等相關指標進行詳細檢測觀察, 同時根據(jù)患者病情、服藥情況選擇科學的治療方案, 從而促進患者康復, 減少耐藥性發(fā)生。

［1］ 黃睿, 郝迎迎, 張俊, 等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥對慢性乙型肝炎初治患者療效比較的Meta分析.重慶醫(yī)學, 2014, 43(1):9.

［2］ 楊春香, 王志毅, 張大志 , 等.恩替卡韋治療拉米夫定失效慢性乙型肝炎患者的臨床觀察.中華肝臟病雜志, 2013, 21(12): 891.

［3］ 胡玉弘, 陳玲玲, 李瑩, 等.承德地區(qū)HBV基因型與拉米夫定療效及耐藥變異研究.中國衛(wèi)生檢驗雜志, 2014(1):138-139, 141.

［4］ 魏兆勇, 張分明, 許德軍, 等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察.中華醫(yī)院感染學雜志, 2014, 24(2):361.

2014-06-06］

454150 河南省焦作市第三人民醫(yī)院傳染三科